細菌生物膜至少與 80% 的人類細菌感染相關。臨床治療生物膜感染依然很困難，為此有許多生物膜感染新型治療方案在研究，如益生菌及其衍生物、群體感應抑制劑、抗菌肽、噬菌體療法、有機酸、光學療法、植物提取物等。但這些方案絕大多數還不成熟，開發新的抗生物膜研究方向也很重要。
引用本文： 嚴新安, Walter M Chirume, 林弋翔, 方躍. 臨床細菌生物膜感染新型治療方案研究進展. 華西醫學, 2023, 38(8): 1276-1280. doi: 10.7507/1002-0179.202110175 復制
細菌生物膜是細菌包裹在自產性細胞外聚合物這種保護性基質中的表面聯合體，是細菌在自然界中的主要存在形式。生物膜的發現可以追溯到 1933 年 Zobell 等[1]的研究，但直到 1978 年 Costerton 等[2]的研究才正式奠定了生物膜的理論和基礎。從這以后，學界才逐漸認識到至少 80% 的人類細菌感染都與生物膜相關，如手術部位感染及不愈合、急慢性骨髓炎、糖尿病性潰瘍、燒傷、牙周炎等，同時醫用植入物、導管等感染也與生物膜相關[3]。細菌生物膜為細菌提供了天然的屏障，使細菌對抗菌藥物、紫外線、高鹽、極端 pH 值等惡劣環境具有較好的抵抗力[4]。生物膜感染的治療目前仍然具有挑戰性，并且抗菌藥物單一療法通常效果較差，在骨髓炎方面表現尤為明顯。生物膜感染在臨床上是一個復雜的難題，傳統生物膜治療方法主要為去除感染的異物并選擇滲透力強且敏感的抗菌藥物，這也是目前臨床上主要的治療方法。但抗菌藥物徹底根除生物膜感染是有困難的，這類方法在目前越來越嚴峻的耐藥菌形勢下也愈顯不足[5]，新型生物膜處理方法是迫切需要并十分有價值的。因此，本文將對細菌生物膜感染最新治療方案的研究進展作一綜述。
1 益生菌及其衍生物
益生菌一般是活菌，在可接受的劑量下可以給宿主帶來與健康相關的收益[6]。乳酸桿菌和雙歧桿菌是益生菌制備中最重要的菌種。這些細菌能夠調節宿主腸道微生物菌群從而改善宿主營養吸收狀況和免疫功能[7]，同時它們還能夠通過病原體生長抑制、黏附和聚集來潛在調節生物膜的微生物生態。此外，它們通過降低生存環境的 pH 值、競爭黏附部位和營養物質以及產生細菌素、過氧化氫和有機酸等抗菌劑，對胃腸道內病原體發揮出抗菌活性[8-10]。后兩種作用也體現出益生菌在消除生物膜方面的有效性和優越性。
Ramos 等[11]研究發現，在慢性傷口的銅綠假單胞菌生物膜上使用植物乳桿菌上清液，可以抑制銅綠假單胞菌群體感應的正常活性，且使生物膜生長停止。同樣 Varma 等[12]研究表明，當發酵乳桿菌與金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌共同培養時，可以阻止兩種病原菌的生長和其生物膜的形成。針對腹瀉，Kaur 等[13]的體外實驗表明，部分乳酸桿菌菌種可以阻止霍亂弧菌的生物膜形成并對其有分解作用。2016 年的一篇 Meta 分析表明，益生菌（如乳酸桿菌和酵母菌）可抑制腸道頑固性生物膜的形成，顯著降低艱難梭菌相關性腹瀉發生的風險[14]。體外實驗也表明，益生菌生物膜可以預防致病菌的定植和生物膜形成，有利于預防或延緩細菌感染[15-17]。Tan 等[18]使用滅活的干酪乳桿菌生物膜覆蓋于鈦材料表面，發現其有較好的抗金黃色葡萄球菌的特性，且可以刺激成骨細胞因子生成。
關于益生菌及其衍生物抑制生物膜的研究依舊較少，且多為體外實驗，尚缺乏足夠的證據來將益生菌視為治療生物膜的生物藥物。然而，這些研究為我們提供了一個有希望的研究方向，特別是在慢性傷口治療方面。在將益生菌應用臨床之前，應該在體內和體外試驗中對益生菌菌株進行更加深入的研究，尤其是在菌株的安全性方面做好充分的評估。
