經導管主動脈瓣置換術中生物瓣膜與自體瓣膜對合不佳會影響冠狀動脈通路充盈，導致再次主動脈瓣介入治療失敗和瓣膜功能受損，影響患者遠期預后。部分研究通過改變瓣膜釋放前的軸向方向，應用個體化計算機模擬技術輔助改進對合技術，取得了一定成果。然而，瓣膜對合不佳對患者的影響仍存在許多未知的問題，瓣膜準確對合的技術仍需進一步探索。該文就目前經導管主動脈瓣置換術生物瓣膜與自體瓣膜對合不佳可能產生的影響、可能有效的瓣膜準確對合技術及相關研究進展進行系統性闡述。
引用本文： 孫澤瑜, 王晶, 劉長福, 陳韻岱. 經導管主動脈瓣置換術生物瓣膜與自體瓣膜對合技術的研究現狀. 華西醫學, 2022, 37(4): 481-484. doi: 10.7507/1002-0179.202203060 復制
經導管主動脈瓣置換術（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）最早被視為外科主動脈瓣置換術（surgical aortic valve replacement，SAVR）的替代，僅用于合并高齡、存在多種并發癥而無法耐受外科手術的主動脈瓣膜病患者。隨著手術經驗的積累、治療方案的完善和輔助設備的更新，TAVR的近期和遠期并發癥呈下降趨勢[1-2]，且已有大型臨床試驗顯示其有效，其適應證也已擴展至外科手術風險低危的主動脈瓣膜病患者[3-6]。隨著TAVR被用于預期壽命更長的患者，TAVR術后的主動脈瓣和冠狀動脈（冠脈）疾病的終身管理被廣泛關注[7-9]。2013年，Dumonteil等[10]在一項病例報告中首次提出了瓣膜對合的概念。就目前國內外研究而言，TAVR中生物瓣膜與自體瓣膜的對合并不能做到完全一致，而這會減少患者術后冠脈治療或再次行瓣膜干預的可行性，并可能影響瓣膜的功能與耐用性[11-14]。因此，本文就目前TAVR生物瓣膜與自體瓣膜對合不佳可能產生的影響、可能有效的瓣膜準確對合技術及相關研究進展進行系統性闡述，旨在明確瓣膜對合技術在TAVR中的影響及運用，為臨床診療方向提供新思路。
1 瓣膜對合不佳的影響
目前對于TAVR術后瓣膜對合不佳的嚴重程度尚缺乏統一標準，但測量依賴于術后多層CT檢查或術后造影。目前應用較廣泛的分層方式為依據生物瓣膜結合部與自體瓣膜結合部之間角度，將TAVR術后分為對合準確（0～15°）、輕度瓣膜對合不佳（15～30°）、中度瓣膜對合不佳（30～45°）和重度瓣膜對合不佳（45～60°）[15]。與SAVR常可以達到良好的瓣膜對合不同，TAVR術后自體瓣膜與生物瓣膜之間的對合情況在研究中展現出了隨機性，且與使用的生物瓣膜類型無關[16-17]。Fuchs等[16]的研究顯示，96%的SAVR患者（27例）術后瓣膜對合準確，而在212例TAVR患者人群中，對合準確、輕度、中度和重度對合不佳的比例分別為22%、25%、22%和31%。另一種評價瓣膜對合不佳的方式為通過測量生物瓣膜結合部與冠脈開口之間的角度，應用TAVR術后冠脈通路與生物瓣膜結合部重疊的程度分類（>35°提示無重疊，20～35°提示中度重疊，<20°提示重度重疊）[15, 18-19]。一項納入220例植入Evolut瓣膜低風險患者的研究顯示，42.7%的TAVR患者（94例）存在1支以上的嚴重冠脈通路重疊[20]。值得注意的是，由于這種評價方式考慮到了冠脈開口的偏心性，其對于后續冠脈治療影響的評估更加準確，但其對于再次瓣膜介入治療和生物瓣膜功能方面影響的評估存在缺陷。
