乳腺癌是目前女性人群中發病率最高的惡性腫瘤。其治療方式包括手術、放射治療、新輔助和輔助治療，其中以手術治療為主要治療方式。常見的乳腺癌手術方式包括保乳手術（breast conservation surgery, BCS）和乳房全切手術等。該文從 BCS 對乳腺癌患者生存的影響，BCS 后患者生活質量，年輕患者和老年患者的 BCS 后生存，新輔助化學治療后的 BCS，乳腺癌易感基因突變患者的保乳以及保乳術后同側乳房復發后能否再次保乳方面，對近年來 BCS 的相關研究進展進行了綜述，以對臨床醫生后續開展工作提供參考。
引用本文： 楊若寧, 吳云皓, 盧山, 陳潔. 乳腺癌保乳手術的研究進展. 華西醫學, 2023, 38(8): 1269-1275. doi: 10.7507/1002-0179.202201043 復制
根據《2020 年全球癌癥統計數據》，在女性人群中乳腺癌已成為發病率最高的惡性腫瘤[1]。目前乳腺癌的治療是以手術為主，放射治療（放療）、化學治療（化療）、免疫治療以及靶向治療為輔助的綜合治療模式。乳腺癌的手術方式包括保乳手術（breast conservation surgery, BCS）、乳房全切手術以及乳房重建手術等。歐美國家的手術方式以 BCS 為主，據統計美國 60%～70%的早期乳腺癌患者選擇接受 BCS[2]。而多項多中心回顧性研究表明，乳房全切手術仍是中國用于治療早期乳腺癌最常用的手術方式，但近年選擇 BCS 患者不斷增多[3-5]。目前，關于 BCS 的相關臨床研究較多，尤其是不同分期或分類的乳腺癌患者接受 BCS 后的生存分析，故本文就 BCS 目前的研究進展作一綜述。
1 早期乳腺癌患者（T1-2N0-1M0、T3N1M0）的保乳術后生存
目前早期乳腺癌患者常見的手術方式主要是乳房全切手術和 BCS，接受 BCS 患者術后需要常規進行放療。由于 BCS 只切除了原發腫塊及部分臨近腺體，保留了大部分乳腺組織，因此選擇 BCS 是否會影響患者的生存一直是醫生們關心的問題。在 1976 年的 B-06 研究中，研究者們納入了 1 851 例Ⅰ/Ⅱ期的乳腺癌患者，分別接受 BCS+放療、單純 BCS 或單純乳房全切手術；通過對 3 組患者的預后結果比較發現，3 組患者在無病生存期 （disease free survival, DFS）、無遠處轉移生存期（distant disease free survival, DDFS）及總生存率（overall survival, OS）方面，差異均無統計學意義[6]。1995 年，早期乳腺癌試驗協作組進行了一項 Meta 分析，納入 9 項研究比較了接受 BCS+放療與單純乳房全切手術患者的生存結局，結果顯示 2 組患者的總死亡率（22.9% vs. 22.9%）、10 年 OS（71.5% vs. 71.1%）比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）[7]。其他多項早期研究也支持 BCS+放療與單純乳房全切手術患者的生存結局無差異這一結論[8-10]。但隨著全身治療的改進，乳腺癌的放療也發生很大變化[11]。BCS+放療在最近的多項研究中皆顯示出較好的生存率。2016 年，一項納入 37 207 例患者的大型回顧性研究顯示，BCS+放療與乳房全切手術相比，可明顯增加早期乳腺癌患者的 10 年 OS 率［風險比（hazard ratio, HR）=0.81，95%置信區間（confidence interval, CI）（0.78，0.85），P＜0.000 1］，且在 T1N0 亞組中，患者的 10 年 DDFS 也有顯著提高［HR=0.74，95%CI（0.58，0.94），P=0.014］[12]。2018 年，瑞典的多中心隊列研究納入了 2 767 例早期乳腺癌患者，按照治療方式分為 2 組：BCS+放療組和乳房全切手術組，對多個混雜因素進了校正后得出，BCS+放療組的 13 年 OS（79.5% vs. 64.3%, P<0.001）和乳腺癌特異生存率（breast cancer specific survival, BCSS）（90.5 % vs. 84.0%，P<0.001）均高于乳房全切手術組[13]。此外，2021 年發表的一項隊列研究也得到了相同的結果，研究者們納入了 2008 年—2017 年 48 986 例早期乳腺癌患者，比較了 BCS+放療、單純乳房全切手術和乳房全切手術+放療 3 種治療方式，中位隨訪時間為 6.28 年，結果顯示 OS 和 BCSS 在單純乳房全切手術［OS：HR=1.79，95%CI（1.66，1.92），P<0.001；BCSS：HR=1.66，95%CI（0.45，1.90），P<0.001］、乳房全切手術+放療［OS：HR=1.24，95%CI（1.13，1.37），P<0.001；BCSS：HR=1.26，95%CI（1.08，1.46），P=0.001］都比 BCS+放療更差[14]。因此，推測由于放療的加入，保乳患者的生存不劣于乳房全切手術患者，甚至有可能更優。
2 局部晚期乳腺癌（T1-2N2-3M0）患者的保乳術后生存