2 群體感應抑制劑
細菌通過群體感應機制實現種內和種間通信，從而形成生物膜[19]。這也是群體感應抑制劑在治療生物膜感染方面一直備受矚目的原因。
群體感應抑制劑是新一代的抗菌劑，但目前尚未取得很大的成功。其主要有以下 2 類：① 結合 LuxR 型受體的 N-乙酰基高絲氨酸內酯（N-acetylhomoserine lactone, AHL）拮抗劑，主要機制為與天然 AHL 競爭結合位點抑制其結合，從而使得 LuxR 同源物不會被激活且毒力因子不被表達；② AHL 的合成抑制劑[20]，主要機制為抑制 AHL 合成。雖然群體感應抑制劑是一種新型抗生物膜策略，但是也有證據表明細菌對群體感應抑制劑的耐藥性在加強[21]，且某些抑制群體感應的化合物（如納米顆粒）的毒性也限制了其前景[22]。
群體感應是近年細菌研究的熱點[23]，同時它還可能與其他治療方案如益生菌、抗菌藥物等有協同作用。雖然群體感應抑制劑的應用還存在毒性及耐藥性等諸多問題亟需解決，但并不妨礙它在治療細菌生物膜方面有很大的潛力。
3 抗菌肽
抗菌肽是人類和其他高等生物體內固有免疫力的重要組成部分，是一類小肽類物質[24]。抗菌肽通常由 10～50 個氨基酸殘基組成，主要分為天然和人工合成兩大類，具有廣譜抗菌性，且不易產生細菌耐藥性，對真核細胞也表現出低毒性，是抗菌劑的一個熱門研究方向[25-27]。除直接的抗菌作用外，抗菌肽還可以介導炎癥反應，影響上皮和炎癥細胞，促進細胞因子釋放、細胞增殖、血管生成、傷口愈合和趨化[28]。同時它還可以與臨床常用抗菌藥物（如萬古霉素、青霉素、β-內酰胺類抗菌藥物、阿奇霉素、利奈唑胺等）表現出有效的協同活性[29]。抗菌肽抗菌機制并沒有被完全闡述清楚，但目前認為機制主要為結合并破壞微生物的細胞質膜，同時它還可以抑制細胞壁、核酸和蛋白質的生物合成等[30]。
多項研究顯示，大部分抗菌肽能夠穿透細菌生物膜，對細菌生物膜也具有較強的抗菌活性[31-32]，而且許多抗菌肽可以抑制細菌生物膜的形成[33]。同時當抗菌肽結合其他抗菌藥物治療生物膜感染時，它們可以增強其他抗菌藥物抗生物膜的活性[26]。目前，大多數在臨床前和臨床試驗中使用的抗菌肽都是針對局部應用開發的，比如囊性纖維化、慢性傷口、導管部位感染和痤瘡等疾病[27]。目前已經有公司開發出一種新型抗菌肽，稱為選擇性靶向抗菌肽，它具有更強的針對細菌的選擇性和殺傷力[34]。雖然抗菌肽前景十分廣闊，但是它也具有一些局限性，比如其物理、化學性質不穩定，作用過程中容易失活，且生產過程復雜使得價格昂貴且量產較困難[35]。
4 噬菌體療法
噬菌體是地球上最豐富的病毒之一，它們僅感染細菌而不感染真核細胞[36]。在抗生素被發現之前，噬菌體就已被用于治療臨床感染[37]。在過去數十年里，因耐藥菌的出現，噬菌體開始成為替代或協同抗菌藥物治療的研究方向之一，其中一般使用裂解性噬菌體。裂解噬菌體在特定宿主細菌內感染并復制，導致宿主細菌裂解、死亡，并釋放出大量新組裝的噬菌體去攻擊更多的靶細菌，從而形成殺滅細菌的循環。同時，噬菌體還可以合成特定的水解酶并滲透到細菌生物膜內殺滅細菌[38]。噬菌體感染并殺滅細菌最大的特點是其高度的特異性，細菌表面受體的特異性決定了噬菌體能否感染細菌[39]。
