結節病是一種非干酪樣壞死性上皮細胞肉芽腫炎癥性疾病，以侵犯肺實質為主，并可累及全身多處臟器。其發病機制尚未完全闡明，近年來研究提示多種病原體感染，包括結核分枝桿菌、痤瘡丙酸桿菌、真菌、病毒等，可能與結節病的發生和進展惡化有關。該文詳細綜述了結節病與病原體感染的相關研究，旨在探究病原菌感染在結節病發病機制中的可能作用，也為結節病的治療提供另一個探索方向。
引用本文： 王茜, 童翔, 范紅. 病原菌感染在結節病中的潛在機制. 華西醫學, 2023, 38(1): 6-11. doi: 10.7507/1002-0179.202204117 復制
結節病是一種原因不明、以非干酪樣壞死性上皮樣細胞肉芽腫為病理特征的系統性肉芽腫性疾病[1]，可累及全身多個臟器及組織，其中肺部受累最常見[2]。不同地區和種族發病率有較大差異，北歐發病率最高，平均每百萬人 5～40 例，其次是黑人/非裔美國人[3]。近年來，全球結節病的整體發病率呈現上升趨勢[4]，因此備受關注。我國尚缺乏結節病的流行病學資料，結節病整體預后較好，部分可以自愈，但約 25%的患者會發生進行性惡化，最終導致肺纖維化、肺動脈高壓、致死性心律失常等嚴重病變，影響患者的生活質量和壽命，導致預后不良[2, 5]。目前結節病的發病機制尚不明確，可能是由遺傳易感性和暴露于特定環境、職業或傳染源后引起的慢性免疫反應[6]。各種改變免疫反應的因素都可能與結節病的發生有關，如干擾素[7]、腫瘤壞死因子拮抗劑[8-9]及免疫檢查點抑制劑[10-11]等，其中病原體感染一直以來被認為可能與結節病的發生、惡化密切相關。因此，本文較為系統地綜述了結節病與病原體感染的相關研究，以期為結節病的早期預防和治療提供新思路。
1 分枝桿菌感染
1.1 結核分枝桿菌
由于臨床、組織病理學及影像上的相似性，結核感染和結節病之間可能存在相關性。越來越多的證據表明結核分枝桿菌或其產物可能在某些結節病病例中起作用[12-14]。研究發現結核病患者患結節病的風險明顯升高，是非結核病患者的 8.08 倍[15]，甚至有部分研究者認為結節病可能是結核感染后的一種表現形式[16]。當臨床上出現結節病與結核共存時，有時被稱為結核性結節病，其有 3 種主要模式：① 結核患者隨后發展為結節病；② 并發結節病和肺結核；③ 慢性結節病患者由于治療相關的免疫抑制而繼發肺結核[17]。既往常通過組織病理學來鑒別二者，但研究發現結核和結節病之間肉芽腫性炎癥類型有明顯重疊，雖然伴有干酪樣壞死的肉芽腫是結核性病變的特征，但也有部分結核患者表現為非壞死性肉芽腫[18]。類似地，約 20%的結節病患者中也發現了壞死性肉芽腫形成[19]。我們團隊的研究發現結節病患者病理結果中壞死性肉芽腫占比約 15.8%，因此組織病理學在結節病鑒別診斷中的作用越來越受到挑戰，特別是在結核流行地區，當患者活檢標本中不存在干酪樣壞死且抗酸染色呈陰性時，很難區分結節病和結核[20]。
大量研究提示在結節病患者的病變組織中可檢測到分枝桿菌核酸，但陽性率在 0%～70%之間[21-22]，這可能因為受到檢測方法的影響，也可能反映了種族傾向的差異或環境暴露的差異。分枝桿菌蛋白 ESAT-6、katG 以及熱休克蛋白等已被發現為潛在的結節病抗原[23-27]。而這些抗原通常在分枝桿菌生長和增殖期間釋放，這表明結核分枝桿菌可能是結節病發展的誘因，或者被診斷為結節病的患者實際上可能合并結核感染，但表現為在同一疾病過程中更良性、傳染性更低和更具有侵襲性的表型[28]。部分研究發現結節病患者接受抗結核治療后結局并沒有改善，研究者提出猜想，認為這些分枝桿菌可能是生長緩慢的類型，具有低致病潛力，卻能夠引發Ⅳ型免疫反應，最終導致肉芽腫形成[29]。但該觀點仍存在分歧，有學者認為結節病患者中的分枝桿菌抗原和對分枝桿菌抗原的肉芽腫免疫反應并不意味著結節病是分枝桿菌感染的一種形式，但這些抗原可能參與了結節病的發病[30]。雖然目前缺少結節病患者病變組織分枝桿菌培養的陽性證據，但由于肉芽腫中的外源性病原體或抗原通常會被巨噬細胞等降解或清除，所以即使沒有發現病原體，也不能排除感染性病因的可能[22]。