淋巴結是否轉移是影響乳腺癌預后的主要因素，4 個或更多淋巴結轉移（N2-3）患者的生存率明顯低于無淋巴結轉移或 1-3 個淋巴結（N0-1）轉移的患者[15]。對于 N0-1 的患者，前瞻性和大型的回顧性分析證實保乳和乳房全切手術預后相似或者更優，但關于 N2-3 特別是 N3 患者，BCS 安全性不清楚，目前尚沒有前瞻性或隨機對照試驗研究手術方式對 N2-3 患者的影響。荷蘭的一項大型隊列研究分別在 2 個隊列中，回顧性的比較了接受 BCS+放療與乳房全切手術的患者的生存結果。在 1999 年—2005 年診斷為 T1-2N2 乳腺癌的 4 579 例患者中，接受 BCS+放療治療患者，其 BCSS［HR=0.75，95%CI（0.66，0.84），P<0.000 1］和 OS ［HR=0.73，95%CI（0.66，0.81），P<0.000 1］均高于乳房全切手術；而在 2006 年—2012 年診斷為 T1-2N2 乳腺癌的 3 917 例患者中，在矯正混雜因素后，并沒有在 BCS+放療組和乳房全切手術組患者的 BCSS［HR=0.85，95%CI（0.71，1.02），P=0.078］中發現明顯的統計學差異[16]。而 2019 年的一項研究則在 BCS+放療組觀察到了保乳患者生存獲益較好，該研究通過美國國家癌癥研究所監測流行病學和最終結果數據庫（SEER）數據庫納入了 13 263 例乳腺癌患者（T1-2N2-3），患者分別接受 BCS 或乳房全切手術，術后均接受放療和化療，結果顯示接受 BCS（86.1%）的患者比接受乳房全切手術（83.1%）的患者具有更好的 5 年 BCSS（P<0.001）[17]。另一項來自荷蘭的研究則依據 T 分期對研究人群進行了進一步的分層，該研究納入了 3 071 例診斷為原發性浸潤性 T1-2N2M0 乳腺癌并接受 BCS+放療或乳房全切手術+放療治療的患者，矯正混雜因素后的結果顯示，兩組患者的 10 年 OS［HR=0.88，95%CI（0.77，0.99），P=0.041］沒有統計學差異；根據 T 分期對患者進行分層后，T1N2 的患者 10 年 OS［HR=0.83，95%CI（0.68，1.01），P=0.060］在兩個治療組之間沒有顯著統計學差異，而在 T2N2 的亞組中，接受 BCT 治療的患者顯示出更優的 10 年 OS［HR=0.82，95%CI（0.71，0.96），P=0.010］[18]。由此可見在 N2-3 乳腺癌患者中，BCS+放療的生存結果并不劣于乳房全切手術+放療，BCS+放療也是淋巴結轉移患者可選擇的安全的手術方式。
3 特殊人群的保乳治療
3.1 年輕乳腺癌患者的 BCS 后生存
一項針對年輕乳腺癌患者的大型隊列研究表明，與老年患者相比，年輕患者的生存率明顯降低，局部和遠處復發率更高，研究者們還發現，年輕患者較差的預后與除了年齡以外的其他因素無關，如臨床腫瘤大小、臨床淋巴結狀態、組織學分級、激素受體狀態、局部治療程序和輔助全身治療[19]。此外，年輕也被認為是 BCS 后局部復發的獨立因素，但歐洲乳腺癌專家協會和年輕乳腺癌國際會議仍推薦 BCS+放療作為Ⅰ/Ⅱ期的年輕乳腺癌患者的首選[20]。一項納入 5 項研究 22 598 例年輕患者（<40 歲）的 Meta 分析顯示，接受 BCS 和乳房全切手術患者的死亡風險沒有差異［HR=0.90，95%CI（0.81，1.00），P=0.37］[21]。一項針對于亞洲年輕乳腺癌患者的研究發現，在納入的 3 536 例診斷為Ⅰ/Ⅱ期（T1-2N0-1M0）乳腺癌的年輕女性（＜50 歲）中，接受 BCS 和乳房全切手術患者的 5 年 OS 相同，分別為 94.9%［95%CI（93.5%，96.3%）］和 92.9%［95%CI（91.7%，94.1%）］，可見早期乳腺癌的年輕女性在乳房全切手術或 BCS 后的 OS 沒有顯著差異[22]。因此，需要更多的證據來對接受 BCS 和乳房全切手術的年輕患者的遠期生存率進行評估。
3.2 老年乳腺癌患者 BCS 后的治療
近年來，老年患者的乳腺癌發病率持續上升，超過 30%的乳腺癌患者年齡在 79 歲以上[23]。然而，很少有研究專門研究放療和內分泌治療在 BCS 術后老年患者中的作用。研究發現放療的接受率隨著年齡增長而明顯下降，大約每增長 1 歲接受放療的概率下降 13.1% （P<0.001）[24]。乳腺照射率隨年齡增長而降低的原因往往與疾病的分期無關，其可能反映了患者或醫生的擔心，老年患者預期壽命較短，同時擔心放療的副作用對老年患者的影響。切緣的累及、分級和淋巴管/血管侵犯是乳腺癌局部復發的危險因素，這些因素在很大程度上是來自 70 歲以下女性的臨床證據，均無法預測老年乳腺癌患者的復發[25]。關于放療是否可以安全地在老年早期乳腺癌患者中豁免，臨床證據還非常有限。PRIME Ⅱ是一項對比 65 歲或以上患有早期乳腺癌的女性進行 BCS 有無放療的局部復發風險的Ⅲ期多中心臨床研究。該研究納入了 1 326 例診斷為乳腺癌且接受 BCS 的老年患者并對其進行了 5 年隨訪，結果表明，接受 BCS 后患者接受放療與否的 5 年同側乳房復發率分別為 1.3%∶4.1%（P=0.000 2），兩組間的區域復發、遠處轉移、對側乳腺癌或新發乳腺癌的概率沒有差異；可見接受放療的乳腺癌患者較不接受放療患者，其同側乳房復發率降低，但在 5 年的整體存活率上來看，兩組并沒有明顯區別[26]。另一項 Meta 分析的結果則進一步驗證了這一結論，其納入了 10 項前瞻性研究，包含 5 271 例 50 歲以上且接受 BCS 的老年乳腺癌患者，評估了放療+內分泌治療與單獨進行內分泌治療相比患者的生存情況。其結果顯示與單純內分泌治療組相比，放療降低了 5 年的同側乳房復發率［相對危險度（relative risk, RR）=0.16，95%CI（0.09，0.27），P=0.94］，但對患者的 5 年 OS 沒有影響［RR=0.94，95%CI（0.77，1.15），P=0.73］[27]。可以看出，對于患有早期乳腺癌的老年患者，豁免放療對患者的生存率并沒有影響，那內分泌治療是否也可以同時省略呢？一項研究納入了 888 例年齡大于 65 歲的 ER+/HER2-T1N0 乳腺癌患者，接受 BCS 后按輔助治療分為 4 組：單一放療組、單一激素治療組、放療+激素治療組、兩種治療均未進行組。其結果顯示，5 年降低局部復發率在未接受輔助治療組為 11%、單一激素治療組為 3%、單一放療組為 4%、放療+激素治療組為 1%。接受單一放療、單一激素治療或兩者都接受的患者在復發或生存結局上并沒有明顯差異（P＞0.05），而那些既不接受放療也不接受激素治療的患者則明顯表現出更差的局部復發，而遠處復發率和 BCSS 在各組之間沒有顯著差異（P＞0.05）[28]。由此可見，盡管放療和/或內分泌治療減少了局部復發率，但并未引起 OS 的顯著變化。所以，對于激素受體陽性的老年乳腺癌患者，完全省略內分泌治療和放療是不可行的。而治療的毒性風險和副反應對老年患者生活帶來的影響也是在選擇治療方式時需要考慮的，因此，接下來需采取進一步的前瞻性實驗來探索老年患者在保乳術后如何選擇放療和/或激素治療。