1.1 對冠脈通路的影響
由于主動脈瓣膜患者大多合并冠脈疾病，TAVR對于冠脈通路的影響往往令人擔憂，尤其是在瓣環水平被設計成高于自體瓣環的生物瓣膜時[21]。在RE-ACCESS（Reobtain Coronary Ostia Cannulation Beyond Transcatheter Aortic Valve Stent）研究中，Barbanti等[19]發現瓣環上自擴張生物瓣膜是冠脈再通困難的預測指標，但其未評估對合不佳在其中的作用。ALIGN TAVR（Alignment of Transcatheter Aortic-Valve Neo-Commissures）研究顯示，接受Sapien 3瓣膜、Evolut瓣膜和Acurate neo瓣膜的TAVR患者術后出現至少1支冠脈開口與結合部重疊的比例分別為51.3%（248例）、31.0%（76例）和51.0%（51例）[22]。另一項針對于Evolut R/Pro瓣膜的研究顯示，盡管在術后CT檢查的橫截面圖像顯示，47.4%的TAVR患者（45例）存在生物瓣膜結合部與冠脈開口之間角度過小的情況（<20°），但由于冠脈開口明顯高于生物瓣環水平，僅16.1%的患者存在冠脈通路被遮蓋的情況（共15例，其中6例為左冠脈，5例為右冠脈，4例為雙側冠脈），提示瓣膜對合不佳對于冠脈通路的影響與瓣膜類型密切相關，且在高框架瓣膜內表現得更加顯著[11]。需注意的是臨床決策中，生物瓣膜的類型和植入深度的選擇常由動脈根部解剖決定，在冠脈開口高度較小患者的手術中使用高框架、長裙邊的瓣膜時，術者更應注意將生物瓣膜與自體瓣膜之間結合部對合準確，以力求減小遮蓋冠脈通路的可能性。此外，即使對于其他情況，準確的瓣膜對合也能為術者提供更多高位釋放的可能，有助于患者臨床預后的改善。
然而，也有學者認為，盡管瓣膜準確對合可減小冠脈通路遮蓋的比例，但由于TAVR術后需再行冠脈造影的比例較低（0.3%～6.9%）且大多數成功（91.4%～99%），目前對于冠脈開口重疊的關注程度與冠脈通路被遮蓋的現實情況不成正比[15, 23]。但筆者認為，冠脈通路被遮蓋意味著患者失去了介入干預冠脈的可能，后果往往是嚴重而不可逆的，且隨著TAVR患者的年輕化，其冠脈病變的累積效應也易導致TAVR術后存在冠脈造影需求的人群呈指數上升。基于這兩點，盡早明確并力圖減少遮蓋冠脈通路的危險因素是必要且急需解決的，瓣膜對合技術仍應是關注的重點之一。
1.2 對于后續瓣膜介入治療的影響
生物瓣膜的耐久性仍是目前研究的重點，臨床數據顯示TAVR生物瓣膜5～8年內衰敗的比例為4.6%[24]。如果考慮到后續瓣中瓣植入的可能，首次TAVR術中準確對合瓣膜就尤為重要。再次TAVR術后，生物瓣膜的裙邊增高，生物瓣膜框架與主動脈壁之間距離減少，導致冠脈通路被遮蓋的風險明顯增加[23, 25-26]。基于這種情況，國內外術者們嘗試使用瓣葉切割技術（BASILICA）來防止瓣中瓣后冠脈阻塞并取得了相應成果[27]。然而，瓣膜對合不佳可能會限制此技術的應用，讓冠脈阻塞風險高的患者失去植入瓣中瓣的機會。由于瓣膜衰敗需要較長的周期，目前仍缺乏大型前瞻性臨床試驗深入探討瓣膜對合不佳對于再次TAVR的影響，但術者們仍應引起重視，特別是應重視為年輕患者們保留后續瓣膜介入治療的可能。
