經導管主動脈瓣置換術（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）可有效治療有癥狀的重度主動脈瓣狹窄，且適用人群也逐漸擴大，但其具有發生缺血和出血事件的風險，這強調了優化輔助抗血栓治療方案的重要性。2022版《經導管主動脈瓣植入術后抗血栓治療中國專家共識》的發布推動了TAVR術后抗血栓治療在我國的規范、安全開展。該文結合TAVR術后抗血栓治療的最新進展，從強調缺血及出血風險評估、無抗凝適應證者行單藥抗血小板治療、有其他抗血栓適應證者抗血栓策略選擇、術后瓣膜血栓形成及合并出血事件時抗血栓策略轉變幾個方面對該共識進行了解讀。
引用本文： 白琳, 彭勇, 趙振剛, 陳茂. 2022版《經導管主動脈瓣植入術后抗血栓治療中國專家共識》解讀. 華西醫學, 2022, 37(4): 485-490. doi: 10.7507/1002-0179.202202139 復制
經導管主動脈瓣置換術（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）又稱經導管主動脈瓣植入術，自2002年法國Cribier教授開展了首例人類TAVR以來，TAVR在治療有癥狀重度主動脈瓣狹窄患者中得到迅猛發展，且適應人群也從老年高風險患者逐步擴展到中、低風險及較年輕患者[1-5]。然而，TAVR術后血栓和出血事件風險的增高也強調了確定最佳輔助抗血栓治療方案的重要性[6]。目前，接受TAVR治療的患者老年人居多，常伴有多種合并癥，包括心房顫動等可能需要長期口服抗凝藥（oral anticoagulation，OAC）的合并癥和冠狀動脈疾病等需要抗血小板治療的合并癥，使抗血栓治療方案的制定復雜化。近年來，隨著國內外TAVR術后抗血栓治療研究的不斷深入，TAVR術后抗血栓策略的選擇也更加科學化，歐洲、美國也根據最新研究進展對TAVR術后抗血栓治療方案的選擇作了相應推薦[4-5]。2022版《經導管主動脈瓣植入術后抗血栓治療中國專家共識》[7]（以下簡稱“共識”）的發表推動了TAVR術后抗血栓治療在我國的規范、安全開展。本文結合近年TAVR術后抗血栓治療領域的最新進展對該共識進行解讀。
1 強調缺血及出血風險評估
由于目前TAVR的適應證愈加寬泛，接受TAVR手術的患者也愈趨多樣化，不同個體間也表現出較大的缺血與出血風險差異。因此，根據患者的一般狀況及缺血、出血事件發生的高危因素進行個體化的缺血、出血風險評估可以最大程度地降低患者發生缺血及出血事件的風險。目前尚缺乏TAVR術后缺血及出血事件的風險評估模型，因此共識推薦以是否合并目前觀察到的TAVR術后缺血及出血事件發生的高危因素作為患者缺血及出血風險的初步評估[7]。
TAVR術后缺血事件主要包括缺血性卒中、短暫性腦缺血發作、全身性栓塞、下肢深靜脈血栓和心肌梗死等臨床明確的缺血性事件，以及低密度瓣葉增厚和瓣葉運動減弱等亞臨床血栓形成[8]。其中最主要的2個血栓和缺血性事件風險為缺血性卒中和心肌梗死，這些事件對患者預后及病死率有顯著影響，并且可能發生在手術后早期和遠期，對抗血栓治療的強度和時程有著不同的影響。缺血性卒中根據發生的時間，可分為圍手術期（術后30 d內或首次住院期間）、早期（術后30 d至1年）及晚期（術后1年以上），圍手術期腦血管事件還可進一步細分為急性（術后24 h內）或亞急性（術后24 h至30 d）[7]。目前研究表明，TAVR術后30 d內嚴重或致殘卒中的發生率為0%～5%，其中高手術風險患者（發生率為3.8%～5%）與低手術風險患者（發生率為0%～1.4%）相比，缺血性卒中的發生率增加[9-16]。急性期缺血性卒中主要是由TAVR術中血栓形成、產生的碎屑脫落、術中主動脈壁的內皮損傷等手術相關因素引發，而亞急性期、早期及晚期缺血性卒中則與患者自身基礎疾病相關血栓形成危險因素以及瓣膜相關湍流、血管壁破裂、金屬框架暴露等手術方面危險因素相關[17-19]。