長期以來，大量研究都表明了噬菌體具有抗細菌生物膜作用。對于燒傷創面模型的銅綠假單胞菌感染，噬菌體顯示出現了較強的抗感染功效[40]。在小鼠呼吸道感染模型中，噬菌體的應用也使其出現了明顯向好的病理改變[41-42]。同時還有研究顯示噬菌體具有預防和治療葡萄球菌或銅綠假單胞菌感染導管或者植入物的作用[38, 43]。盡管目前有大量的體外和動物實驗證據支持噬菌體療法可以預防或者治療特定感染的功效，但是很少有針對特定感染的臨床試驗去證明其療效，噬菌體療法的有效性和安全性還需要大量的臨床試驗進行驗證。
5 有機酸
有機酸在食品安全方面作為抗菌劑已有較長時間，如乳酸、檸檬酸、苯甲酸、乙酸等，但是它們在臨床上的研究歷史并不長，其中在臨床感染方面研究和應用最深入的是乙酸。但是有機酸抗感染的作用機制并沒有被完全揭示。目前主要認為部分有機酸可以通過細菌細胞質膜，降低細胞內 pH 值從而導致細菌代謝活性降低從而達到抑菌的目的；其次部分有機酸可以遷移并插入到細菌或真菌細胞質膜中，并產生毒性后果；此外，乙酸等有機酸還可干擾正常的三羧酸循環，使得細胞內有機酸及其代謝物積累而影響滲透壓[44]。
體外研究表明，2.5% 濃度的乙酸可以抑制臨床上大部分常見菌株的生物膜生長，并且對多重耐藥菌同樣適用[45]。目前也有臨床報道表明乙酸可成功治療銅綠假單胞菌引起的感染，如燒傷創面、慢性潰瘍創面等[46-47]。這兩項報道中乙酸浸于敷料中局部應用（濃度 2%～5%），創面耐受性良好。早期也有一項包含 16 例銅綠假單胞菌感染創面患者使用乙酸治療的臨床試驗[48]，但試驗設計缺陷大，證據等級低。迄今為止，可驗證乙酸等有機酸在人體中抗細菌生物膜的功效和安全性的高質量臨床試驗還十分缺乏，同時在有機酸應用研究方面，針對有機酸的種類、濃度及其用法也應建立一個統一的標準。
6 光學療法
光學療法指的是光介導技術，即使用可見光和/或不可見光以微創方式治療的技術，主要包括光動力療法、紫外線照射、藍光、低水平激光療法等。光動力療法使用特定波長的光來激活光敏劑，有氧情況下產生活性氧，從而達到抗菌的作用[49]。目前光動力療法在體內和體外均表現出抗菌作用[50]，多項研究也顯示該療法可以破壞葡萄球菌等病原體的生物膜[51-53]。紫外線照射主要是使用短波（200～280 nm）紫外線殺死微生物，在臨床上主要用于臨床設備消毒[54]。雖然長時間紫外線照射對人體有害，但是研究顯示，細菌比人體細胞更容易受到紫外線的傷害，這提示我們可以將紫外線照射作為一種治療細菌生物膜感染的研究方向[55-56]。
目前，光學療法抗菌已經有部分應用于臨床，但是還需要大量研究去探索合適的劑量，在殺死細菌生物膜的同時能夠盡量保護周圍正常組織。
7 其他
關于細菌生物膜感染處理的方向還有很多，比如植物提取物及其衍生物、醫用植入物和導管表面材料、抗體或者疫苗的研發等。
多種植物提取液及其衍生物如沒食子酸、染料木素等，已經被很多體外實驗證明了它們能夠抑制細菌生物膜生長[57]，但這些實驗大都是體外實驗，很少有體內實驗，且與抗菌藥物聯合使用治療生物膜感染的研究較為缺乏。醫用植入物和導管的表面材料這個研究方向主要是基于部分材料可以抑制細菌附著的原理，通過改變醫療器械表面去防止或者抑制生物膜的形成，如納米顆粒涂層[58-59]，但目前還無法評估納米顆粒涂層對于人體的風險[60]。植入材料表面的形態和粗糙度也可以影響到細菌的黏附能力[61-62]。
8 結語
細菌生物膜是細菌最強的生存策略之一，很難用單一的抗菌藥物療法去治療。同時臨床上許多疾病都與生物膜感染相關。在多重耐藥菌形勢愈發嚴重的今天，研究、開發治療生物膜感染的新型方案顯得至關重要，比如益生菌、噬菌體、群體感應抑制劑、有機酸、抗菌肽、光學療法、植物提取物等。但這些方案絕大多數都需要體內實驗的進一步驗證，且都存在不足，使其應用受到限制。目前而言，相對于彌補現有新型抗生物膜方案的不足，開發新的抗生物膜研究方向同樣重要。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