然而，對于結節病是否為結核感染后的一種特殊臨床表型，現有研究主要為個案或病例系列報告，尚缺乏充分的科學證據，未來還需要進一步探索。
1.2 非結核分枝桿菌
非結核分枝桿菌感染與結節病的相關病例報道較少。有研究人員采用反向印跡雜交試驗的方法從 9 例皮膚結節病患者組織中檢測出 6 例分枝桿菌，其中 2 例為非結核分枝桿菌，且不同分枝桿菌之間無交叉作用[31]。這說明其也可能參與了結節病的發生，但由于非結核分枝桿菌與結核分枝桿菌的病理難以鑒別，可能存在混淆、低估的可能。總之，非結核分枝桿菌和結節病之間的免疫學或流行病學聯系還需要進一步研究。
2 細菌感染
2.1 痤瘡丙酸桿菌
痤瘡丙酸桿菌是一種革蘭陽性、低毒力細菌，廣泛存在于皮膚、腸道、結膜、口腔黏膜，甚至外耳道表面。既往痤瘡丙酸桿菌被認為是非致病性的，但研究發現這種細菌可能與多種疾病有關，包括尋常痤瘡[32]、假肢關節感染[33]、前列腺癌[34]和結節病[35]等。最早在上世紀 80 年代，研究人員在結節病淋巴結組織中培養出痤瘡丙酸桿菌[36]，此后大量研究證明兩者有密切關聯[37-38]。動物實驗顯示，將活性痤瘡丙酸桿菌菌株注入小鼠體內可以產生類似于在結節病患者中觀察到的肺部肉芽腫形成[39]。該細菌可產生一系列致病因子，包括蛋白酶、脂肪酶和趨化因子等，并促進巨噬細胞等固有免疫細胞分泌炎性細胞因子[40]。痤瘡丙酸桿菌在潛伏感染的主要部位（通常在肺和縱隔淋巴結）局部增殖后，通過移位，可能在全身器官中引起新的潛伏感染（主要在血管內皮細胞中），隨后通過再激活，從而在易感個體中形成肉芽腫[22]。除肺部及縱隔淋巴結外，在神經系統[41-42]、眼部[43]及心臟[44]受累的結節病患者的相應部位也檢出對痤瘡丙酸桿菌的抗體反應。荷蘭一項回顧性研究發現痤瘡丙酸桿菌的檢出率在結節病不同表型中具有顯著差異，相較于可自行緩解、癥狀輕微、不需要治療的亞組，其更常見于需要治療的慢性患者[45]。這說明一部分需要治療的結節病患者可能會從抗感染治療中獲益。
2.2 幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）
近年來，關于 Hp 感染與呼吸道疾病之間關系的研究已引起關注。目前提出的可能的致病機制包括：① 誘導促炎細胞因子（包括白細胞介素-1、白細胞介素-8 和腫瘤壞死因子-α）釋放[46-47]，導致全身炎癥反應；② 基于抗原模擬來誘導自身抗體或自身反應性 T 淋巴細胞產生[48]；③ 反流誤吸進入呼吸道，造成直接損傷和慢性氣道炎癥[49]。動物實驗也支持 Hp 或其產物在誘導肺組織損傷、肉芽腫形成和內皮細胞功能障礙中的潛在致病作用，但目前大鼠模型還不能完美模擬人類結節病的病理過程，且在結節病患者中缺乏 Hp 感染和胃食管反流的診斷來作為肺內尿素酶來源的驗證[50-51]。另外，有報道稱根除 Hp 可能與結節病緩解有關[52]。Herndon 等[53]也發現與對照組相比，結節病患者血清中特異性 Hp 和尿素酶免疫球蛋白 G 抗體陽性率增加，但由于 Hp 免疫球蛋白 G 血清學檢測是暴露的標志物，所以不能說明存在 Hp 持續感染[54]。以上研究提示 Hp 及其產物可能與結節病肉芽腫形成有一定的關聯，但現有文獻大多是基于血清學的病例對照研究，樣本量小，混雜因素較多，因此，有必要進行更大規模的研究以探討 Hp 感染與結節病之間的潛在因果關系。
3 真菌感染