雖然TAVR術中心肌損傷的發生率較高，但心肌梗死的風險較低。目前研究顯示，心肌梗死發生率在30 d時為0%～2.8%，1年時為0.4%～3.5%[9-16]。TAVR術后的心肌梗死主要分為1型（自發性心肌梗死）、2型（心肌氧供需失衡）、3型（心肌梗死合并心源性猝死）、4a型（經皮冠狀動脈介入術后48 h內的心肌梗死）、4b型（支架內血栓形成）及5型（圍手術期即TAVR術后48 h內的心肌梗死）[7]。其中，圍手術期心肌梗死與自發性心肌梗死相對較多，圍手術期心肌梗死的風險主要與手術操作（如冠狀動脈開口被部分或完全阻塞或冠狀動脈栓塞）或合并冠狀動脈疾病相關，而自發性心肌梗死則大多與患者自身危險因素相關[7, 20]。根據共識的推薦，TAVR術后患者急性缺血事件風險的預測因素主要包括了患者個體特征（如年齡、既往血栓形成事件等）、合并癥（如冠狀動脈疾病、外周動脈疾病、心房顫動、腎功能不全等）以及手術操作（如球囊擴張、冠狀動脈開口阻擋等），而遠期風險的預測因素則在個體特征、合并癥的基礎上增加了植入瓣膜內皮化不完全、植入瓣膜移位、主動脈瓣血流欠佳等人工主動脈瓣功能的評價[7]。
同樣，對于TAVR患者，在手術前后也必須充分評估出血風險。根據出血事件發生的時間，可將其分為圍手術期（住院期間）、早期（<30 d）及遠期（≥30 d）[7]。圍手術期出血事件的發生主要是由于機械原因導致的血管通路并發癥，這些事件的發生可以通過輸送鞘尺寸的減少、采用經股動脈入路以及操作人員經驗的增加來減少[7]。而遠期出血則主要涉及胃腸道、神經系統和泌尿生殖系統等非血管通路并發癥，這種遠期非血管通路相關出血的增加使得有學者對抗血栓治療的持續時間和強度提出了質疑，特別是對于高齡患者[7]。目前的研究表明，30 d時嚴重出血發生率為2.4%～41.7%，1年時嚴重出血發生率為3.2%～46.1%，其中手術風險較低的患者在30 d時（發生率為2.4%～11.3%）和1年時（發生率為3.2%～7.7%）的嚴重出血事件發生率較高危患者（30 d時為9.3%～41.7%，1年時為14.7%～46.1%）顯著降低[9-16]。TAVR患者出血風險相關因素主要取決于患者個體特征、手術過程、抗血栓藥物的應用及合并癥等特點，其中急性、亞急性期出血事件與患者個體特征（年齡、既往出血性事件）、手術過程（解剖因素、血管/心臟破裂、穿刺部位相關并發癥）、國際標準化比值不穩定等因素有關，而慢性（遠期）出血事件則主要與患者個體特征（既往出血性事件、高跌落風險、酗酒、年齡、體弱、低體重）、合并癥（腎功能不全、肝功能不全、創傷、高血壓未控制、貧血、消化道潰瘍、動靜脈畸形、腫瘤、血小板減少或功能障礙）以及抗凝藥物/抗血小板藥物相關[7]。
因此，TAVR術后患者缺血及出血風險的評估十分重要，但目前尚缺乏相應的評分系統來量化不同個體間的風險差異，只能通過臨床危險因素評估患者相關風險，這也勢必成為今后研究的一大方向。
2 強調無OAC適應證患者行單藥抗血小板治療（single antiplatelet therapy，SAPT）
雙聯抗血小板治療（dual antiplatelet therapy，DAPT）是冠狀動脈性心臟病支架植入術后血栓和缺血保護的基石，這種策略也最初被應用于TAVR術后無OAC適應證的患者中[1-3]。然而，由于TAVR生物瓣膜是將異種瓣葉縫制在一個更大的支架上，植入的部位具有低剪應力這種特定的血流動力特點，以及接受TAVR手術的患者大多高齡等特點使得這種抗血栓策略受到了質疑和挑戰[6]。