3.3 BRCA 基因突變患者的保乳
乳腺癌易感基因 BRCA1 和 BRCA2 是重要地抑癌基因，一旦發生致病突變，乳腺癌的發病風險增高[29-32]。因此對于攜帶 BRCA 致病變異的乳腺癌患者，行 BCS 是否安全仍然存在爭議。北京大學腫瘤醫院乳腺中心于 2003 年—2015 年進行了一項單中心回顧性隊列研究，納入了 8 396 例乳腺癌患者，其中BRCA1 攜帶者 187 例、BRCA2 攜帶者 304 例和非攜帶者 7 905 例，分為 BCS+放療組，乳房全切手術組，乳房全切手術+放療組，中位隨訪 7.5 年后，結果顯示對于攜帶 BRCA1 或者 BRCA2 致病變異的患者行 BCS+放療、乳房全切手術+放療和單純進行乳房全切手術，其 BCSS 和 OS 均無差異[33]。這一結果與荷蘭的一項研究結果一致，該研究納入了 5 820 例非攜帶者以及 191 例 BRCA1 突變攜帶者和 70 例 BRCA2 突變攜帶者，接受 BCS+放療的患者與接受乳房全切手術的患者相比，在非攜帶者［HR=0.95，95%CI（0.85，1.07），P=0.41］和 BRCA1 突變攜帶者［HR=0.80，95%CI（0.42，1.51），P=0.50］中的總生存期相似（BRCA2 數據不足未有結論）；且接受 BCS+放療后 10 年局部復發率在 BRCA1 攜帶者（7.3%）和非攜帶者（7.9%）之間沒有差異[34]。綜上，結合既往的研究結果[35-36]，BCS+放療對于 BRCA 突變攜帶者是一種安全的可供選擇的手術方式。
4 新輔助化療后的 BCS
新輔助化療在 20 世紀 70 年代開始在乳腺癌患者中使用，最初被用作炎性乳腺癌和不能手術的晚期乳腺癌的標準療法，后來逐漸應用于降低局部晚期且不可手術的腫瘤并使其可手術[37]。隨后被廣泛應用于早期可手術乳腺癌，通過新輔助化療進行腫瘤降期，后行 BCS[38]。1988 年的 NSABP B-18 實驗首先將新輔助化療和常規化療的生存進行了對比，該項目比較了接受術前的新輔助化療和術后化療兩組患者，雖然兩組患者 5 年的 DFS、DDFS 并無差異，但接受新輔助化療的部分患者取得了可觀的病理完全緩解（pathologic complete response, pCR）率，獲得 pCR 患者比其他患者在 DFS 方面的結果更好；此外研究還發現，接受新輔助化療的患者保乳率更高[39]。隨后的 B-27 研究則進一步驗證了這一觀點[40]。一項納入了 10 項臨床試驗的 Meta 顯示，新輔助化療后患者的保乳率可達 65%（1 504/2 320）[38]。即使新輔助化療后行 BCS 已經成為一種重要的治療方式，但對此仍存在很多爭議，近來最具爭議話題就是新輔助化療降期后的乳腺癌患者行 BCS 是否會增加局部復發風險。早前研究結果對于新輔助化療是否會增加患者的局部復發風險得出了不同的結果，這可能與早期的新輔助化療方案的不統一或者早期藥物抗腫瘤效果不佳有關。而隨著化療方案與化療藥物的不斷進步與完善，過去的臨床試驗已經無法提供足夠的證據支持。2018 年發表的一項 Meta 分析納入了 10 項隨機試驗，包括 1983 年—2002 年間接受治療的 4 756 例患者；該分析顯示，在中位隨訪時間為 9 年時，接受新輔助化療的患者與先接受手術后接受化療的患者相比，新輔助化療后保乳者局部復發率在統計學上明顯更高（21.4% vs. 15.9%）[38]。該文章的作者提出假設，認為局部復發率的增高應歸因于原本不適合 BCS 降期后選擇進行 BCS 患者[38]。但關于這一假設，1998 年的 NSABP B-18 項目已經在亞組中做出了比較。降期后進行 BCS 患者局部復發率為 15.9%（11/69），而原本適合 BCS 最終也進行 BCS 患者術后的局部復發率為 9.9%（43/434）；而在調整患者年齡和初始臨床腫瘤大小后兩者的差異不再具有統計學意義（P=0.14）[41]。新近發表的一項臨床試驗也得到類似結果，該研究回顧性地對 2014 年—2018 年 685 例臨床 T1～3 期乳腺癌患者進行了追蹤，患者被分為了 3 組：原本適合 BCS 最終也接受 BCS 患者、原本不適合 BCS 降期后接受 BCS 患者、本不適合 BCS 降期后雖然適合 BCS 但最終接受乳房全切手術患者。92%的患者選擇了多柔比星＋環磷酰胺＋紫杉類的新輔助化療方案，99%的 BCS 患者接受術后放療；研究者們比較了患者們的臨床病理特征和局部復發率，結果顯示中位隨訪 35 個月時，3 組患者的 4 年無局部復發生存率相似（8.1% vs. 3.7% vs. 7.3%，P=0.17）[42]。通過這項研究提示即使原本不適合 BCS 患者，在選擇了乳房全切手術后，其局部復發率并沒有明顯的改善。然而，這項研究存在一些弊端，例如回顧性研究和隨訪時間不足，及沒有納入未接受新輔助化療的患者作為對照組。因此仍然需要更多高質量臨床證據對臨床決策做出指導，但不可否認，新輔助化療降期后行 BCS 依然是可供患者選擇的方案。
