引用本文： 劉凱, 王永才, 黃秋, 王紅川. 膝關節鏡下前交叉韌帶重建術中使用氨甲環酸的 meta 分析. 華西醫學, 2022, 37(10): 1531-1537. doi: 10.7507/1002-0179.202203009 復制
隨著手術技術的進步以及理念的提升，膝關節鏡下前交叉韌帶重建術的手術量明顯增加[1]。雖然膝關節鏡下前交叉韌帶重建術被認為是微創且相對安全的手術，但術后疼痛和關節積血仍是最常見的術后并發癥[2]。關節積血可能會導致感染率增加，對軟骨有潛在的毒性作用，使得可能繼發滑膜炎并造成患者康復延遲等不利影響[3]。因此，如何減少術后關節腔出血已成為臨床醫生們關注的焦點。氨甲環酸作為一種抗纖溶藥物，可以進行纖維蛋白結合的封閉，降低其活性，因此具有良好的止血功效，已有研究表明氨甲環酸用于髖膝關節置換術患者安全有效，可以減少出血，且并不會增加深靜脈血栓形成[4]。氨甲環酸在關節置換術中的應用使得學者們開始關注其在膝關節鏡下前交叉韌帶重建術中的應用[5]。本 meta 分析通過納入將氨甲環酸用于膝關節鏡下前交叉韌帶重建術的隨機對照試驗，比較患者術后失血量、術后關節腔穿刺率、術后視覺模擬評分法（Visual Analogue Scale，VAS）評分、術后膝關節活動度及術后血腫發生率等，分析行膝關節鏡下前交叉韌帶重建術病例使用氨甲環酸的安全及有效性。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 研究設計的基本類型：包括各類已經發表的隨機對照試驗，語種為英文或者中文；② 研究的對象：接受膝關節鏡下前交叉韌帶重建術的患者；③ 采取的干預措施：對照組患者用的是安慰劑，氨甲環酸組（試驗組）患者用的是氨甲環酸；④ 主要的結局指標：安全性指標包括術后 VAS 評分、術后膝關節活動度，有效性指標包括術后血腫發生率、術后關節腔穿刺率以及術后失血量。
1.1.2 排除標準
① 綜述、摘要、指南、重復出版文獻、個案報道及 meta 分析等；② 無法進行全文提取或數據提取的文獻資料。
1.2 檢索策略
安排 2 人對 Embase、Cochrane Library、PubMed、萬方數據庫、維普數據庫、中國知網數據庫進行檢索，此外還包括其他相關的文獻資料。檢索的時限范圍由建庫截至 2022 年 9 月。檢索的文獻語種包括英文與中文。采用的中文檢索詞包括：隨機對照試驗、氨甲環酸、前交叉韌帶重建術以及前十字韌帶重建等。英文檢索策略為：(tranexamic acid [Mesh] OR Control Groups [MeSH]) and (Anterior Cruciate Ligament Reconstruction [MeSH] OR Arthroscopic Anterior Cruciate Ligament Reconstruction[MeSH]) AND (randomized controlled trial [Publication Type])。中文檢索策略為：氨甲環酸；前交叉韌帶重建，前十字韌帶重建。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
圖k1
1.3 數據提取及文獻方法學質量評價
閱讀文獻并提取下列研究基礎數據：結局指標、干預措施、年齡、樣本量、論文的發表時間以及論文的第一作者。此后，基于 Cochrane 標準來開展質量評價，主要分析以下內容：① 隨機分配法的運用是否正確；② 有無分配方案；③ 盲法的運用是否正確；④ 結果的完整性如何；⑤ 有無人為選擇結果；⑥ 有無其他的偏倚。針對這些方面來給出對應的判斷，包括“不清楚”（存在信息缺乏，或者是偏倚情況尚未得到確定）、“否”（存在較高的偏倚現象）以及“是”（存在比較低的偏倚現象）。
1.4 統計學方法
分析的工具為軟件 RevMan 5.3。運用χ2檢驗和 I2值分別對納入文獻的異質性及其大小進行評價（I2值越小則異質性越小）。I2≤50%且Q 檢驗所對應 P≥0.10，則說明統計學上沒有明顯的異質性，此時用固定效應模型合并分析，否則改用隨機效應模型進行分析。對計量資料的效應量大小分析選擇加權均數差（weighted mean difference，WMD）及其 95%置信區間（confidence interval，CI）。對分類資料的效應量大小分析選擇危險比（risk ratio，RR）及其 95%CI。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