既往3項小規模探索性試驗并未顯示TAVR術后DAPT較SPAT策略缺血事件的發生率更低[21-23]。近期，POPular TAVI研究中對無長期OAC適應證患者的試驗顯示，在TAVR術后12個月時，單獨服用阿司匹林與DAPT相比顯著降低了所有出血（包括輕度、重度和危及生命或致殘性出血）和非手術相關出血2個主要終點的風險[24]。該試驗還評估了阿司匹林單獨策略對出血或缺血事件復合終點的非劣效性，23.0%服用阿司匹林的患者和31.1%服用DAPT的患者出現了這一復合終點，表明在出血和缺血的復合終點上SAPT不劣于甚至優于DAPT[24]。而在單獨缺血事件風險的評估上，SAPT與DAPT在單獨缺血事件的發生上并未表現出明顯的優劣差異[24]。
由于上述證據的不斷完善，2020年美國心臟病學會/美國心臟協會瓣膜性心臟病管理指南、2021年歐洲心臟病學會血栓工作組/歐洲經皮心血管介入治療協會/歐洲心臟病學會心臟瓣膜病委員會TAVR患者抗血栓治療的管理共識、2021年歐洲心臟病學會/歐洲心胸外科協會瓣膜性心臟病管理指南將無需長期OAC治療的TAVR術后患者抗血栓治療方案由原來的DAPT調整為使用阿司匹林進行SAPT[4-5, 25]。同樣，共識也基于目前的研究證據及國際指南、共識作出了相應的推薦[7]。
3 強調有其他抗血栓適應證患者的抗血栓策略選擇
接受TAVR治療的患者也常伴有需長期OAC治療的合并癥，其中最常見的是心房顫動，其次是機械瓣膜假體、深靜脈血栓形成、肺栓塞、左心室血栓、肺動脈高壓或凝血障礙[26]。超過1/3的接受TAVR治療的患者合并心房顫動，TAVR后新發心房顫動的概率為10%～36%[9-16, 27-28]。同時，接受TAVR治療的患者中，合并心房顫動患者的死亡風險高于未合并心房顫動的患者，而接受TAVR治療后需要OAC治療的患者也較無需OAC治療患者的死亡風險更高[29]。一項納入621例接受TAVR治療的心房顫動患者的注冊研究顯示，與聯合1種或2種抗血小板藥物（阿司匹林和/或氯吡格雷）相比，維生素K拮抗劑單藥治療時患者TAVR術后13個月的嚴重或危及生命出血事件風險更低，而卒中、主要不良心血管事件、死亡的發生風險差異無統計學意義[30]。當患者接受維生素K拮抗劑及SAPT時，這些結果保持相似[30]。最近，POPular TAVI研究中對有長期OAC（維生素K拮抗劑或非維生素K拮抗劑）適應證患者的試驗結果也使是否聯合用藥的答案變得更加清晰[31]。在TAVR術后12個月時，與OAC聯合氯吡格雷的雙抗血栓策略相比，單獨OAC治療降低了任何類型嚴重出血和非手術相關出血的風險[31]。同樣，該試驗也評估了單獨OAC策略對出血或缺血事件復合終點的非劣效性，31.2%采用單獨OAC治療的患者和45.5%采用OAC聯合氯吡格雷的患者出現了這一復合終點，表明在出血和缺血的復合終點上單獨OAC治療不劣于甚至優于OAC聯合氯吡格雷這種雙抗血栓策略[31]。而在單獨缺血事件風險的評估上，單獨OAC治療和OAC聯合氯吡格雷并未表現出明顯的優劣差異[31]。因此，基于目前的研究證據，共識推薦對于有OAC適應證的TAVR術后患者，建議終生予以OAC治療的抗血栓策略[7]。
對于TAVR術后抗血栓治療方案的選擇，另一個必須關注的問題是患者是否有其他抗血小板治療的適應證，尤其是需要DAPT（如近期或TAVR術中行冠狀動脈支架植入術或有相關冠狀動脈疾病的患者）。目前尚缺乏TAVR術后合并急性冠狀動脈綜合征或近期接受經皮冠狀動脈介入治療不同抗血栓策略的研究，對于這些患者，冠狀動脈性心臟病經皮冠狀動脈介入術后的相關抗血栓建議仍然有效。共識結合2021年歐洲心臟病學會血栓工作組/歐洲經皮心血管介入治療協會/歐洲心臟病學會心臟瓣膜病委員會TAVR患者抗血栓治療的管理、2017年歐洲心臟病學會/歐洲心胸外科學會的冠狀動脈性心臟病雙重抗血小板治療工作組發表的冠狀動脈疾病DAPT重點更新作了抗血栓治療時程的推薦，并根據是否有長期OAC適應證及出血、缺血風險進行了區分[7, 25, 32]。共識根據是否有OAC適應證、冠狀動脈綜合征類型以及出血風險的高低作了不同策略、不同抗栓治療時程的推薦（圖1）[7]。