1.3 對于瓣膜功能的影響
既往研究顯示，雖然瓣膜結合部對合不佳的患者并沒有在術后跨瓣壓差、主動脈瓣口面積或術后瓣周漏方面與對合準確的患者表現出明顯差異，但中度以上瓣膜對合不佳患者在瓣中漏方面出現了顯著增高（6.3% vs. 1%，P=0.046）[16]。這可能是由于瓣膜對合不佳的情況下，瓣膜支架受力的不平衡增大，變形的TAVR框架會增加瓣葉最大應力，導致瓣葉閉合不全和功能的失調，這在瓣環呈偏心結構的患者中表現得更加明顯[28]。總之，生物瓣膜與自體瓣膜的對合不佳導致的瓣膜功能受損、血流動力學障礙可能對于TAVR患者的瓣膜耐久性、遠期預后造成潛在損害。
2 可能有效的瓣膜準確對合技術
瓣膜對合不佳對于TAVR患者冠脈通路、再次瓣膜介入治療和瓣膜的功能及耐用性影響巨大，研究者們也在積極探尋促進瓣膜準確對合的操作方法。發表在JACC: Cardiovascular Interventions的一項研究納入了接受TAVR治療的828例患者（483 例Sapien 3瓣膜，245例 Evolut瓣膜，100例Acurate neo瓣膜），評估了人工瓣膜釋放前軸向方向與瓣膜結合部對齊之間的關系，探尋改善瓣膜對合準確性的操作方法[22]。結果顯示，不同的瓣膜類型展現出了不同的效果，在球擴式Sapien 3瓣膜中，在裝載時改變瓣膜放置方向后（至3、6、9、12點鐘方向），最終瓣膜對合的角度并沒有得到改善。究其原因可能與輸送系統在通過主動脈弓過程中具有過高的靈活性相關。這與Rogers等[13]在137例低手術風險患者中的研究結果一致，在Evoult瓣膜系統，通過在3點鐘方向插入沖洗導管（傳統方法為12點鐘方向），可將生物瓣膜結合部盡量調整至外彎處或正前方，最終可使冠脈開口與生物瓣膜結合部重疊的情況顯著減少（38% vs. 24%，P=0.032），此結果也與另一項小型研究的結果相符（41.6% vs. 21.8%，P<0.001）[29]。盡管這種改善無法解決所有的冠脈通路被遮蓋的情況，但這種方法實施起來相對簡單安全，后續結合其他操作技術后可能展現出更好的效果。
此外，國外的小規模研究利用術前個體化計算機模擬植入來選擇最佳的瓣膜釋放角度，以達到最佳的瓣膜對合，并最終取得了不錯的研究結果[29-30]。但個體化計算機模擬僅僅解決了最佳軸向角度的選取問題，并未帶來手術操作上的創新。在研究方法中，為準確觀察人工瓣膜的角度并將瓣膜旋轉至相應位置釋放，術者們被推薦應用可顯示左冠竇-右冠竇的投射角度，并在釋放前扭轉輸送導管，但這種操作方式的安全性和廣泛適用性仍有待驗證。依據筆者的經驗，實際操作中，活動性更強的輸送導管（例如Acurate neo2 和 Portico系統）可能比更硬的Evolut系統更容易進行瓣環處的軸向扭轉，況且目前研究的樣本量較小，無法確定這種技術在不同血管中（特別是伴隨嚴重鈣化和迂曲時）的安全性如何。除此之外，在扭轉輸送導管的過程中，傳輸系統也可能儲存額外的張力，從而影響生物瓣膜釋放時的安全性和精確性。
3 小結