5 同側乳房復發后能否再次保乳
保乳術后同側乳房復發是 BCS 后最常見的復發方式[43]。大量的研究表明，同側乳房復發是遠處轉移性疾病或癌癥特異性死亡的獨立預測因子[44-45]。然而，同側乳房復發的治療仍然存在爭議。考慮到 2 次放療帶來的一些嚴重的并發癥，包括肺纖維化、缺血性心臟病、肋骨骨折等[46]，目前，國家綜合癌癥網絡建議同側乳房復發應進行乳房全切手術[47]。但有研究提出，對于同側乳房復發患者，僅進行 BCS 不配合放療，患者仍可獲益。有研究納入了 121 例于 1987 年—2014 年診斷為 pT0‐2N0‐3 且接受 BCS+放療治療患者，在同側乳房復發后，47 例再次行 BCS，74 例行乳房全切手術；結果顯示，平均隨訪 14 年，兩組患者分別有 8 和 10 例患者（17% vs. 13.5%，P=0.22）發生了局部的再次復發。但在隨訪的 14 年里，接受再次 BCS 患者的存活率為 95.8%，接受乳房全切手術患者的存活率為 87%（P=0.012）[48]。可見，同側乳房復發后再次行 BCS 雖然有較高的再次復發率，但并不影響患者的遠期生存率。有研究則針對同側乳房復發患者在再次接受放療是否可行進行了探討，研究者們納入了 34 例接受 BCS+放療治療后同側乳房復發患者，患者復發后再次接受放療（1.5 Gy/次， 2 次/d，共 15 d），中位隨訪時間為 23.5 個月，平均再次復發間隔時間為 9.8 年，沒有患者經歷大于 3 級的毒性反應，最主要的急性毒性反應是放射性皮炎（100%）。可以看出對于耐受放療患者，可在同側乳房復發后嘗試再次放療[49]。另一項研究則提出，第 2 次 BCS 和部分乳房再放療是乳房全切手術的有效替代方案。該研究納入了 58 例接受 BCS+放療治療后同側乳房復發患者，所有患者均接受了 2 次 BCS 加部分乳房再放療（1.5 Gy/次，2 次/d，共 15 d），進行中位時間 5.5 年的隨訪，結果顯示 3 年的累計復發率為 3.4%［95%CI（0.6，10.7）］，5 年累計復發率為 5.2%［95%CI（1.4%，13.2%），P<0.01］，5 年 DDFS 和 OS 均為 95%［95%CI（85%，98%），P<0.01］，所有副作用均小于 3 級[50]。可以看出，接受 2 次 BCS 加部分乳房再放療對于同側乳房復發患者是可行和有效的。這一結果與之前的一些研究相同，但這些研究樣本量較小，并在患者的選擇上具有偏倚，所以提供證據的整體質量較低[51-53]。而另一些研究則提供了相反結果，這些研究認為對于同側乳房復發患者，接受乳房全切手術患者比接受 BCS 患者的生存結局更好[54-56]。迄今為止，還沒有針對于同側乳房復發患者的二次 BCS 聯合再次放療的前瞻性研究，已有證據仍不足以支持二次 BCS 聯合再次放療作為同側乳房復發患者的首選。
6 BCS 后患者生活質量
目前，乳腺癌患者的平均壽命逐漸延長，患者術后的生活質量也逐漸受到關注[57]。此外，了解患者術后的自覺癥狀和生活質量有助于促進關于手術管理的共同決策。關于 BCS 和乳房全切手術后患者的癥狀負擔，早期研究者們認為乳房全切手術和 BCS 在生活質量上沒有差異[58-59]。但早期研究可能受到樣本量小，隨訪時間短等多方面限制。2019 年發表的一項評價術后患者自覺癥狀的隊列研究，納入在 2007 年—2015 年診斷出的 13 865 例Ⅰ-Ⅱ期乳腺癌患者，其中 11 497 例患者接受了 BCS+放療，2 368 例患者接受了乳房全切手術。研究者對患者進行了 12 個月的隨訪，期間研究者使用埃德蒙頓癥狀評估系統對患者進行評估，其常用于癌癥患者的癥狀評估，以 0～10 分來評估疼痛、疲倦、嗜睡、惡心、食欲不振、呼吸急促、抑郁、焦慮和總體幸福感 9 個癥狀的嚴重程度。其結果發現兩組患者在前 5 個月報告的 9 種癥狀及其嚴重程度相似，而在術后 5 個月以后的隨訪中，和接受 BCS+放療的患者相比，接受乳房全切手術的患者發生中度至重度抑郁癥［RR=1.19，95%CI（1.09，1.30），P<0.05］、食欲不振［RR=1.11，95%CI（1.03，1.20），P<0.05］和呼吸急促癥狀［RR=1.16，95%CI（1.04，1.15），P<0.05］的比例更高[60]。乳腺癌生存質量量表由歐洲癌癥治療研究組開發于 1996 年，用于評估乳腺癌患者術后諸如身體外形、性功能、全身治療副作用、乳房癥狀、手臂癥狀和脫發不安等多個方面以衡量患者術后生活質量。有研究基于該問卷進行了一項 Meta 分析以比較接受乳房全切手術與 BCS 乳腺癌患者的術后生活質量，該研究共納入了 6 項研究 1 931 例患者；結果顯示，從身體外形［標準化平均差異（standard mean difference, SMD）=1.742，95%CI（0.579，2.905），P=0.003］、未來展望［SMD=0.606，95%CI（0.075，1.138），P=0.025］以及全身治療的副反應［SMD=–0.641，95%CI（–1.181，–0.101），P=0.020］比較可見，接受 BCS 患者的術后生活質量均好于乳房全切手術患者[61]。另一項發表于 2021 年的多中心前瞻性研究，納入了 560 例年齡≥40 歲的早期乳腺癌患者，中位隨訪時間 5.8 年，結果顯示，與接受 BCS 患者相比，接受乳房全切手術的乳腺癌患者，其乳房滿意度、社會心理健康和性健康評分顯著較低[62]。從以上的結果來看，在術后的幾年內，相比于接受乳房全切手術患者，接受 BCS 患者的自覺癥狀和生活質量更好，但目前仍缺乏 BCS 對于患者遠期影響的研究，研究者們仍需要更長時間的隨訪來觀察手術對患者遠期生存質量的影響。