圖1
共識推薦的行TAVR及經皮冠狀動脈介入治療患者抗血栓策略
4 強調術后瓣膜血栓形成時抗血栓策略的轉變
TAVR術后瓣膜血栓形成包括了從無癥狀患者的偶然發現到伴有明顯暈厥、急性心力衰竭，甚至由機械性梗阻引起的心源性休克[7, 33-34]。進行性呼吸困難可能是最常見的臨床表現，此外患者可能會出現瓣膜相關血栓碎裂引起的遠端血管栓塞（如腦血管栓塞、腸系膜動脈栓塞等）[35-36]。各種血栓形成的發生率也有較大的差異，一項meta分析顯示，生物瓣膜血栓的發生率為每年5.16%，其中臨床瓣膜血栓發生率較低，為每年0.48%，亞臨床血栓發生率為每年16.32%[37]。一項回顧性研究顯示，TAVR術后臨床生物瓣膜血栓的發生率為2.8%（年發生率為1.4%），與外科生物瓣膜中觀察到的血栓發生率一致[38-40]。該研究還發現TAVR后瓣膜血栓出現的中位時間為181 d，使用抗血小板藥物的患者發生率為4.8%，而OAC治療的患者均未出現血栓形成，瓣膜血栓在球囊擴張瓣膜和瓣中瓣手術后更常見[38]。鑒于臨床明確的血栓形成可導致瓣膜功能受損，甚至導致瓣膜衰敗或者引發缺血性卒中事件的發生，共識結合2020年美國心臟病學會/美國心臟協會瓣膜性心臟病管理指南相關推薦，建議當有臨床明確的瓣葉血栓形成的證據時，應考慮維生素K拮抗劑治療[4, 7]。而對于亞臨床血栓形成，目前低密度瓣葉增厚或瓣葉運動減弱對臨床影響尚不清楚，其增加腦血管事件風險的報道并不一致，并且無論是在OAC治療后還是在不調整抗血栓治療方案的情況下，都有低密度瓣葉增厚或瓣葉運動減弱消退的報道[41-45]。同時，GALILEO、France TAVI等研究也表明，加用OAC治療會增加患者出血及死亡風險[28-29]。因此，共識目前暫不推薦對亞臨床瓣膜血栓形成的患者進行抗凝治療[7]。
5 強調有出血并發癥時抗血栓策略的轉變
TAVR術后出血事件的發生也往往導致嚴重的不良后果，因此需要對出血事件的發生進行有效的處理。研究顯示，在926例接受TAVR的患者中，30.7%的患者在5年內經歷了至少1次出血事件（包括輕微、嚴重或危及生命的出血事件），與無出血患者相比，穿刺部位和非穿刺部位出血患者的死亡風險分別提高了1.34和2.08倍[46]。因此，共識依據2017年歐洲心臟病學會/歐洲心胸外科學會的冠狀動脈性心臟病雙重抗血小板治療工作組發表的針對冠狀動脈疾病DAPT的重點更新中對于經皮冠狀動脈介入術后行DAPT或OAC治療后出血患者的處理意見，根據出血的不同程度（微量、少量、中等、大量、致命性）、不同抗血栓策略（SAPT、DAPT、OAC）給出了不同的抗血栓方案調整意見，并對其他特殊情況（如消化道出血、中重度貧血等）給出了相應的處理方式，具有較高的臨床可操作性[7]。對于微量出血，僅需觀察出血情況而無需特殊處理，而少量出血可考慮對接受DAPT的患者調整為DAPT或P2Y12受體抑制劑單藥治療；對于中等、大量出血，無OAC適應證的患者可考慮調整抗血小板方案為SAPT，并根據出血情況停用，而接受OAC治療的患者則停用抗血栓藥物并根據出血情況應用拮抗劑治療；有致命性出血時則及時停用抗血栓藥物，并予相應拮抗劑、輸注血液制品、手術治療等措施[7]。
6 小結與展望