在首次TAVR時實現生物瓣膜與自體瓣膜準確對合對未來的冠脈治療、再次主動脈瓣介入干預、瓣膜功能、耐用性方面具有重要的臨床意義。對于必須考慮再次主動脈瓣介入和冠脈疾病終身管理的年輕患者，實現良好的瓣膜對合有助于提升遠期預后。盡管相關研究依據提示，在最初生物瓣膜裝載過程中，改進傳輸系統的插入技術可以在自擴瓣膜的TAVR術后實現更好的瓣膜對合和更少的冠脈遮蓋，但還需要進一步的研究來確認該策略是否確實有效。與此同時，仍需要發展輔助設備和應用影像技術，以達到最佳的瓣膜準確對合，從而改善患者預后。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
經導管主動脈瓣置換術（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）最早被視為外科主動脈瓣置換術（surgical aortic valve replacement，SAVR）的替代，僅用于合并高齡、存在多種并發癥而無法耐受外科手術的主動脈瓣膜病患者。隨著手術經驗的積累、治療方案的完善和輔助設備的更新，TAVR的近期和遠期并發癥呈下降趨勢[1-2]，且已有大型臨床試驗顯示其有效，其適應證也已擴展至外科手術風險低危的主動脈瓣膜病患者[3-6]。隨著TAVR被用于預期壽命更長的患者，TAVR術后的主動脈瓣和冠狀動脈（冠脈）疾病的終身管理被廣泛關注[7-9]。2013年，Dumonteil等[10]在一項病例報告中首次提出了瓣膜對合的概念。就目前國內外研究而言，TAVR中生物瓣膜與自體瓣膜的對合并不能做到完全一致，而這會減少患者術后冠脈治療或再次行瓣膜干預的可行性，并可能影響瓣膜的功能與耐用性[11-14]。因此，本文就目前TAVR生物瓣膜與自體瓣膜對合不佳可能產生的影響、可能有效的瓣膜準確對合技術及相關研究進展進行系統性闡述，旨在明確瓣膜對合技術在TAVR中的影響及運用，為臨床診療方向提供新思路。
1 瓣膜對合不佳的影響
目前對于TAVR術后瓣膜對合不佳的嚴重程度尚缺乏統一標準，但測量依賴于術后多層CT檢查或術后造影。目前應用較廣泛的分層方式為依據生物瓣膜結合部與自體瓣膜結合部之間角度，將TAVR術后分為對合準確（0～15°）、輕度瓣膜對合不佳（15～30°）、中度瓣膜對合不佳（30～45°）和重度瓣膜對合不佳（45～60°）[15]。與SAVR常可以達到良好的瓣膜對合不同，TAVR術后自體瓣膜與生物瓣膜之間的對合情況在研究中展現出了隨機性，且與使用的生物瓣膜類型無關[16-17]。Fuchs等[16]的研究顯示，96%的SAVR患者（27例）術后瓣膜對合準確，而在212例TAVR患者人群中，對合準確、輕度、中度和重度對合不佳的比例分別為22%、25%、22%和31%。另一種評價瓣膜對合不佳的方式為通過測量生物瓣膜結合部與冠脈開口之間的角度，應用TAVR術后冠脈通路與生物瓣膜結合部重疊的程度分類（>35°提示無重疊，20～35°提示中度重疊，<20°提示重度重疊）[15, 18-19]。一項納入220例植入Evolut瓣膜低風險患者的研究顯示，42.7%的TAVR患者（94例）存在1支以上的嚴重冠脈通路重疊[20]。值得注意的是，由于這種評價方式考慮到了冠脈開口的偏心性，其對于后續冠脈治療影響的評估更加準確，但其對于再次瓣膜介入治療和生物瓣膜功能方面影響的評估存在缺陷。
1.1 對冠脈通路的影響