細菌生物膜是細菌包裹在自產性細胞外聚合物這種保護性基質中的表面聯合體，是細菌在自然界中的主要存在形式。生物膜的發現可以追溯到 1933 年 Zobell 等[1]的研究，但直到 1978 年 Costerton 等[2]的研究才正式奠定了生物膜的理論和基礎。從這以后，學界才逐漸認識到至少 80% 的人類細菌感染都與生物膜相關，如手術部位感染及不愈合、急慢性骨髓炎、糖尿病性潰瘍、燒傷、牙周炎等，同時醫用植入物、導管等感染也與生物膜相關[3]。細菌生物膜為細菌提供了天然的屏障，使細菌對抗菌藥物、紫外線、高鹽、極端 pH 值等惡劣環境具有較好的抵抗力[4]。生物膜感染的治療目前仍然具有挑戰性，并且抗菌藥物單一療法通常效果較差，在骨髓炎方面表現尤為明顯。生物膜感染在臨床上是一個復雜的難題，傳統生物膜治療方法主要為去除感染的異物并選擇滲透力強且敏感的抗菌藥物，這也是目前臨床上主要的治療方法。但抗菌藥物徹底根除生物膜感染是有困難的，這類方法在目前越來越嚴峻的耐藥菌形勢下也愈顯不足[5]，新型生物膜處理方法是迫切需要并十分有價值的。因此，本文將對細菌生物膜感染最新治療方案的研究進展作一綜述。
1 益生菌及其衍生物
益生菌一般是活菌，在可接受的劑量下可以給宿主帶來與健康相關的收益[6]。乳酸桿菌和雙歧桿菌是益生菌制備中最重要的菌種。這些細菌能夠調節宿主腸道微生物菌群從而改善宿主營養吸收狀況和免疫功能[7]，同時它們還能夠通過病原體生長抑制、黏附和聚集來潛在調節生物膜的微生物生態。此外，它們通過降低生存環境的 pH 值、競爭黏附部位和營養物質以及產生細菌素、過氧化氫和有機酸等抗菌劑，對胃腸道內病原體發揮出抗菌活性[8-10]。后兩種作用也體現出益生菌在消除生物膜方面的有效性和優越性。
Ramos 等[11]研究發現，在慢性傷口的銅綠假單胞菌生物膜上使用植物乳桿菌上清液，可以抑制銅綠假單胞菌群體感應的正常活性，且使生物膜生長停止。同樣 Varma 等[12]研究表明，當發酵乳桿菌與金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌共同培養時，可以阻止兩種病原菌的生長和其生物膜的形成。針對腹瀉，Kaur 等[13]的體外實驗表明，部分乳酸桿菌菌種可以阻止霍亂弧菌的生物膜形成并對其有分解作用。2016 年的一篇 Meta 分析表明，益生菌（如乳酸桿菌和酵母菌）可抑制腸道頑固性生物膜的形成，顯著降低艱難梭菌相關性腹瀉發生的風險[14]。體外實驗也表明，益生菌生物膜可以預防致病菌的定植和生物膜形成，有利于預防或延緩細菌感染[15-17]。Tan 等[18]使用滅活的干酪乳桿菌生物膜覆蓋于鈦材料表面，發現其有較好的抗金黃色葡萄球菌的特性，且可以刺激成骨細胞因子生成。
關于益生菌及其衍生物抑制生物膜的研究依舊較少，且多為體外實驗，尚缺乏足夠的證據來將益生菌視為治療生物膜的生物藥物。然而，這些研究為我們提供了一個有希望的研究方向，特別是在慢性傷口治療方面。在將益生菌應用臨床之前，應該在體內和體外試驗中對益生菌菌株進行更加深入的研究，尤其是在菌株的安全性方面做好充分的評估。
2 群體感應抑制劑
細菌通過群體感應機制實現種內和種間通信，從而形成生物膜[19]。這也是群體感應抑制劑在治療生物膜感染方面一直備受矚目的原因。