檢索到的文獻共計 669 篇，最終納入文獻共計 6 篇[6-11]，圖1 詳細展示了文獻檢索、篩選的主要流程。
圖1
文獻篩選流程圖
*具體包括：中國知網（
2.2 納入研究的基本情況和質量評價
納入的文獻包括病例 660 例，中文和英文的文獻數量分別為 1 篇[11]和 5 篇[6-10]，其發表時間范圍為 2015 年－2021 年，表1 展示了所納入文獻的基本情況。納入的文獻均為隨機對照試驗研究，表2 展示了納入文獻的方法學質量評價結果。
表1
納入文獻的基本情況
表2
納入文獻的主要方法學質量評價表
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 術后失血量
納入分析的文獻中有 2 篇[8-9]提及術后失血量，不同的文獻之間不存在統計學異質性（I2=0%，P=0.34）。選擇固定效應模型合并分析，結果表明，氨甲環酸組患者的術后失血量低于對照組患者［WMD=?24.32mL，95%CI（?33.73 mL，?14.91 mL），P<0.000 01］。見圖2。
圖2
氨甲環酸組與對照組術后失血量比較的 meta 分析結果森林圖
2.3.2 術后 VAS 評分
納入分析的文獻中有 3 篇[7, 10-11]提及術后 VAS 評分，不同的文獻之間不存在統計學異質性（I2=0%，P=0.51）。選擇固定效應模型合并分析，結果表明，氨甲環酸組患者的術后 VAS 評分低于對照組患者［WMD=?0.69 分，95%CI（?1.21 分，?0.18 分），P=0.009］。見圖3。
圖3
氨甲環酸組與對照組術后 VAS 評分比較的 meta 分析結果森林圖
2.3.3 術后膝關節活動度
納入分析的文獻中有 4 篇[6-7, 10-11]提及術后膝關節活動度，不同的文獻之間不存在統計學異質性（I2=0%，P=0.70）。選擇固定效應模型合并分析，結果表明，氨甲環酸組患者的術后膝關節活動度高于對照組患者［WMD=2.88°，95%CI（0.55°，5.21°），P=0.02］。見圖4。
圖4
氨甲環酸組與對照組術后膝關節活動度比較的 meta 分析結果森林圖
2.3.4 術后關節腔穿刺率
納入分析的文獻中有5 篇[6-10]提及術后關節腔穿刺率，不同的文獻之間不存在統計學異質性（I2=0%，P=0.60）。選擇固定效應模型合并分析，結果表明，氨甲環酸組患者的術后關節腔穿刺率低于對照組患者［RR=0.25，95%CI（0.12，0.53），P=0.0003］。見圖5。
圖5
氨甲環酸組與對照組術后關節腔穿刺率比較的 meta 分析結果森林圖
2.3.5 術后血腫形成率
納入分析的文獻中有 2 篇[6, 8]提及術后血腫形成率，不同文獻之間不存在統計學異質性（I2=0%，P=0.41）。選擇固定效應模型合并分析，結果表明，氨甲環酸組患者的術后血腫形成率低于對照組患者［RR=0.40，95%CI（0.21，0.78），P=0.007］。見圖6。
圖6
氨甲環酸組與對照組術后血腫形成率比較的 meta 分析結果森林圖
3 討論
盡管膝關節鏡下前交叉韌帶重建術已經非常成熟，療效確切，但膝關節鏡下前交叉韌帶重建術后積血導致的腫脹仍是其主要并發癥之一[12]。如何減少膝關節腫脹積血，從而減輕疼痛、改善膝關節活動度被認為是膝關節鏡研究領域的重要發展方向之一[13]。
本 meta 分析結果顯示，氨甲環酸組患者的術后失血量低于對照組，與 Teoh 等[14]的研究結論類似，Teoh 等[14]對 71 項隨機對照研究進行了 meta 分析，結論為對骨科手術患者使用氨甲環酸可以減少失血量和輸血率，且并不會增加并發癥的發生。本 meta 分析結果表明，使用氨甲環酸可以減少前交叉韌帶重建術患者術后約 24 mL 的出血量。對于成年人來說，這看起來是可以忽略的一個出血量，但是對于關節腔出血來說，若減少差不多的量，則可以減少血腫形成和感染性關節炎的發生。本 meta 分析結果表明，氨甲環酸組患者的術后疼痛更輕，活動度更高，這可能與氨甲環酸組患者的術后失血量低于對照組，減輕了術后積血導致的腫脹有關。