TAVR手術因其受益對象主要是老年患者，本身暴露于缺血及出血事件的雙重矛盾之中，對抗血栓治療提出了特定的挑戰。近年來，臨床試驗的不斷開展為TAVR術后抗血栓治療策略的調整和制定提供了依據。然而，目前對該領域的探索仍有許多不足與盲區，如擬行TAVR治療患者缺血及出血事件風險的評估、擬行TAVR治療患者何時開始抗血栓治療、TAVR術后抗血栓治療應持續多久、氯吡格雷或替格瑞洛能否替代阿司匹林進行SAPT、TAVR術后有瓣膜血栓風險且無OAC指征的患者是否應予以OAC治療、隨訪期間是否應重復行CT檢查以確定亞臨床瓣膜血栓等等。未來仍需進行更多的臨床研究以充實該領域的知識，為TAVR術后抗血栓策略的整體調整以及基于風險評估的個體化抗血栓方案的制定提供更多循證醫學證據。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
經導管主動脈瓣置換術（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）又稱經導管主動脈瓣植入術，自2002年法國Cribier教授開展了首例人類TAVR以來，TAVR在治療有癥狀重度主動脈瓣狹窄患者中得到迅猛發展，且適應人群也從老年高風險患者逐步擴展到中、低風險及較年輕患者[1-5]。然而，TAVR術后血栓和出血事件風險的增高也強調了確定最佳輔助抗血栓治療方案的重要性[6]。目前，接受TAVR治療的患者老年人居多，常伴有多種合并癥，包括心房顫動等可能需要長期口服抗凝藥（oral anticoagulation，OAC）的合并癥和冠狀動脈疾病等需要抗血小板治療的合并癥，使抗血栓治療方案的制定復雜化。近年來，隨著國內外TAVR術后抗血栓治療研究的不斷深入，TAVR術后抗血栓策略的選擇也更加科學化，歐洲、美國也根據最新研究進展對TAVR術后抗血栓治療方案的選擇作了相應推薦[4-5]。2022版《經導管主動脈瓣植入術后抗血栓治療中國專家共識》[7]（以下簡稱“共識”）的發表推動了TAVR術后抗血栓治療在我國的規范、安全開展。本文結合近年TAVR術后抗血栓治療領域的最新進展對該共識進行解讀。
1 強調缺血及出血風險評估
由于目前TAVR的適應證愈加寬泛，接受TAVR手術的患者也愈趨多樣化，不同個體間也表現出較大的缺血與出血風險差異。因此，根據患者的一般狀況及缺血、出血事件發生的高危因素進行個體化的缺血、出血風險評估可以最大程度地降低患者發生缺血及出血事件的風險。目前尚缺乏TAVR術后缺血及出血事件的風險評估模型，因此共識推薦以是否合并目前觀察到的TAVR術后缺血及出血事件發生的高危因素作為患者缺血及出血風險的初步評估[7]。
TAVR術后缺血事件主要包括缺血性卒中、短暫性腦缺血發作、全身性栓塞、下肢深靜脈血栓和心肌梗死等臨床明確的缺血性事件，以及低密度瓣葉增厚和瓣葉運動減弱等亞臨床血栓形成[8]。其中最主要的2個血栓和缺血性事件風險為缺血性卒中和心肌梗死，這些事件對患者預后及病死率有顯著影響，并且可能發生在手術后早期和遠期，對抗血栓治療的強度和時程有著不同的影響。缺血性卒中根據發生的時間，可分為圍手術期（術后30 d內或首次住院期間）、早期（術后30 d至1年）及晚期（術后1年以上），圍手術期腦血管事件還可進一步細分為急性（術后24 h內）或亞急性（術后24 h至30 d）[7]。目前研究表明，TAVR術后30 d內嚴重或致殘卒中的發生率為0%～5%，其中高手術風險患者（發生率為3.8%～5%）與低手術風險患者（發生率為0%～1.4%）相比，缺血性卒中的發生率增加[9-16]。急性期缺血性卒中主要是由TAVR術中血栓形成、產生的碎屑脫落、術中主動脈壁的內皮損傷等手術相關因素引發，而亞急性期、早期及晚期缺血性卒中則與患者自身基礎疾病相關血栓形成危險因素以及瓣膜相關湍流、血管壁破裂、金屬框架暴露等手術方面危險因素相關[17-19]。雖然TAVR術中心肌損傷的發生率較高，但心肌梗死的風險較低。目前研究顯示，心肌梗死發生率在30 d時為0%～2.8%，1年時為0.4%～3.5%[9-16]。TAVR術后的心肌梗死主要分為1型（自發性心肌梗死）、2型（心肌氧供需失衡）、3型（心肌梗死合并心源性猝死）、4a型（經皮冠狀動脈介入術后48 h內的心肌梗死）、4b型（支架內血栓形成）及5型（圍手術期即TAVR術后48 h內的心肌梗死）[7]。