由于主動脈瓣膜患者大多合并冠脈疾病，TAVR對于冠脈通路的影響往往令人擔憂，尤其是在瓣環水平被設計成高于自體瓣環的生物瓣膜時[21]。在RE-ACCESS（Reobtain Coronary Ostia Cannulation Beyond Transcatheter Aortic Valve Stent）研究中，Barbanti等[19]發現瓣環上自擴張生物瓣膜是冠脈再通困難的預測指標，但其未評估對合不佳在其中的作用。ALIGN TAVR（Alignment of Transcatheter Aortic-Valve Neo-Commissures）研究顯示，接受Sapien 3瓣膜、Evolut瓣膜和Acurate neo瓣膜的TAVR患者術后出現至少1支冠脈開口與結合部重疊的比例分別為51.3%（248例）、31.0%（76例）和51.0%（51例）[22]。另一項針對于Evolut R/Pro瓣膜的研究顯示，盡管在術后CT檢查的橫截面圖像顯示，47.4%的TAVR患者（45例）存在生物瓣膜結合部與冠脈開口之間角度過小的情況（<20°），但由于冠脈開口明顯高于生物瓣環水平，僅16.1%的患者存在冠脈通路被遮蓋的情況（共15例，其中6例為左冠脈，5例為右冠脈，4例為雙側冠脈），提示瓣膜對合不佳對于冠脈通路的影響與瓣膜類型密切相關，且在高框架瓣膜內表現得更加顯著[11]。需注意的是臨床決策中，生物瓣膜的類型和植入深度的選擇常由動脈根部解剖決定，在冠脈開口高度較小患者的手術中使用高框架、長裙邊的瓣膜時，術者更應注意將生物瓣膜與自體瓣膜之間結合部對合準確，以力求減小遮蓋冠脈通路的可能性。此外，即使對于其他情況，準確的瓣膜對合也能為術者提供更多高位釋放的可能，有助于患者臨床預后的改善。
然而，也有學者認為，盡管瓣膜準確對合可減小冠脈通路遮蓋的比例，但由于TAVR術后需再行冠脈造影的比例較低（0.3%～6.9%）且大多數成功（91.4%～99%），目前對于冠脈開口重疊的關注程度與冠脈通路被遮蓋的現實情況不成正比[15, 23]。但筆者認為，冠脈通路被遮蓋意味著患者失去了介入干預冠脈的可能，后果往往是嚴重而不可逆的，且隨著TAVR患者的年輕化，其冠脈病變的累積效應也易導致TAVR術后存在冠脈造影需求的人群呈指數上升。基于這兩點，盡早明確并力圖減少遮蓋冠脈通路的危險因素是必要且急需解決的，瓣膜對合技術仍應是關注的重點之一。
1.2 對于后續瓣膜介入治療的影響
生物瓣膜的耐久性仍是目前研究的重點，臨床數據顯示TAVR生物瓣膜5～8年內衰敗的比例為4.6%[24]。如果考慮到后續瓣中瓣植入的可能，首次TAVR術中準確對合瓣膜就尤為重要。再次TAVR術后，生物瓣膜的裙邊增高，生物瓣膜框架與主動脈壁之間距離減少，導致冠脈通路被遮蓋的風險明顯增加[23, 25-26]。基于這種情況，國內外術者們嘗試使用瓣葉切割技術（BASILICA）來防止瓣中瓣后冠脈阻塞并取得了相應成果[27]。然而，瓣膜對合不佳可能會限制此技術的應用，讓冠脈阻塞風險高的患者失去植入瓣中瓣的機會。由于瓣膜衰敗需要較長的周期，目前仍缺乏大型前瞻性臨床試驗深入探討瓣膜對合不佳對于再次TAVR的影響，但術者們仍應引起重視，特別是應重視為年輕患者們保留后續瓣膜介入治療的可能。
1.3 對于瓣膜功能的影響
既往研究顯示，雖然瓣膜結合部對合不佳的患者并沒有在術后跨瓣壓差、主動脈瓣口面積或術后瓣周漏方面與對合準確的患者表現出明顯差異，但中度以上瓣膜對合不佳患者在瓣中漏方面出現了顯著增高（6.3% vs. 1%，P=0.046）[16]。這可能是由于瓣膜對合不佳的情況下，瓣膜支架受力的不平衡增大，變形的TAVR框架會增加瓣葉最大應力，導致瓣葉閉合不全和功能的失調，這在瓣環呈偏心結構的患者中表現得更加明顯[28]。總之，生物瓣膜與自體瓣膜的對合不佳導致的瓣膜功能受損、血流動力學障礙可能對于TAVR患者的瓣膜耐久性、遠期預后造成潛在損害。