真菌感染多數被認為是結節病免疫抑制治療的并發癥。全球 3%～12%的結節病患者合并有慢性肺曲霉感染[55]，而這部分患者往往預后不良，因為該感染可能會導致肺纖維化、呼吸衰竭以及致命性大咯血[56]。環境真菌暴露與結節病的發展之間存在聯系[57]，故結節病患者應采取預防措施防止接觸霉菌，包括避免園藝、鋪覆蓋物或接近建筑或翻修等[58]。另外，研究發現結節病患者的血清和肺泡灌洗液中抗真菌抗體水平升高[59]，但不排除真菌定植或由于免疫系統減弱而伴隨的繼發性機會性感染可能。Clarke 等[60]利用宏基因組測序技術，對比非結節病組織，發現枝孢菌科真菌在結節病組織中富集，但不同樣本類型之間的一致性較為有限。最新證據表明，在巢狀曲霉的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸依賴性組蛋白脫乙酰基酶 hst4 刺激下，結節病患者血清中免疫球蛋白 G 抗體反應增強，同時肺泡灌洗液中觀察到更多的 CD4+ T 細胞聚集，說明巢狀曲霉可能是結節病的致病抗原之一[61]。少數文獻報道支持抗真菌治療對結節病可以起到一定的緩解作用[62-63]，但不能排除是結節病自愈傾向所致。有關真菌與結節病關聯的證據大多局限于血清學研究，未來還需要更多的病原學依據，如傳統培養或二代測序結果的支持。
4 病毒感染
4.1 新型冠狀病毒
越來越多的證據表明，新型冠狀病毒感染可能與自身免疫現象的發生有關[64]。一項納入 1484 例新型冠狀病毒感染患者的研究顯示，患者血清中白細胞介素-6、白細胞介素-8、腫瘤壞死因子-α以及白細胞介素-1β升高[65]，而細胞因子分泌異常是結節病發病過程中的重要環節[66]。另外，已知血管緊張素轉化酶在結節病肉芽腫內的巨噬細胞中上調，并在肉芽腫形成過程中發揮關鍵作用[67]。因此新型冠狀病毒可能通過腎素-血管緊張素系統和固有免疫系統觸發肉芽腫的形成，2 例疑似新型冠狀病毒感染后的結節病病例報道已引起關注[68-69]。病毒感染所致的細胞因子風暴、免疫異常和隨后的肺微環境改變可能是新型冠狀病毒感染下發生結節病的直接原因，但也有觀點認為在新型冠狀病毒感染患者中，需要對結節病樣反應及原發性結節病進行鑒別，其中結節病樣反應可能是病情恢復的標志[70]。隨著新型冠狀病毒相關疫苗的廣泛接種，有報道稱接種疫苗后出現結節病復發[71]以及結節病相關性葡萄膜炎[72]，但新型冠狀病毒以及相關疫苗與結節病的發病關聯是巧合還是因果關系尚待確定。
4.2 其他病毒及特殊病原體
丙型肝炎病毒感染患者常伴有自身免疫疾病（包括結節病），大多數病例是接受干擾素-α治療后發病的，但部分病例與干擾素治療無關[73-75]，其具體機制尚不明確。少數文獻表明乙型肝炎病毒也可能是結節病的潛在致病因素[76]。另外，部分研究提示人類免疫缺陷病毒感染者發生結節病和自身免疫性疾病的風險增高，可能與啟動高效抗逆轉錄病毒治療后免疫系統重新激活有關，這被認為是人類免疫缺陷病毒感染者免疫重建炎癥綜合征的一種表現[77]，而人類免疫缺陷病毒蛋白和自身抗原之間的分子模擬導致的抗體交叉反應也可能參與其中[78]。除上述病原體外，還有研究提示螺旋體、立克次體、肺炎衣原體和 EB 病毒也與結節病有一定關聯[79]。但在所有這些病例中，缺乏臨床或微生物學證據表明這些病原體在結節病病因中起直接作用。
5 小結與展望
目前結節病的病因及發病機制仍未完全明確，特殊病原體感染可能在其中發揮作用，但大部分是基于病例報道得出的結論，在結核與結節病的認識上，可能存在誤診或認識不足。傳統的微生物診斷工具可能無法全面地識別感染的病原體，宏基因二代測序技術作為一種新的微生物診斷方法，具有快速鑒定、高通量、廣覆蓋、高靈敏度等特點，尤其在免疫功能低下人群中檢測苛養菌和罕見菌具有優勢，還可發現未知病種[80]，在快速鑒別結核與結節病上具有潛在應用價值[81]。未來還需要開展結節病的多中心前瞻性隊列研究，以進一步認識中國結節病患者可能的病因、臨床表型、流行病學和轉歸。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