本 meta 分析結果表明，前交叉韌帶重建術患者使用氨甲環酸可以減少膝關節穿刺率和血腫形成率。血腫形成是關節鏡手術最常見的術后并發癥[15]。血腫形成可導致術后疼痛、關節軟骨損傷。Belk 等[16]的研究指出使用氨甲環酸可以減少血腫形成發生率和降低血腫嚴重程度，本研究與 Belk 等[16]的研究結論類似。目前學者們大多認為，不同使用途徑、不同使用劑量的氨甲環酸都可以降低前交叉韌帶重建術后的血腫形成。Karaaslan 等[6]的研究中，對于氨甲環酸組患者，將 15 mg/kg 的氨甲環酸稀釋到 100 mL 生理鹽水中，在松止血帶前 20 min 應用，3 h 后追加 10 mg/kg，而對照組輸注等量生理鹽水，結果顯示靜脈應用氨甲環酸可以減少血腫形成，改善術后功能。而 Chiang 等[8]的研究指出，局部注射氨甲環酸也可以減少血腫形成。另外，目前尚不清楚關節腔內注射氨甲環酸的最佳安全劑量。Parker 等[17]指出，關節腔內注射氨甲環酸的濃度大于 20 mg/mL 或大于 3 g，可能會增加細胞毒素分泌，從而影響骨軟骨，這會導致術后康復進度減緩。Montroy 等[18]的 meta 分析結果表明，若局部使用或靜脈使用氨甲環酸，術后出血量及輸血率無明顯差別。而 Li 等[19]的研究指出，關節腔內局部使用氨甲環酸相較靜脈輸注氨甲環酸可以減少出血量及輸血率。由于氨甲環酸的使用途徑多種多樣，分別有靜脈法、局部法、口服法以及上述兩者或三者聯合方法，目前最佳用法尚不明確[20]，今后對于前交叉韌帶重建術患者，可關注氨甲環酸何種使用途徑效果更佳。另外，關節腔內使用氨甲環酸的安全有效濃度今后也需進一步研究。
綜上所述，對于膝關節鏡下前交叉韌帶重建術患者，均可以考慮術中使用氨甲環酸，這樣可降低術后失血量，為患者術后的康復奠定良好基礎，還可以減少膝關節穿刺率和血腫形成率，從而利于疼痛緩解及功能康復。然而，本研究也存在一些不足，納入的不同隨機對照研究沒有統一的術后鎮痛方案，這可能導致術后疼痛的比較存在誤差。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
隨著手術技術的進步以及理念的提升，膝關節鏡下前交叉韌帶重建術的手術量明顯增加[1]。雖然膝關節鏡下前交叉韌帶重建術被認為是微創且相對安全的手術，但術后疼痛和關節積血仍是最常見的術后并發癥[2]。關節積血可能會導致感染率增加，對軟骨有潛在的毒性作用，使得可能繼發滑膜炎并造成患者康復延遲等不利影響[3]。因此，如何減少術后關節腔出血已成為臨床醫生們關注的焦點。氨甲環酸作為一種抗纖溶藥物，可以進行纖維蛋白結合的封閉，降低其活性，因此具有良好的止血功效，已有研究表明氨甲環酸用于髖膝關節置換術患者安全有效，可以減少出血，且并不會增加深靜脈血栓形成[4]。氨甲環酸在關節置換術中的應用使得學者們開始關注其在膝關節鏡下前交叉韌帶重建術中的應用[5]。本 meta 分析通過納入將氨甲環酸用于膝關節鏡下前交叉韌帶重建術的隨機對照試驗，比較患者術后失血量、術后關節腔穿刺率、術后視覺模擬評分法（Visual Analogue Scale，VAS）評分、術后膝關節活動度及術后血腫發生率等，分析行膝關節鏡下前交叉韌帶重建術病例使用氨甲環酸的安全及有效性。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 研究設計的基本類型：包括各類已經發表的隨機對照試驗，語種為英文或者中文；② 研究的對象：接受膝關節鏡下前交叉韌帶重建術的患者；③ 采取的干預措施：對照組患者用的是安慰劑，氨甲環酸組（試驗組）患者用的是氨甲環酸；④ 主要的結局指標：安全性指標包括術后 VAS 評分、術后膝關節活動度，有效性指標包括術后血腫發生率、術后關節腔穿刺率以及術后失血量。
1.1.2 排除標準
① 綜述、摘要、指南、重復出版文獻、個案報道及 meta 分析等；② 無法進行全文提取或數據提取的文獻資料。
1.2 檢索策略