2 可能有效的瓣膜準確對合技術
瓣膜對合不佳對于TAVR患者冠脈通路、再次瓣膜介入治療和瓣膜的功能及耐用性影響巨大，研究者們也在積極探尋促進瓣膜準確對合的操作方法。發表在JACC: Cardiovascular Interventions的一項研究納入了接受TAVR治療的828例患者（483 例Sapien 3瓣膜，245例 Evolut瓣膜，100例Acurate neo瓣膜），評估了人工瓣膜釋放前軸向方向與瓣膜結合部對齊之間的關系，探尋改善瓣膜對合準確性的操作方法[22]。結果顯示，不同的瓣膜類型展現出了不同的效果，在球擴式Sapien 3瓣膜中，在裝載時改變瓣膜放置方向后（至3、6、9、12點鐘方向），最終瓣膜對合的角度并沒有得到改善。究其原因可能與輸送系統在通過主動脈弓過程中具有過高的靈活性相關。這與Rogers等[13]在137例低手術風險患者中的研究結果一致，在Evoult瓣膜系統，通過在3點鐘方向插入沖洗導管（傳統方法為12點鐘方向），可將生物瓣膜結合部盡量調整至外彎處或正前方，最終可使冠脈開口與生物瓣膜結合部重疊的情況顯著減少（38% vs. 24%，P=0.032），此結果也與另一項小型研究的結果相符（41.6% vs. 21.8%，P<0.001）[29]。盡管這種改善無法解決所有的冠脈通路被遮蓋的情況，但這種方法實施起來相對簡單安全，后續結合其他操作技術后可能展現出更好的效果。
此外，國外的小規模研究利用術前個體化計算機模擬植入來選擇最佳的瓣膜釋放角度，以達到最佳的瓣膜對合，并最終取得了不錯的研究結果[29-30]。但個體化計算機模擬僅僅解決了最佳軸向角度的選取問題，并未帶來手術操作上的創新。在研究方法中，為準確觀察人工瓣膜的角度并將瓣膜旋轉至相應位置釋放，術者們被推薦應用可顯示左冠竇-右冠竇的投射角度，并在釋放前扭轉輸送導管，但這種操作方式的安全性和廣泛適用性仍有待驗證。依據筆者的經驗，實際操作中，活動性更強的輸送導管（例如Acurate neo2 和 Portico系統）可能比更硬的Evolut系統更容易進行瓣環處的軸向扭轉，況且目前研究的樣本量較小，無法確定這種技術在不同血管中（特別是伴隨嚴重鈣化和迂曲時）的安全性如何。除此之外，在扭轉輸送導管的過程中，傳輸系統也可能儲存額外的張力，從而影響生物瓣膜釋放時的安全性和精確性。
3 小結
在首次TAVR時實現生物瓣膜與自體瓣膜準確對合對未來的冠脈治療、再次主動脈瓣介入干預、瓣膜功能、耐用性方面具有重要的臨床意義。對于必須考慮再次主動脈瓣介入和冠脈疾病終身管理的年輕患者，實現良好的瓣膜對合有助于提升遠期預后。盡管相關研究依據提示，在最初生物瓣膜裝載過程中，改進傳輸系統的插入技術可以在自擴瓣膜的TAVR術后實現更好的瓣膜對合和更少的冠脈遮蓋，但還需要進一步的研究來確認該策略是否確實有效。與此同時，仍需要發展輔助設備和應用影像技術，以達到最佳的瓣膜準確對合，從而改善患者預后。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。