群體感應抑制劑是新一代的抗菌劑，但目前尚未取得很大的成功。其主要有以下 2 類：① 結合 LuxR 型受體的 N-乙酰基高絲氨酸內酯（N-acetylhomoserine lactone, AHL）拮抗劑，主要機制為與天然 AHL 競爭結合位點抑制其結合，從而使得 LuxR 同源物不會被激活且毒力因子不被表達；② AHL 的合成抑制劑[20]，主要機制為抑制 AHL 合成。雖然群體感應抑制劑是一種新型抗生物膜策略，但是也有證據表明細菌對群體感應抑制劑的耐藥性在加強[21]，且某些抑制群體感應的化合物（如納米顆粒）的毒性也限制了其前景[22]。
群體感應是近年細菌研究的熱點[23]，同時它還可能與其他治療方案如益生菌、抗菌藥物等有協同作用。雖然群體感應抑制劑的應用還存在毒性及耐藥性等諸多問題亟需解決，但并不妨礙它在治療細菌生物膜方面有很大的潛力。
3 抗菌肽
抗菌肽是人類和其他高等生物體內固有免疫力的重要組成部分，是一類小肽類物質[24]。抗菌肽通常由 10～50 個氨基酸殘基組成，主要分為天然和人工合成兩大類，具有廣譜抗菌性，且不易產生細菌耐藥性，對真核細胞也表現出低毒性，是抗菌劑的一個熱門研究方向[25-27]。除直接的抗菌作用外，抗菌肽還可以介導炎癥反應，影響上皮和炎癥細胞，促進細胞因子釋放、細胞增殖、血管生成、傷口愈合和趨化[28]。同時它還可以與臨床常用抗菌藥物（如萬古霉素、青霉素、β-內酰胺類抗菌藥物、阿奇霉素、利奈唑胺等）表現出有效的協同活性[29]。抗菌肽抗菌機制并沒有被完全闡述清楚，但目前認為機制主要為結合并破壞微生物的細胞質膜，同時它還可以抑制細胞壁、核酸和蛋白質的生物合成等[30]。
多項研究顯示，大部分抗菌肽能夠穿透細菌生物膜，對細菌生物膜也具有較強的抗菌活性[31-32]，而且許多抗菌肽可以抑制細菌生物膜的形成[33]。同時當抗菌肽結合其他抗菌藥物治療生物膜感染時，它們可以增強其他抗菌藥物抗生物膜的活性[26]。目前，大多數在臨床前和臨床試驗中使用的抗菌肽都是針對局部應用開發的，比如囊性纖維化、慢性傷口、導管部位感染和痤瘡等疾病[27]。目前已經有公司開發出一種新型抗菌肽，稱為選擇性靶向抗菌肽，它具有更強的針對細菌的選擇性和殺傷力[34]。雖然抗菌肽前景十分廣闊，但是它也具有一些局限性，比如其物理、化學性質不穩定，作用過程中容易失活，且生產過程復雜使得價格昂貴且量產較困難[35]。
4 噬菌體療法
噬菌體是地球上最豐富的病毒之一，它們僅感染細菌而不感染真核細胞[36]。在抗生素被發現之前，噬菌體就已被用于治療臨床感染[37]。在過去數十年里，因耐藥菌的出現，噬菌體開始成為替代或協同抗菌藥物治療的研究方向之一，其中一般使用裂解性噬菌體。裂解噬菌體在特定宿主細菌內感染并復制，導致宿主細菌裂解、死亡，并釋放出大量新組裝的噬菌體去攻擊更多的靶細菌，從而形成殺滅細菌的循環。同時，噬菌體還可以合成特定的水解酶并滲透到細菌生物膜內殺滅細菌[38]。噬菌體感染并殺滅細菌最大的特點是其高度的特異性，細菌表面受體的特異性決定了噬菌體能否感染細菌[39]。
長期以來，大量研究都表明了噬菌體具有抗細菌生物膜作用。對于燒傷創面模型的銅綠假單胞菌感染，噬菌體顯示出現了較強的抗感染功效[40]。在小鼠呼吸道感染模型中，噬菌體的應用也使其出現了明顯向好的病理改變[41-42]。同時還有研究顯示噬菌體具有預防和治療葡萄球菌或銅綠假單胞菌感染導管或者植入物的作用[38, 43]。盡管目前有大量的體外和動物實驗證據支持噬菌體療法可以預防或者治療特定感染的功效，但是很少有針對特定感染的臨床試驗去證明其療效，噬菌體療法的有效性和安全性還需要大量的臨床試驗進行驗證。