7 小結
雖然關于 BCS 的技術趨于成熟，并且在臨床上取得了顯著療效。但在實際應用的過程中，仍然存在著問題和爭議，需要醫務工作者依靠臨床和基礎實驗來不斷完善，以提高臨床技術，改善患者生存質量，延長患者生存時間。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
根據《2020 年全球癌癥統計數據》，在女性人群中乳腺癌已成為發病率最高的惡性腫瘤[1]。目前乳腺癌的治療是以手術為主，放射治療（放療）、化學治療（化療）、免疫治療以及靶向治療為輔助的綜合治療模式。乳腺癌的手術方式包括保乳手術（breast conservation surgery, BCS）、乳房全切手術以及乳房重建手術等。歐美國家的手術方式以 BCS 為主，據統計美國 60%～70%的早期乳腺癌患者選擇接受 BCS[2]。而多項多中心回顧性研究表明，乳房全切手術仍是中國用于治療早期乳腺癌最常用的手術方式，但近年選擇 BCS 患者不斷增多[3-5]。目前，關于 BCS 的相關臨床研究較多，尤其是不同分期或分類的乳腺癌患者接受 BCS 后的生存分析，故本文就 BCS 目前的研究進展作一綜述。
1 早期乳腺癌患者（T1-2N0-1M0、T3N1M0）的保乳術后生存
目前早期乳腺癌患者常見的手術方式主要是乳房全切手術和 BCS，接受 BCS 患者術后需要常規進行放療。由于 BCS 只切除了原發腫塊及部分臨近腺體，保留了大部分乳腺組織，因此選擇 BCS 是否會影響患者的生存一直是醫生們關心的問題。在 1976 年的 B-06 研究中，研究者們納入了 1 851 例Ⅰ/Ⅱ期的乳腺癌患者，分別接受 BCS+放療、單純 BCS 或單純乳房全切手術；通過對 3 組患者的預后結果比較發現，3 組患者在無病生存期 （disease free survival, DFS）、無遠處轉移生存期（distant disease free survival, DDFS）及總生存率（overall survival, OS）方面，差異均無統計學意義[6]。1995 年，早期乳腺癌試驗協作組進行了一項 Meta 分析，納入 9 項研究比較了接受 BCS+放療與單純乳房全切手術患者的生存結局，結果顯示 2 組患者的總死亡率（22.9% vs. 22.9%）、10 年 OS（71.5% vs. 71.1%）比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）[7]。其他多項早期研究也支持 BCS+放療與單純乳房全切手術患者的生存結局無差異這一結論[8-10]。但隨著全身治療的改進，乳腺癌的放療也發生很大變化[11]。BCS+放療在最近的多項研究中皆顯示出較好的生存率。2016 年，一項納入 37 207 例患者的大型回顧性研究顯示，BCS+放療與乳房全切手術相比，可明顯增加早期乳腺癌患者的 10 年 OS 率［風險比（hazard ratio, HR）=0.81，95%置信區間（confidence interval, CI）（0.78，0.85），P＜0.000 1］，且在 T1N0 亞組中，患者的 10 年 DDFS 也有顯著提高［HR=0.74，95%CI（0.58，0.94），P=0.014］[12]。2018 年，瑞典的多中心隊列研究納入了 2 767 例早期乳腺癌患者，按照治療方式分為 2 組：BCS+放療組和乳房全切手術組，對多個混雜因素進了校正后得出，BCS+放療組的 13 年 OS（79.5% vs. 64.3%, P<0.001）和乳腺癌特異生存率（breast cancer specific survival, BCSS）（90.5 % vs. 84.0%，P<0.001）均高于乳房全切手術組[13]。此外，2021 年發表的一項隊列研究也得到了相同的結果，研究者們納入了 2008 年—2017 年 48 986 例早期乳腺癌患者，比較了 BCS+放療、單純乳房全切手術和乳房全切手術+放療 3 種治療方式，中位隨訪時間為 6.28 年，結果顯示 OS 和 BCSS 在單純乳房全切手術［OS：HR=1.79，95%CI（1.66，1.92），P<0.001；BCSS：HR=1.66，95%CI（0.45，1.90），P<0.001］、乳房全切手術+放療［OS：HR=1.24，95%CI（1.13，1.37），P<0.001；BCSS：HR=1.26，95%CI（1.08，1.46），P=0.001］都比 BCS+放療更差[14]。因此，推測由于放療的加入，保乳患者的生存不劣于乳房全切手術患者，甚至有可能更優。
2 局部晚期乳腺癌（T1-2N2-3M0）患者的保乳術后生存
淋巴結是否轉移是影響乳腺癌預后的主要因素，4 個或更多淋巴結轉移（N2-3）患者的生存率明顯低于無淋巴結轉移或 1-3 個淋巴結（N0-1）轉移的患者[15]。對于 N0-1 的患者，前瞻性和大型的回顧性分析證實保乳和乳房全切手術預后相似或者更優，但關于 N2-3 特別是 N3 患者，BCS 安全性不清楚，目前尚沒有前瞻性或隨機對照試驗研究手術方式對 N2-3 患者的影響。荷蘭的一項大型隊列研究分別在 2 個隊列中，回顧性的比較了接受 BCS+放療與乳房全切手術的患者的生存結果。在 1999 年—2005 年診斷為 T1-2N2 乳腺癌的 4 579 例患者中，接受 BCS+放療治療患者，其 BCSS［HR=0.75，95%CI（0.66，0.84），P<0.000 1］和 OS ［HR=0.73，95%CI（0.66，0.81），P<0.000 1］均高于乳房全切手術；而在 2006 年—2012 年診斷為 T1-2N2 乳腺癌的 3 917 例患者中，在矯正混雜因素后，并沒有在 BCS+放療組和乳房全切手術組患者的 BCSS［HR=0.85，95%CI（0.71，1.02），P=0.078］中發現明顯的統計學差異[16]。