結節病是一種原因不明、以非干酪樣壞死性上皮樣細胞肉芽腫為病理特征的系統性肉芽腫性疾病[1]，可累及全身多個臟器及組織，其中肺部受累最常見[2]。不同地區和種族發病率有較大差異，北歐發病率最高，平均每百萬人 5～40 例，其次是黑人/非裔美國人[3]。近年來，全球結節病的整體發病率呈現上升趨勢[4]，因此備受關注。我國尚缺乏結節病的流行病學資料，結節病整體預后較好，部分可以自愈，但約 25%的患者會發生進行性惡化，最終導致肺纖維化、肺動脈高壓、致死性心律失常等嚴重病變，影響患者的生活質量和壽命，導致預后不良[2, 5]。目前結節病的發病機制尚不明確，可能是由遺傳易感性和暴露于特定環境、職業或傳染源后引起的慢性免疫反應[6]。各種改變免疫反應的因素都可能與結節病的發生有關，如干擾素[7]、腫瘤壞死因子拮抗劑[8-9]及免疫檢查點抑制劑[10-11]等，其中病原體感染一直以來被認為可能與結節病的發生、惡化密切相關。因此，本文較為系統地綜述了結節病與病原體感染的相關研究，以期為結節病的早期預防和治療提供新思路。
1 分枝桿菌感染
1.1 結核分枝桿菌
由于臨床、組織病理學及影像上的相似性，結核感染和結節病之間可能存在相關性。越來越多的證據表明結核分枝桿菌或其產物可能在某些結節病病例中起作用[12-14]。研究發現結核病患者患結節病的風險明顯升高，是非結核病患者的 8.08 倍[15]，甚至有部分研究者認為結節病可能是結核感染后的一種表現形式[16]。當臨床上出現結節病與結核共存時，有時被稱為結核性結節病，其有 3 種主要模式：① 結核患者隨后發展為結節病；② 并發結節病和肺結核；③ 慢性結節病患者由于治療相關的免疫抑制而繼發肺結核[17]。既往常通過組織病理學來鑒別二者，但研究發現結核和結節病之間肉芽腫性炎癥類型有明顯重疊，雖然伴有干酪樣壞死的肉芽腫是結核性病變的特征，但也有部分結核患者表現為非壞死性肉芽腫[18]。類似地，約 20%的結節病患者中也發現了壞死性肉芽腫形成[19]。我們團隊的研究發現結節病患者病理結果中壞死性肉芽腫占比約 15.8%，因此組織病理學在結節病鑒別診斷中的作用越來越受到挑戰，特別是在結核流行地區，當患者活檢標本中不存在干酪樣壞死且抗酸染色呈陰性時，很難區分結節病和結核[20]。
大量研究提示在結節病患者的病變組織中可檢測到分枝桿菌核酸，但陽性率在 0%～70%之間[21-22]，這可能因為受到檢測方法的影響，也可能反映了種族傾向的差異或環境暴露的差異。分枝桿菌蛋白 ESAT-6、katG 以及熱休克蛋白等已被發現為潛在的結節病抗原[23-27]。而這些抗原通常在分枝桿菌生長和增殖期間釋放，這表明結核分枝桿菌可能是結節病發展的誘因，或者被診斷為結節病的患者實際上可能合并結核感染，但表現為在同一疾病過程中更良性、傳染性更低和更具有侵襲性的表型[28]。部分研究發現結節病患者接受抗結核治療后結局并沒有改善，研究者提出猜想，認為這些分枝桿菌可能是生長緩慢的類型，具有低致病潛力，卻能夠引發Ⅳ型免疫反應，最終導致肉芽腫形成[29]。但該觀點仍存在分歧，有學者認為結節病患者中的分枝桿菌抗原和對分枝桿菌抗原的肉芽腫免疫反應并不意味著結節病是分枝桿菌感染的一種形式，但這些抗原可能參與了結節病的發病[30]。雖然目前缺少結節病患者病變組織分枝桿菌培養的陽性證據，但由于肉芽腫中的外源性病原體或抗原通常會被巨噬細胞等降解或清除，所以即使沒有發現病原體，也不能排除感染性病因的可能[22]。