5 有機酸
有機酸在食品安全方面作為抗菌劑已有較長時間，如乳酸、檸檬酸、苯甲酸、乙酸等，但是它們在臨床上的研究歷史并不長，其中在臨床感染方面研究和應用最深入的是乙酸。但是有機酸抗感染的作用機制并沒有被完全揭示。目前主要認為部分有機酸可以通過細菌細胞質膜，降低細胞內 pH 值從而導致細菌代謝活性降低從而達到抑菌的目的；其次部分有機酸可以遷移并插入到細菌或真菌細胞質膜中，并產生毒性后果；此外，乙酸等有機酸還可干擾正常的三羧酸循環，使得細胞內有機酸及其代謝物積累而影響滲透壓[44]。
體外研究表明，2.5% 濃度的乙酸可以抑制臨床上大部分常見菌株的生物膜生長，并且對多重耐藥菌同樣適用[45]。目前也有臨床報道表明乙酸可成功治療銅綠假單胞菌引起的感染，如燒傷創面、慢性潰瘍創面等[46-47]。這兩項報道中乙酸浸于敷料中局部應用（濃度 2%～5%），創面耐受性良好。早期也有一項包含 16 例銅綠假單胞菌感染創面患者使用乙酸治療的臨床試驗[48]，但試驗設計缺陷大，證據等級低。迄今為止，可驗證乙酸等有機酸在人體中抗細菌生物膜的功效和安全性的高質量臨床試驗還十分缺乏，同時在有機酸應用研究方面，針對有機酸的種類、濃度及其用法也應建立一個統一的標準。
6 光學療法
光學療法指的是光介導技術，即使用可見光和/或不可見光以微創方式治療的技術，主要包括光動力療法、紫外線照射、藍光、低水平激光療法等。光動力療法使用特定波長的光來激活光敏劑，有氧情況下產生活性氧，從而達到抗菌的作用[49]。目前光動力療法在體內和體外均表現出抗菌作用[50]，多項研究也顯示該療法可以破壞葡萄球菌等病原體的生物膜[51-53]。紫外線照射主要是使用短波（200～280 nm）紫外線殺死微生物，在臨床上主要用于臨床設備消毒[54]。雖然長時間紫外線照射對人體有害，但是研究顯示，細菌比人體細胞更容易受到紫外線的傷害，這提示我們可以將紫外線照射作為一種治療細菌生物膜感染的研究方向[55-56]。
目前，光學療法抗菌已經有部分應用于臨床，但是還需要大量研究去探索合適的劑量，在殺死細菌生物膜的同時能夠盡量保護周圍正常組織。
7 其他
關于細菌生物膜感染處理的方向還有很多，比如植物提取物及其衍生物、醫用植入物和導管表面材料、抗體或者疫苗的研發等。
多種植物提取液及其衍生物如沒食子酸、染料木素等，已經被很多體外實驗證明了它們能夠抑制細菌生物膜生長[57]，但這些實驗大都是體外實驗，很少有體內實驗，且與抗菌藥物聯合使用治療生物膜感染的研究較為缺乏。醫用植入物和導管的表面材料這個研究方向主要是基于部分材料可以抑制細菌附著的原理，通過改變醫療器械表面去防止或者抑制生物膜的形成，如納米顆粒涂層[58-59]，但目前還無法評估納米顆粒涂層對于人體的風險[60]。植入材料表面的形態和粗糙度也可以影響到細菌的黏附能力[61-62]。
8 結語
細菌生物膜是細菌最強的生存策略之一，很難用單一的抗菌藥物療法去治療。同時臨床上許多疾病都與生物膜感染相關。在多重耐藥菌形勢愈發嚴重的今天，研究、開發治療生物膜感染的新型方案顯得至關重要，比如益生菌、噬菌體、群體感應抑制劑、有機酸、抗菌肽、光學療法、植物提取物等。但這些方案絕大多數都需要體內實驗的進一步驗證，且都存在不足，使其應用受到限制。目前而言，相對于彌補現有新型抗生物膜方案的不足，開發新的抗生物膜研究方向同樣重要。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。