其中，圍手術期心肌梗死與自發性心肌梗死相對較多，圍手術期心肌梗死的風險主要與手術操作（如冠狀動脈開口被部分或完全阻塞或冠狀動脈栓塞）或合并冠狀動脈疾病相關，而自發性心肌梗死則大多與患者自身危險因素相關[7, 20]。根據共識的推薦，TAVR術后患者急性缺血事件風險的預測因素主要包括了患者個體特征（如年齡、既往血栓形成事件等）、合并癥（如冠狀動脈疾病、外周動脈疾病、心房顫動、腎功能不全等）以及手術操作（如球囊擴張、冠狀動脈開口阻擋等），而遠期風險的預測因素則在個體特征、合并癥的基礎上增加了植入瓣膜內皮化不完全、植入瓣膜移位、主動脈瓣血流欠佳等人工主動脈瓣功能的評價[7]。
同樣，對于TAVR患者，在手術前后也必須充分評估出血風險。根據出血事件發生的時間，可將其分為圍手術期（住院期間）、早期（<30 d）及遠期（≥30 d）[7]。圍手術期出血事件的發生主要是由于機械原因導致的血管通路并發癥，這些事件的發生可以通過輸送鞘尺寸的減少、采用經股動脈入路以及操作人員經驗的增加來減少[7]。而遠期出血則主要涉及胃腸道、神經系統和泌尿生殖系統等非血管通路并發癥，這種遠期非血管通路相關出血的增加使得有學者對抗血栓治療的持續時間和強度提出了質疑，特別是對于高齡患者[7]。目前的研究表明，30 d時嚴重出血發生率為2.4%～41.7%，1年時嚴重出血發生率為3.2%～46.1%，其中手術風險較低的患者在30 d時（發生率為2.4%～11.3%）和1年時（發生率為3.2%～7.7%）的嚴重出血事件發生率較高危患者（30 d時為9.3%～41.7%，1年時為14.7%～46.1%）顯著降低[9-16]。TAVR患者出血風險相關因素主要取決于患者個體特征、手術過程、抗血栓藥物的應用及合并癥等特點，其中急性、亞急性期出血事件與患者個體特征（年齡、既往出血性事件）、手術過程（解剖因素、血管/心臟破裂、穿刺部位相關并發癥）、國際標準化比值不穩定等因素有關，而慢性（遠期）出血事件則主要與患者個體特征（既往出血性事件、高跌落風險、酗酒、年齡、體弱、低體重）、合并癥（腎功能不全、肝功能不全、創傷、高血壓未控制、貧血、消化道潰瘍、動靜脈畸形、腫瘤、血小板減少或功能障礙）以及抗凝藥物/抗血小板藥物相關[7]。
因此，TAVR術后患者缺血及出血風險的評估十分重要，但目前尚缺乏相應的評分系統來量化不同個體間的風險差異，只能通過臨床危險因素評估患者相關風險，這也勢必成為今后研究的一大方向。
2 強調無OAC適應證患者行單藥抗血小板治療（single antiplatelet therapy，SAPT）
雙聯抗血小板治療（dual antiplatelet therapy，DAPT）是冠狀動脈性心臟病支架植入術后血栓和缺血保護的基石，這種策略也最初被應用于TAVR術后無OAC適應證的患者中[1-3]。然而，由于TAVR生物瓣膜是將異種瓣葉縫制在一個更大的支架上，植入的部位具有低剪應力這種特定的血流動力特點，以及接受TAVR手術的患者大多高齡等特點使得這種抗血栓策略受到了質疑和挑戰[6]。
既往3項小規模探索性試驗并未顯示TAVR術后DAPT較SPAT策略缺血事件的發生率更低[21-23]。近期，POPular TAVI研究中對無長期OAC適應證患者的試驗顯示，在TAVR術后12個月時，單獨服用阿司匹林與DAPT相比顯著降低了所有出血（包括輕度、重度和危及生命或致殘性出血）和非手術相關出血2個主要終點的風險[24]。該試驗還評估了阿司匹林單獨策略對出血或缺血事件復合終點的非劣效性，23.0%服用阿司匹林的患者和31.1%服用DAPT的患者出現了這一復合終點，表明在出血和缺血的復合終點上SAPT不劣于甚至優于DAPT[24]。而在單獨缺血事件風險的評估上，SAPT與DAPT在單獨缺血事件的發生上并未表現出明顯的優劣差異[24]。