然而，對于結節病是否為結核感染后的一種特殊臨床表型，現有研究主要為個案或病例系列報告，尚缺乏充分的科學證據，未來還需要進一步探索。
1.2 非結核分枝桿菌
非結核分枝桿菌感染與結節病的相關病例報道較少。有研究人員采用反向印跡雜交試驗的方法從 9 例皮膚結節病患者組織中檢測出 6 例分枝桿菌，其中 2 例為非結核分枝桿菌，且不同分枝桿菌之間無交叉作用[31]。這說明其也可能參與了結節病的發生，但由于非結核分枝桿菌與結核分枝桿菌的病理難以鑒別，可能存在混淆、低估的可能。總之，非結核分枝桿菌和結節病之間的免疫學或流行病學聯系還需要進一步研究。
2 細菌感染
2.1 痤瘡丙酸桿菌
痤瘡丙酸桿菌是一種革蘭陽性、低毒力細菌，廣泛存在于皮膚、腸道、結膜、口腔黏膜，甚至外耳道表面。既往痤瘡丙酸桿菌被認為是非致病性的，但研究發現這種細菌可能與多種疾病有關，包括尋常痤瘡[32]、假肢關節感染[33]、前列腺癌[34]和結節病[35]等。最早在上世紀 80 年代，研究人員在結節病淋巴結組織中培養出痤瘡丙酸桿菌[36]，此后大量研究證明兩者有密切關聯[37-38]。動物實驗顯示，將活性痤瘡丙酸桿菌菌株注入小鼠體內可以產生類似于在結節病患者中觀察到的肺部肉芽腫形成[39]。該細菌可產生一系列致病因子，包括蛋白酶、脂肪酶和趨化因子等，并促進巨噬細胞等固有免疫細胞分泌炎性細胞因子[40]。痤瘡丙酸桿菌在潛伏感染的主要部位（通常在肺和縱隔淋巴結）局部增殖后，通過移位，可能在全身器官中引起新的潛伏感染（主要在血管內皮細胞中），隨后通過再激活，從而在易感個體中形成肉芽腫[22]。除肺部及縱隔淋巴結外，在神經系統[41-42]、眼部[43]及心臟[44]受累的結節病患者的相應部位也檢出對痤瘡丙酸桿菌的抗體反應。荷蘭一項回顧性研究發現痤瘡丙酸桿菌的檢出率在結節病不同表型中具有顯著差異，相較于可自行緩解、癥狀輕微、不需要治療的亞組，其更常見于需要治療的慢性患者[45]。這說明一部分需要治療的結節病患者可能會從抗感染治療中獲益。
2.2 幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）
近年來，關于 Hp 感染與呼吸道疾病之間關系的研究已引起關注。目前提出的可能的致病機制包括：① 誘導促炎細胞因子（包括白細胞介素-1、白細胞介素-8 和腫瘤壞死因子-α）釋放[46-47]，導致全身炎癥反應；② 基于抗原模擬來誘導自身抗體或自身反應性 T 淋巴細胞產生[48]；③ 反流誤吸進入呼吸道，造成直接損傷和慢性氣道炎癥[49]。動物實驗也支持 Hp 或其產物在誘導肺組織損傷、肉芽腫形成和內皮細胞功能障礙中的潛在致病作用，但目前大鼠模型還不能完美模擬人類結節病的病理過程，且在結節病患者中缺乏 Hp 感染和胃食管反流的診斷來作為肺內尿素酶來源的驗證[50-51]。另外，有報道稱根除 Hp 可能與結節病緩解有關[52]。Herndon 等[53]也發現與對照組相比，結節病患者血清中特異性 Hp 和尿素酶免疫球蛋白 G 抗體陽性率增加，但由于 Hp 免疫球蛋白 G 血清學檢測是暴露的標志物，所以不能說明存在 Hp 持續感染[54]。以上研究提示 Hp 及其產物可能與結節病肉芽腫形成有一定的關聯，但現有文獻大多是基于血清學的病例對照研究，樣本量小，混雜因素較多，因此，有必要進行更大規模的研究以探討 Hp 感染與結節病之間的潛在因果關系。
3 真菌感染