安排 2 人對 Embase、Cochrane Library、PubMed、萬方數據庫、維普數據庫、中國知網數據庫進行檢索，此外還包括其他相關的文獻資料。檢索的時限范圍由建庫截至 2022 年 9 月。檢索的文獻語種包括英文與中文。采用的中文檢索詞包括：隨機對照試驗、氨甲環酸、前交叉韌帶重建術以及前十字韌帶重建等。英文檢索策略為：(tranexamic acid [Mesh] OR Control Groups [MeSH]) and (Anterior Cruciate Ligament Reconstruction [MeSH] OR Arthroscopic Anterior Cruciate Ligament Reconstruction[MeSH]) AND (randomized controlled trial [Publication Type])。中文檢索策略為：氨甲環酸；前交叉韌帶重建，前十字韌帶重建。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
圖k1
1.3 數據提取及文獻方法學質量評價
閱讀文獻并提取下列研究基礎數據：結局指標、干預措施、年齡、樣本量、論文的發表時間以及論文的第一作者。此后，基于 Cochrane 標準來開展質量評價，主要分析以下內容：① 隨機分配法的運用是否正確；② 有無分配方案；③ 盲法的運用是否正確；④ 結果的完整性如何；⑤ 有無人為選擇結果；⑥ 有無其他的偏倚。針對這些方面來給出對應的判斷，包括“不清楚”（存在信息缺乏，或者是偏倚情況尚未得到確定）、“否”（存在較高的偏倚現象）以及“是”（存在比較低的偏倚現象）。
1.4 統計學方法
分析的工具為軟件 RevMan 5.3。運用χ2檢驗和 I2值分別對納入文獻的異質性及其大小進行評價（I2值越小則異質性越小）。I2≤50%且Q 檢驗所對應 P≥0.10，則說明統計學上沒有明顯的異質性，此時用固定效應模型合并分析，否則改用隨機效應模型進行分析。對計量資料的效應量大小分析選擇加權均數差（weighted mean difference，WMD）及其 95%置信區間（confidence interval，CI）。對分類資料的效應量大小分析選擇危險比（risk ratio，RR）及其 95%CI。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
檢索到的文獻共計 669 篇，最終納入文獻共計 6 篇[6-11]，圖1 詳細展示了文獻檢索、篩選的主要流程。
圖1
文獻篩選流程圖
*具體包括：中國知網（
2.2 納入研究的基本情況和質量評價
納入的文獻包括病例 660 例，中文和英文的文獻數量分別為 1 篇[11]和 5 篇[6-10]，其發表時間范圍為 2015 年－2021 年，表1 展示了所納入文獻的基本情況。納入的文獻均為隨機對照試驗研究，表2 展示了納入文獻的方法學質量評價結果。
表1
納入文獻的基本情況
表2
納入文獻的主要方法學質量評價表
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 術后失血量
納入分析的文獻中有 2 篇[8-9]提及術后失血量，不同的文獻之間不存在統計學異質性（I2=0%，P=0.34）。選擇固定效應模型合并分析，結果表明，氨甲環酸組患者的術后失血量低于對照組患者［WMD=?24.32mL，95%CI（?33.73 mL，?14.91 mL），P<0.000 01］。見圖2。
圖2
氨甲環酸組與對照組術后失血量比較的 meta 分析結果森林圖
2.3.2 術后 VAS 評分
納入分析的文獻中有 3 篇[7, 10-11]提及術后 VAS 評分，不同的文獻之間不存在統計學異質性（I2=0%，P=0.51）。選擇固定效應模型合并分析，結果表明，氨甲環酸組患者的術后 VAS 評分低于對照組患者［WMD=?0.69 分，95%CI（?1.21 分，?0.18 分），P=0.009］。見圖3。
圖3
氨甲環酸組與對照組術后 VAS 評分比較的 meta 分析結果森林圖
2.3.3 術后膝關節活動度
納入分析的文獻中有 4 篇[6-7, 10-11]提及術后膝關節活動度，不同的文獻之間不存在統計學異質性（I2=0%，P=0.70）。選擇固定效應模型合并分析，結果表明，氨甲環酸組患者的術后膝關節活動度高于對照組患者［WMD=2.88°，95%CI（0.55°，5.21°），P=0.02］。見圖4。