而 2019 年的一項研究則在 BCS+放療組觀察到了保乳患者生存獲益較好，該研究通過美國國家癌癥研究所監測流行病學和最終結果數據庫（SEER）數據庫納入了 13 263 例乳腺癌患者（T1-2N2-3），患者分別接受 BCS 或乳房全切手術，術后均接受放療和化療，結果顯示接受 BCS（86.1%）的患者比接受乳房全切手術（83.1%）的患者具有更好的 5 年 BCSS（P<0.001）[17]。另一項來自荷蘭的研究則依據 T 分期對研究人群進行了進一步的分層，該研究納入了 3 071 例診斷為原發性浸潤性 T1-2N2M0 乳腺癌并接受 BCS+放療或乳房全切手術+放療治療的患者，矯正混雜因素后的結果顯示，兩組患者的 10 年 OS［HR=0.88，95%CI（0.77，0.99），P=0.041］沒有統計學差異；根據 T 分期對患者進行分層后，T1N2 的患者 10 年 OS［HR=0.83，95%CI（0.68，1.01），P=0.060］在兩個治療組之間沒有顯著統計學差異，而在 T2N2 的亞組中，接受 BCT 治療的患者顯示出更優的 10 年 OS［HR=0.82，95%CI（0.71，0.96），P=0.010］[18]。由此可見在 N2-3 乳腺癌患者中，BCS+放療的生存結果并不劣于乳房全切手術+放療，BCS+放療也是淋巴結轉移患者可選擇的安全的手術方式。
3 特殊人群的保乳治療
3.1 年輕乳腺癌患者的 BCS 后生存
一項針對年輕乳腺癌患者的大型隊列研究表明，與老年患者相比，年輕患者的生存率明顯降低，局部和遠處復發率更高，研究者們還發現，年輕患者較差的預后與除了年齡以外的其他因素無關，如臨床腫瘤大小、臨床淋巴結狀態、組織學分級、激素受體狀態、局部治療程序和輔助全身治療[19]。此外，年輕也被認為是 BCS 后局部復發的獨立因素，但歐洲乳腺癌專家協會和年輕乳腺癌國際會議仍推薦 BCS+放療作為Ⅰ/Ⅱ期的年輕乳腺癌患者的首選[20]。一項納入 5 項研究 22 598 例年輕患者（<40 歲）的 Meta 分析顯示，接受 BCS 和乳房全切手術患者的死亡風險沒有差異［HR=0.90，95%CI（0.81，1.00），P=0.37］[21]。一項針對于亞洲年輕乳腺癌患者的研究發現，在納入的 3 536 例診斷為Ⅰ/Ⅱ期（T1-2N0-1M0）乳腺癌的年輕女性（＜50 歲）中，接受 BCS 和乳房全切手術患者的 5 年 OS 相同，分別為 94.9%［95%CI（93.5%，96.3%）］和 92.9%［95%CI（91.7%，94.1%）］，可見早期乳腺癌的年輕女性在乳房全切手術或 BCS 后的 OS 沒有顯著差異[22]。因此，需要更多的證據來對接受 BCS 和乳房全切手術的年輕患者的遠期生存率進行評估。
3.2 老年乳腺癌患者 BCS 后的治療
近年來，老年患者的乳腺癌發病率持續上升，超過 30%的乳腺癌患者年齡在 79 歲以上[23]。然而，很少有研究專門研究放療和內分泌治療在 BCS 術后老年患者中的作用。研究發現放療的接受率隨著年齡增長而明顯下降，大約每增長 1 歲接受放療的概率下降 13.1% （P<0.001）[24]。乳腺照射率隨年齡增長而降低的原因往往與疾病的分期無關，其可能反映了患者或醫生的擔心，老年患者預期壽命較短，同時擔心放療的副作用對老年患者的影響。切緣的累及、分級和淋巴管/血管侵犯是乳腺癌局部復發的危險因素，這些因素在很大程度上是來自 70 歲以下女性的臨床證據，均無法預測老年乳腺癌患者的復發[25]。關于放療是否可以安全地在老年早期乳腺癌患者中豁免，臨床證據還非常有限。PRIME Ⅱ是一項對比 65 歲或以上患有早期乳腺癌的女性進行 BCS 有無放療的局部復發風險的Ⅲ期多中心臨床研究。該研究納入了 1 326 例診斷為乳腺癌且接受 BCS 的老年患者并對其進行了 5 年隨訪，結果表明，接受 BCS 后患者接受放療與否的 5 年同側乳房復發率分別為 1.3%∶4.1%（P=0.000 2），兩組間的區域復發、遠處轉移、對側乳腺癌或新發乳腺癌的概率沒有差異；可見接受放療的乳腺癌患者較不接受放療患者，其同側乳房復發率降低，但在 5 年的整體存活率上來看，兩組并沒有明顯區別[26]。另一項 Meta 分析的結果則進一步驗證了這一結論，其納入了 10 項前瞻性研究，包含 5 271 例 50 歲以上且接受 BCS 的老年乳腺癌患者，評估了放療+內分泌治療與單獨進行內分泌治療相比患者的生存情況。其結果顯示與單純內分泌治療組相比，放療降低了 5 年的同側乳房復發率［相對危險度（relative risk, RR）=0.16，95%CI（0.09，0.27），P=0.94］，但對患者的 5 年 OS 沒有影響［RR=0.94，95%CI（0.77，1.15），P=0.73］[27]。可以看出，對于患有早期乳腺癌的老年患者，豁免放療對患者的生存率并沒有影響，那內分泌治療是否也可以同時省略呢？一項研究納入了 888 例年齡大于 65 歲的 ER+/HER2-T1N0 乳腺癌患者，接受 BCS 后按輔助治療分為 4 組：單一放療組、單一激素治療組、放療+激素治療組、兩種治療均未進行組。其結果顯示，5 年降低局部復發率在未接受輔助治療組為 11%、單一激素治療組為 3%、單一放療組為 4%、放療+激素治療組為 1%。接受單一放療、單一激素治療或兩者都接受的患者在復發或生存結局上并沒有明顯差異（P＞0.05），而那些既不接受放療也不接受激素治療的患者則明顯表現出更差的局部復發，而遠處復發率和 BCSS 在各組之間沒有顯著差異（P＞0.05）[28]。由此可見，盡管放療和/或內分泌治療減少了局部復發率，但并未引起 OS 的顯著變化。所以，對于激素受體陽性的老年乳腺癌患者，完全省略內分泌治療和放療是不可行的。而治療的毒性風險和副反應對老年患者生活帶來的影響也是在選擇治療方式時需要考慮的，因此，接下來需采取進一步的前瞻性實驗來探索老年患者在保乳術后如何選擇放療和/或激素治療。