真菌感染多數被認為是結節病免疫抑制治療的并發癥。全球 3%～12%的結節病患者合并有慢性肺曲霉感染[55]，而這部分患者往往預后不良，因為該感染可能會導致肺纖維化、呼吸衰竭以及致命性大咯血[56]。環境真菌暴露與結節病的發展之間存在聯系[57]，故結節病患者應采取預防措施防止接觸霉菌，包括避免園藝、鋪覆蓋物或接近建筑或翻修等[58]。另外，研究發現結節病患者的血清和肺泡灌洗液中抗真菌抗體水平升高[59]，但不排除真菌定植或由于免疫系統減弱而伴隨的繼發性機會性感染可能。Clarke 等[60]利用宏基因組測序技術，對比非結節病組織，發現枝孢菌科真菌在結節病組織中富集，但不同樣本類型之間的一致性較為有限。最新證據表明，在巢狀曲霉的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸依賴性組蛋白脫乙酰基酶 hst4 刺激下，結節病患者血清中免疫球蛋白 G 抗體反應增強，同時肺泡灌洗液中觀察到更多的 CD4+ T 細胞聚集，說明巢狀曲霉可能是結節病的致病抗原之一[61]。少數文獻報道支持抗真菌治療對結節病可以起到一定的緩解作用[62-63]，但不能排除是結節病自愈傾向所致。有關真菌與結節病關聯的證據大多局限于血清學研究，未來還需要更多的病原學依據，如傳統培養或二代測序結果的支持。
4 病毒感染
4.1 新型冠狀病毒
越來越多的證據表明，新型冠狀病毒感染可能與自身免疫現象的發生有關[64]。一項納入 1484 例新型冠狀病毒感染患者的研究顯示，患者血清中白細胞介素-6、白細胞介素-8、腫瘤壞死因子-α以及白細胞介素-1β升高[65]，而細胞因子分泌異常是結節病發病過程中的重要環節[66]。另外，已知血管緊張素轉化酶在結節病肉芽腫內的巨噬細胞中上調，并在肉芽腫形成過程中發揮關鍵作用[67]。因此新型冠狀病毒可能通過腎素-血管緊張素系統和固有免疫系統觸發肉芽腫的形成，2 例疑似新型冠狀病毒感染后的結節病病例報道已引起關注[68-69]。病毒感染所致的細胞因子風暴、免疫異常和隨后的肺微環境改變可能是新型冠狀病毒感染下發生結節病的直接原因，但也有觀點認為在新型冠狀病毒感染患者中，需要對結節病樣反應及原發性結節病進行鑒別，其中結節病樣反應可能是病情恢復的標志[70]。隨著新型冠狀病毒相關疫苗的廣泛接種，有報道稱接種疫苗后出現結節病復發[71]以及結節病相關性葡萄膜炎[72]，但新型冠狀病毒以及相關疫苗與結節病的發病關聯是巧合還是因果關系尚待確定。
4.2 其他病毒及特殊病原體
丙型肝炎病毒感染患者常伴有自身免疫疾病（包括結節病），大多數病例是接受干擾素-α治療后發病的，但部分病例與干擾素治療無關[73-75]，其具體機制尚不明確。少數文獻表明乙型肝炎病毒也可能是結節病的潛在致病因素[76]。另外，部分研究提示人類免疫缺陷病毒感染者發生結節病和自身免疫性疾病的風險增高，可能與啟動高效抗逆轉錄病毒治療后免疫系統重新激活有關，這被認為是人類免疫缺陷病毒感染者免疫重建炎癥綜合征的一種表現[77]，而人類免疫缺陷病毒蛋白和自身抗原之間的分子模擬導致的抗體交叉反應也可能參與其中[78]。除上述病原體外，還有研究提示螺旋體、立克次體、肺炎衣原體和 EB 病毒也與結節病有一定關聯[79]。但在所有這些病例中，缺乏臨床或微生物學證據表明這些病原體在結節病病因中起直接作用。
5 小結與展望
目前結節病的病因及發病機制仍未完全明確，特殊病原體感染可能在其中發揮作用，但大部分是基于病例報道得出的結論，在結核與結節病的認識上，可能存在誤診或認識不足。傳統的微生物診斷工具可能無法全面地識別感染的病原體，宏基因二代測序技術作為一種新的微生物診斷方法，具有快速鑒定、高通量、廣覆蓋、高靈敏度等特點，尤其在免疫功能低下人群中檢測苛養菌和罕見菌具有優勢，還可發現未知病種[80]，在快速鑒別結核與結節病上具有潛在應用價值[81]。未來還需要開展結節病的多中心前瞻性隊列研究，以進一步認識中國結節病患者可能的病因、臨床表型、流行病學和轉歸。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。