由于上述證據的不斷完善，2020年美國心臟病學會/美國心臟協會瓣膜性心臟病管理指南、2021年歐洲心臟病學會血栓工作組/歐洲經皮心血管介入治療協會/歐洲心臟病學會心臟瓣膜病委員會TAVR患者抗血栓治療的管理共識、2021年歐洲心臟病學會/歐洲心胸外科協會瓣膜性心臟病管理指南將無需長期OAC治療的TAVR術后患者抗血栓治療方案由原來的DAPT調整為使用阿司匹林進行SAPT[4-5, 25]。同樣，共識也基于目前的研究證據及國際指南、共識作出了相應的推薦[7]。
3 強調有其他抗血栓適應證患者的抗血栓策略選擇
接受TAVR治療的患者也常伴有需長期OAC治療的合并癥，其中最常見的是心房顫動，其次是機械瓣膜假體、深靜脈血栓形成、肺栓塞、左心室血栓、肺動脈高壓或凝血障礙[26]。超過1/3的接受TAVR治療的患者合并心房顫動，TAVR后新發心房顫動的概率為10%～36%[9-16, 27-28]。同時，接受TAVR治療的患者中，合并心房顫動患者的死亡風險高于未合并心房顫動的患者，而接受TAVR治療后需要OAC治療的患者也較無需OAC治療患者的死亡風險更高[29]。一項納入621例接受TAVR治療的心房顫動患者的注冊研究顯示，與聯合1種或2種抗血小板藥物（阿司匹林和/或氯吡格雷）相比，維生素K拮抗劑單藥治療時患者TAVR術后13個月的嚴重或危及生命出血事件風險更低，而卒中、主要不良心血管事件、死亡的發生風險差異無統計學意義[30]。當患者接受維生素K拮抗劑及SAPT時，這些結果保持相似[30]。最近，POPular TAVI研究中對有長期OAC（維生素K拮抗劑或非維生素K拮抗劑）適應證患者的試驗結果也使是否聯合用藥的答案變得更加清晰[31]。在TAVR術后12個月時，與OAC聯合氯吡格雷的雙抗血栓策略相比，單獨OAC治療降低了任何類型嚴重出血和非手術相關出血的風險[31]。同樣，該試驗也評估了單獨OAC策略對出血或缺血事件復合終點的非劣效性，31.2%采用單獨OAC治療的患者和45.5%采用OAC聯合氯吡格雷的患者出現了這一復合終點，表明在出血和缺血的復合終點上單獨OAC治療不劣于甚至優于OAC聯合氯吡格雷這種雙抗血栓策略[31]。而在單獨缺血事件風險的評估上，單獨OAC治療和OAC聯合氯吡格雷并未表現出明顯的優劣差異[31]。因此，基于目前的研究證據，共識推薦對于有OAC適應證的TAVR術后患者，建議終生予以OAC治療的抗血栓策略[7]。
對于TAVR術后抗血栓治療方案的選擇，另一個必須關注的問題是患者是否有其他抗血小板治療的適應證，尤其是需要DAPT（如近期或TAVR術中行冠狀動脈支架植入術或有相關冠狀動脈疾病的患者）。目前尚缺乏TAVR術后合并急性冠狀動脈綜合征或近期接受經皮冠狀動脈介入治療不同抗血栓策略的研究，對于這些患者，冠狀動脈性心臟病經皮冠狀動脈介入術后的相關抗血栓建議仍然有效。共識結合2021年歐洲心臟病學會血栓工作組/歐洲經皮心血管介入治療協會/歐洲心臟病學會心臟瓣膜病委員會TAVR患者抗血栓治療的管理、2017年歐洲心臟病學會/歐洲心胸外科學會的冠狀動脈性心臟病雙重抗血小板治療工作組發表的冠狀動脈疾病DAPT重點更新作了抗血栓治療時程的推薦，并根據是否有長期OAC適應證及出血、缺血風險進行了區分[7, 25, 32]。共識根據是否有OAC適應證、冠狀動脈綜合征類型以及出血風險的高低作了不同策略、不同抗栓治療時程的推薦（圖1）[7]。
圖1
共識推薦的行TAVR及經皮冠狀動脈介入治療患者抗血栓策略
4 強調術后瓣膜血栓形成時抗血栓策略的轉變