3.3 BRCA 基因突變患者的保乳
乳腺癌易感基因 BRCA1 和 BRCA2 是重要地抑癌基因，一旦發生致病突變，乳腺癌的發病風險增高[29-32]。因此對于攜帶 BRCA 致病變異的乳腺癌患者，行 BCS 是否安全仍然存在爭議。北京大學腫瘤醫院乳腺中心于 2003 年—2015 年進行了一項單中心回顧性隊列研究，納入了 8 396 例乳腺癌患者，其中BRCA1 攜帶者 187 例、BRCA2 攜帶者 304 例和非攜帶者 7 905 例，分為 BCS+放療組，乳房全切手術組，乳房全切手術+放療組，中位隨訪 7.5 年后，結果顯示對于攜帶 BRCA1 或者 BRCA2 致病變異的患者行 BCS+放療、乳房全切手術+放療和單純進行乳房全切手術，其 BCSS 和 OS 均無差異[33]。這一結果與荷蘭的一項研究結果一致，該研究納入了 5 820 例非攜帶者以及 191 例 BRCA1 突變攜帶者和 70 例 BRCA2 突變攜帶者，接受 BCS+放療的患者與接受乳房全切手術的患者相比，在非攜帶者［HR=0.95，95%CI（0.85，1.07），P=0.41］和 BRCA1 突變攜帶者［HR=0.80，95%CI（0.42，1.51），P=0.50］中的總生存期相似（BRCA2 數據不足未有結論）；且接受 BCS+放療后 10 年局部復發率在 BRCA1 攜帶者（7.3%）和非攜帶者（7.9%）之間沒有差異[34]。綜上，結合既往的研究結果[35-36]，BCS+放療對于 BRCA 突變攜帶者是一種安全的可供選擇的手術方式。
4 新輔助化療后的 BCS
新輔助化療在 20 世紀 70 年代開始在乳腺癌患者中使用，最初被用作炎性乳腺癌和不能手術的晚期乳腺癌的標準療法，后來逐漸應用于降低局部晚期且不可手術的腫瘤并使其可手術[37]。隨后被廣泛應用于早期可手術乳腺癌，通過新輔助化療進行腫瘤降期，后行 BCS[38]。1988 年的 NSABP B-18 實驗首先將新輔助化療和常規化療的生存進行了對比，該項目比較了接受術前的新輔助化療和術后化療兩組患者，雖然兩組患者 5 年的 DFS、DDFS 并無差異，但接受新輔助化療的部分患者取得了可觀的病理完全緩解（pathologic complete response, pCR）率，獲得 pCR 患者比其他患者在 DFS 方面的結果更好；此外研究還發現，接受新輔助化療的患者保乳率更高[39]。隨后的 B-27 研究則進一步驗證了這一觀點[40]。一項納入了 10 項臨床試驗的 Meta 顯示，新輔助化療后患者的保乳率可達 65%（1 504/2 320）[38]。即使新輔助化療后行 BCS 已經成為一種重要的治療方式，但對此仍存在很多爭議，近來最具爭議話題就是新輔助化療降期后的乳腺癌患者行 BCS 是否會增加局部復發風險。早前研究結果對于新輔助化療是否會增加患者的局部復發風險得出了不同的結果，這可能與早期的新輔助化療方案的不統一或者早期藥物抗腫瘤效果不佳有關。而隨著化療方案與化療藥物的不斷進步與完善，過去的臨床試驗已經無法提供足夠的證據支持。2018 年發表的一項 Meta 分析納入了 10 項隨機試驗，包括 1983 年—2002 年間接受治療的 4 756 例患者；該分析顯示，在中位隨訪時間為 9 年時，接受新輔助化療的患者與先接受手術后接受化療的患者相比，新輔助化療后保乳者局部復發率在統計學上明顯更高（21.4% vs. 15.9%）[38]。該文章的作者提出假設，認為局部復發率的增高應歸因于原本不適合 BCS 降期后選擇進行 BCS 患者[38]。但關于這一假設，1998 年的 NSABP B-18 項目已經在亞組中做出了比較。降期后進行 BCS 患者局部復發率為 15.9%（11/69），而原本適合 BCS 最終也進行 BCS 患者術后的局部復發率為 9.9%（43/434）；而在調整患者年齡和初始臨床腫瘤大小后兩者的差異不再具有統計學意義（P=0.14）[41]。新近發表的一項臨床試驗也得到類似結果，該研究回顧性地對 2014 年—2018 年 685 例臨床 T1～3 期乳腺癌患者進行了追蹤，患者被分為了 3 組：原本適合 BCS 最終也接受 BCS 患者、原本不適合 BCS 降期后接受 BCS 患者、本不適合 BCS 降期后雖然適合 BCS 但最終接受乳房全切手術患者。92%的患者選擇了多柔比星＋環磷酰胺＋紫杉類的新輔助化療方案，99%的 BCS 患者接受術后放療；研究者們比較了患者們的臨床病理特征和局部復發率，結果顯示中位隨訪 35 個月時，3 組患者的 4 年無局部復發生存率相似（8.1% vs. 3.7% vs. 7.3%，P=0.17）[42]。通過這項研究提示即使原本不適合 BCS 患者，在選擇了乳房全切手術后，其局部復發率并沒有明顯的改善。然而，這項研究存在一些弊端，例如回顧性研究和隨訪時間不足，及沒有納入未接受新輔助化療的患者作為對照組。因此仍然需要更多高質量臨床證據對臨床決策做出指導，但不可否認，新輔助化療降期后行 BCS 依然是可供患者選擇的方案。
5 同側乳房復發后能否再次保乳