圖4
氨甲環酸組與對照組術后膝關節活動度比較的 meta 分析結果森林圖
2.3.4 術后關節腔穿刺率
納入分析的文獻中有5 篇[6-10]提及術后關節腔穿刺率，不同的文獻之間不存在統計學異質性（I2=0%，P=0.60）。選擇固定效應模型合并分析，結果表明，氨甲環酸組患者的術后關節腔穿刺率低于對照組患者［RR=0.25，95%CI（0.12，0.53），P=0.0003］。見圖5。
圖5
氨甲環酸組與對照組術后關節腔穿刺率比較的 meta 分析結果森林圖
2.3.5 術后血腫形成率
納入分析的文獻中有 2 篇[6, 8]提及術后血腫形成率，不同文獻之間不存在統計學異質性（I2=0%，P=0.41）。選擇固定效應模型合并分析，結果表明，氨甲環酸組患者的術后血腫形成率低于對照組患者［RR=0.40，95%CI（0.21，0.78），P=0.007］。見圖6。
圖6
氨甲環酸組與對照組術后血腫形成率比較的 meta 分析結果森林圖
3 討論
盡管膝關節鏡下前交叉韌帶重建術已經非常成熟，療效確切，但膝關節鏡下前交叉韌帶重建術后積血導致的腫脹仍是其主要并發癥之一[12]。如何減少膝關節腫脹積血，從而減輕疼痛、改善膝關節活動度被認為是膝關節鏡研究領域的重要發展方向之一[13]。
本 meta 分析結果顯示，氨甲環酸組患者的術后失血量低于對照組，與 Teoh 等[14]的研究結論類似，Teoh 等[14]對 71 項隨機對照研究進行了 meta 分析，結論為對骨科手術患者使用氨甲環酸可以減少失血量和輸血率，且并不會增加并發癥的發生。本 meta 分析結果表明，使用氨甲環酸可以減少前交叉韌帶重建術患者術后約 24 mL 的出血量。對于成年人來說，這看起來是可以忽略的一個出血量，但是對于關節腔出血來說，若減少差不多的量，則可以減少血腫形成和感染性關節炎的發生。本 meta 分析結果表明，氨甲環酸組患者的術后疼痛更輕，活動度更高，這可能與氨甲環酸組患者的術后失血量低于對照組，減輕了術后積血導致的腫脹有關。
本 meta 分析結果表明，前交叉韌帶重建術患者使用氨甲環酸可以減少膝關節穿刺率和血腫形成率。血腫形成是關節鏡手術最常見的術后并發癥[15]。血腫形成可導致術后疼痛、關節軟骨損傷。Belk 等[16]的研究指出使用氨甲環酸可以減少血腫形成發生率和降低血腫嚴重程度，本研究與 Belk 等[16]的研究結論類似。目前學者們大多認為，不同使用途徑、不同使用劑量的氨甲環酸都可以降低前交叉韌帶重建術后的血腫形成。Karaaslan 等[6]的研究中，對于氨甲環酸組患者，將 15 mg/kg 的氨甲環酸稀釋到 100 mL 生理鹽水中，在松止血帶前 20 min 應用，3 h 后追加 10 mg/kg，而對照組輸注等量生理鹽水，結果顯示靜脈應用氨甲環酸可以減少血腫形成，改善術后功能。而 Chiang 等[8]的研究指出，局部注射氨甲環酸也可以減少血腫形成。另外，目前尚不清楚關節腔內注射氨甲環酸的最佳安全劑量。Parker 等[17]指出，關節腔內注射氨甲環酸的濃度大于 20 mg/mL 或大于 3 g，可能會增加細胞毒素分泌，從而影響骨軟骨，這會導致術后康復進度減緩。Montroy 等[18]的 meta 分析結果表明，若局部使用或靜脈使用氨甲環酸，術后出血量及輸血率無明顯差別。而 Li 等[19]的研究指出，關節腔內局部使用氨甲環酸相較靜脈輸注氨甲環酸可以減少出血量及輸血率。由于氨甲環酸的使用途徑多種多樣，分別有靜脈法、局部法、口服法以及上述兩者或三者聯合方法，目前最佳用法尚不明確[20]，今后對于前交叉韌帶重建術患者，可關注氨甲環酸何種使用途徑效果更佳。另外，關節腔內使用氨甲環酸的安全有效濃度今后也需進一步研究。
綜上所述，對于膝關節鏡下前交叉韌帶重建術患者，均可以考慮術中使用氨甲環酸，這樣可降低術后失血量，為患者術后的康復奠定良好基礎，還可以減少膝關節穿刺率和血腫形成率，從而利于疼痛緩解及功能康復。然而，本研究也存在一些不足，納入的不同隨機對照研究沒有統一的術后鎮痛方案，這可能導致術后疼痛的比較存在誤差。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