TAVR術后瓣膜血栓形成包括了從無癥狀患者的偶然發現到伴有明顯暈厥、急性心力衰竭，甚至由機械性梗阻引起的心源性休克[7, 33-34]。進行性呼吸困難可能是最常見的臨床表現，此外患者可能會出現瓣膜相關血栓碎裂引起的遠端血管栓塞（如腦血管栓塞、腸系膜動脈栓塞等）[35-36]。各種血栓形成的發生率也有較大的差異，一項meta分析顯示，生物瓣膜血栓的發生率為每年5.16%，其中臨床瓣膜血栓發生率較低，為每年0.48%，亞臨床血栓發生率為每年16.32%[37]。一項回顧性研究顯示，TAVR術后臨床生物瓣膜血栓的發生率為2.8%（年發生率為1.4%），與外科生物瓣膜中觀察到的血栓發生率一致[38-40]。該研究還發現TAVR后瓣膜血栓出現的中位時間為181 d，使用抗血小板藥物的患者發生率為4.8%，而OAC治療的患者均未出現血栓形成，瓣膜血栓在球囊擴張瓣膜和瓣中瓣手術后更常見[38]。鑒于臨床明確的血栓形成可導致瓣膜功能受損，甚至導致瓣膜衰敗或者引發缺血性卒中事件的發生，共識結合2020年美國心臟病學會/美國心臟協會瓣膜性心臟病管理指南相關推薦，建議當有臨床明確的瓣葉血栓形成的證據時，應考慮維生素K拮抗劑治療[4, 7]。而對于亞臨床血栓形成，目前低密度瓣葉增厚或瓣葉運動減弱對臨床影響尚不清楚，其增加腦血管事件風險的報道并不一致，并且無論是在OAC治療后還是在不調整抗血栓治療方案的情況下，都有低密度瓣葉增厚或瓣葉運動減弱消退的報道[41-45]。同時，GALILEO、France TAVI等研究也表明，加用OAC治療會增加患者出血及死亡風險[28-29]。因此，共識目前暫不推薦對亞臨床瓣膜血栓形成的患者進行抗凝治療[7]。
5 強調有出血并發癥時抗血栓策略的轉變
TAVR術后出血事件的發生也往往導致嚴重的不良后果，因此需要對出血事件的發生進行有效的處理。研究顯示，在926例接受TAVR的患者中，30.7%的患者在5年內經歷了至少1次出血事件（包括輕微、嚴重或危及生命的出血事件），與無出血患者相比，穿刺部位和非穿刺部位出血患者的死亡風險分別提高了1.34和2.08倍[46]。因此，共識依據2017年歐洲心臟病學會/歐洲心胸外科學會的冠狀動脈性心臟病雙重抗血小板治療工作組發表的針對冠狀動脈疾病DAPT的重點更新中對于經皮冠狀動脈介入術后行DAPT或OAC治療后出血患者的處理意見，根據出血的不同程度（微量、少量、中等、大量、致命性）、不同抗血栓策略（SAPT、DAPT、OAC）給出了不同的抗血栓方案調整意見，并對其他特殊情況（如消化道出血、中重度貧血等）給出了相應的處理方式，具有較高的臨床可操作性[7]。對于微量出血，僅需觀察出血情況而無需特殊處理，而少量出血可考慮對接受DAPT的患者調整為DAPT或P2Y12受體抑制劑單藥治療；對于中等、大量出血，無OAC適應證的患者可考慮調整抗血小板方案為SAPT，并根據出血情況停用，而接受OAC治療的患者則停用抗血栓藥物并根據出血情況應用拮抗劑治療；有致命性出血時則及時停用抗血栓藥物，并予相應拮抗劑、輸注血液制品、手術治療等措施[7]。
6 小結與展望
TAVR手術因其受益對象主要是老年患者，本身暴露于缺血及出血事件的雙重矛盾之中，對抗血栓治療提出了特定的挑戰。近年來，臨床試驗的不斷開展為TAVR術后抗血栓治療策略的調整和制定提供了依據。然而，目前對該領域的探索仍有許多不足與盲區，如擬行TAVR治療患者缺血及出血事件風險的評估、擬行TAVR治療患者何時開始抗血栓治療、TAVR術后抗血栓治療應持續多久、氯吡格雷或替格瑞洛能否替代阿司匹林進行SAPT、TAVR術后有瓣膜血栓風險且無OAC指征的患者是否應予以OAC治療、隨訪期間是否應重復行CT檢查以確定亞臨床瓣膜血栓等等。未來仍需進行更多的臨床研究以充實該領域的知識，為TAVR術后抗血栓策略的整體調整以及基于風險評估的個體化抗血栓方案的制定提供更多循證醫學證據。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