保乳術后同側乳房復發是 BCS 后最常見的復發方式[43]。大量的研究表明，同側乳房復發是遠處轉移性疾病或癌癥特異性死亡的獨立預測因子[44-45]。然而，同側乳房復發的治療仍然存在爭議。考慮到 2 次放療帶來的一些嚴重的并發癥，包括肺纖維化、缺血性心臟病、肋骨骨折等[46]，目前，國家綜合癌癥網絡建議同側乳房復發應進行乳房全切手術[47]。但有研究提出，對于同側乳房復發患者，僅進行 BCS 不配合放療，患者仍可獲益。有研究納入了 121 例于 1987 年—2014 年診斷為 pT0‐2N0‐3 且接受 BCS+放療治療患者，在同側乳房復發后，47 例再次行 BCS，74 例行乳房全切手術；結果顯示，平均隨訪 14 年，兩組患者分別有 8 和 10 例患者（17% vs. 13.5%，P=0.22）發生了局部的再次復發。但在隨訪的 14 年里，接受再次 BCS 患者的存活率為 95.8%，接受乳房全切手術患者的存活率為 87%（P=0.012）[48]。可見，同側乳房復發后再次行 BCS 雖然有較高的再次復發率，但并不影響患者的遠期生存率。有研究則針對同側乳房復發患者在再次接受放療是否可行進行了探討，研究者們納入了 34 例接受 BCS+放療治療后同側乳房復發患者，患者復發后再次接受放療（1.5 Gy/次， 2 次/d，共 15 d），中位隨訪時間為 23.5 個月，平均再次復發間隔時間為 9.8 年，沒有患者經歷大于 3 級的毒性反應，最主要的急性毒性反應是放射性皮炎（100%）。可以看出對于耐受放療患者，可在同側乳房復發后嘗試再次放療[49]。另一項研究則提出，第 2 次 BCS 和部分乳房再放療是乳房全切手術的有效替代方案。該研究納入了 58 例接受 BCS+放療治療后同側乳房復發患者，所有患者均接受了 2 次 BCS 加部分乳房再放療（1.5 Gy/次，2 次/d，共 15 d），進行中位時間 5.5 年的隨訪，結果顯示 3 年的累計復發率為 3.4%［95%CI（0.6，10.7）］，5 年累計復發率為 5.2%［95%CI（1.4%，13.2%），P<0.01］，5 年 DDFS 和 OS 均為 95%［95%CI（85%，98%），P<0.01］，所有副作用均小于 3 級[50]。可以看出，接受 2 次 BCS 加部分乳房再放療對于同側乳房復發患者是可行和有效的。這一結果與之前的一些研究相同，但這些研究樣本量較小，并在患者的選擇上具有偏倚，所以提供證據的整體質量較低[51-53]。而另一些研究則提供了相反結果，這些研究認為對于同側乳房復發患者，接受乳房全切手術患者比接受 BCS 患者的生存結局更好[54-56]。迄今為止，還沒有針對于同側乳房復發患者的二次 BCS 聯合再次放療的前瞻性研究，已有證據仍不足以支持二次 BCS 聯合再次放療作為同側乳房復發患者的首選。
6 BCS 后患者生活質量
目前，乳腺癌患者的平均壽命逐漸延長，患者術后的生活質量也逐漸受到關注[57]。此外，了解患者術后的自覺癥狀和生活質量有助于促進關于手術管理的共同決策。關于 BCS 和乳房全切手術后患者的癥狀負擔，早期研究者們認為乳房全切手術和 BCS 在生活質量上沒有差異[58-59]。但早期研究可能受到樣本量小，隨訪時間短等多方面限制。2019 年發表的一項評價術后患者自覺癥狀的隊列研究，納入在 2007 年—2015 年診斷出的 13 865 例Ⅰ-Ⅱ期乳腺癌患者，其中 11 497 例患者接受了 BCS+放療，2 368 例患者接受了乳房全切手術。研究者對患者進行了 12 個月的隨訪，期間研究者使用埃德蒙頓癥狀評估系統對患者進行評估，其常用于癌癥患者的癥狀評估，以 0～10 分來評估疼痛、疲倦、嗜睡、惡心、食欲不振、呼吸急促、抑郁、焦慮和總體幸福感 9 個癥狀的嚴重程度。其結果發現兩組患者在前 5 個月報告的 9 種癥狀及其嚴重程度相似，而在術后 5 個月以后的隨訪中，和接受 BCS+放療的患者相比，接受乳房全切手術的患者發生中度至重度抑郁癥［RR=1.19，95%CI（1.09，1.30），P<0.05］、食欲不振［RR=1.11，95%CI（1.03，1.20），P<0.05］和呼吸急促癥狀［RR=1.16，95%CI（1.04，1.15），P<0.05］的比例更高[60]。乳腺癌生存質量量表由歐洲癌癥治療研究組開發于 1996 年，用于評估乳腺癌患者術后諸如身體外形、性功能、全身治療副作用、乳房癥狀、手臂癥狀和脫發不安等多個方面以衡量患者術后生活質量。有研究基于該問卷進行了一項 Meta 分析以比較接受乳房全切手術與 BCS 乳腺癌患者的術后生活質量，該研究共納入了 6 項研究 1 931 例患者；結果顯示，從身體外形［標準化平均差異（standard mean difference, SMD）=1.742，95%CI（0.579，2.905），P=0.003］、未來展望［SMD=0.606，95%CI（0.075，1.138），P=0.025］以及全身治療的副反應［SMD=–0.641，95%CI（–1.181，–0.101），P=0.020］比較可見，接受 BCS 患者的術后生活質量均好于乳房全切手術患者[61]。另一項發表于 2021 年的多中心前瞻性研究，納入了 560 例年齡≥40 歲的早期乳腺癌患者，中位隨訪時間 5.8 年，結果顯示，與接受 BCS 患者相比，接受乳房全切手術的乳腺癌患者，其乳房滿意度、社會心理健康和性健康評分顯著較低[62]。從以上的結果來看，在術后的幾年內，相比于接受乳房全切手術患者，接受 BCS 患者的自覺癥狀和生活質量更好，但目前仍缺乏 BCS 對于患者遠期影響的研究，研究者們仍需要更長時間的隨訪來觀察手術對患者遠期生存質量的影響。
7 小結
雖然關于 BCS 的技術趨于成熟，并且在臨床上取得了顯著療效。但在實際應用的過程中，仍然存在著問題和爭議，需要醫務工作者依靠臨床和基礎實驗來不斷完善，以提高臨床技術，改善患者生存質量，延長患者生存時間。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。