引用本文： 魏曉霞, 李雷, 劉天明, 王梅, 于娜, 黃芹, 劉千琪, 陳鈮. 子宮多發性平滑肌瘤中延胡索酸水合酶的表達研究. 華西醫學, 2022, 37(8): 1197-1202. doi: 10.7507/1002-0179.202201011 復制
子宮延胡索酸水合酶（fumarate hydratase，FH）缺失型平滑肌瘤是一種特殊類型平滑肌瘤，由FH基因突變引起，較為罕見。其預后與普通平滑肌瘤無明顯差異，因與遺傳性平滑肌瘤病和腎細胞癌（hereditary leiomymatosis and renal cell carcinoma，HLRCC）綜合征密切相關，故近年備受關注。HLRCC 綜合征是一種較為罕見的FH基因胚系突變導致的常染色體顯性遺傳疾病，患者罹患皮膚平滑肌瘤、子宮平滑肌瘤和腎細胞癌的風險增加，其中女性患者確診子宮平滑肌瘤的年齡較腎細胞癌早[1-6]。因此早期診斷 HLRCC 綜合征相關平滑肌瘤對患者的臨床治療具有重要的指導意義。本研究通過收集子宮多發性平滑肌瘤患者，從中篩選出 FH 表達缺失的子宮多發性平滑肌瘤患者，分析總結其臨床病理學特點并復習相關文獻，以期提高對此類腫瘤的認識。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
收集四川大學華西第二醫院病理科 2018 年 9 月 1 日—2019 年 8 月 31 日病理診斷為子宮多發性平滑肌瘤患者的相關臨床病理資料。納入標準（全部滿足）：B 超提示子宮肌瘤數目≥3 個，取材記錄大體描述肌瘤數目≥3 個的病例。排除標準：鏡下廣泛壞死，無法滿足研究需求。該研究已獲得四川大學華西醫院臨床試驗倫理審查委員會批準。
1.2 研究方法
1.2.1 實驗材料
子宮平滑肌瘤的組織標本均由 4%甲醛固定，常規脫水處理，石蠟包埋，4 μm 切片，蘇木精-伊紅染色法（hematoxylin-eosin staining，HE）染色，顯微鏡下觀察。免疫組化染色采用 En Vision 兩步法。采用 DAKO 全自動免疫組化染色系統 Autostainer Link 48 上檢測 FH（美國圣克魯斯，1∶1 000）。結果判讀：腫瘤細胞的胞漿任何程度棕黃色顆粒狀著色判斷為 FH 陽性表達；胞漿不著色判斷為 FH 陰性表達；以腫瘤組織中血管內皮細胞陽性作為內對照[7]。根據染色強度將染色分為陰性和陽性，陰性表示腫瘤細胞完全沒有染色，僅評估細胞質陽性；FH 表達缺失為陰性著色。
1.2.2 觀察指標
收集所有子宮多發性平滑肌瘤患者的年齡（以 40 歲為界限進行分組[4-6，8]）、腫瘤大小及數目、B 超及手術方式。
采用巨檢觀察所有平滑肌瘤的質地，有無出血壞死等。根據世界衛生組織女性生殖系統腫瘤分類（第 4 版）[9]標準評判所有平滑肌瘤的組織學亞型，并觀察腫瘤的組織構象和細胞形態特點。低倍鏡下觀察腫瘤細胞的排列方式、異型性、有無水腫、壞死及腫瘤內血管的生長方式。高倍鏡下觀察腫瘤細胞的核仁、有無核分裂像及腫瘤間質內有無嗜酸性小體等。
對所有 FH 陰性的患者從術后半年開始每 3 個月進行 1 次電話隨訪，了解其生存狀態：有無腫瘤復發、腎臟腫瘤、皮膚平滑肌瘤病史，以及直系親屬有無子宮平滑肌瘤和腎臟腫瘤病史。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 20.0 軟件進行統計學分析。正態分布計量資料采用均數±標準差表示，組間比較采用獨立樣本 t 檢驗。計數資料采用例數和百分比表示，組間比較采用 Pearson χ2 檢驗或 Fisher 確切概率法。雙側檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 患者一般臨床病理特征
共納入子宮多發性平滑肌瘤患者 900 例。納入患者年齡 19～71 歲，平均（44.25±6.74）歲；≤40 歲 198 例（22.00%），>40 歲 702 例（78.00%）；516 例（57.33%）無自覺癥狀（體檢發現子宮肌瘤，定期隨訪過程中發現子宮肌瘤增大變多而選擇手術治療），384 例（42.67%）出現月經周期延長、經量增多、月經淋漓不盡、尿頻尿急及腹部不適等臨床癥狀就診發現；手術方式：588 例（65.33%）行子宮全切術，312 例（34.67%）行子宮肌瘤剝除術；巨檢：肌瘤數目 3～20 多個不等，直徑 0.4～13.7 cm；腫瘤數量：≥10 個 143 例（15.89%），<10 個 757 例（84.11%）；所有肌瘤結節均界限清楚；大體特征：848 例（94.22%）切面灰白實性、質韌編織狀呈典型外觀的平滑肌瘤，30 例（3.33%）切面乳黃色、質軟、編織狀結構不明顯，17 例（1.89%）見出血、壞死，5 例（0.56%）出現水腫；組織學類型：825 例（91.67%）為普通型平滑肌瘤，34 例（3.78%）為富于細胞型平滑肌瘤，36 例（4.00%）為伴奇異核的平滑肌瘤，5 例（0.56%）為核分裂活躍的平滑肌瘤。
2.2 子宮多發性平滑肌瘤中 FH 表達情況
在 900 例患者中，FH 表達缺失（陰性） 69 例［年齡（37.28±8.22）歲］，FH 陽性 831 例［年齡（44.85±6.26）歲］。FH 陰性和陽性患者的年齡、腫瘤數量、手術方式、大體特征、組織學類型比較，差異均有統計學意義（P<0.05），見表1。831 例 FH 陽性患者的腫瘤細胞組織中均可見細胞質不同程度陽性著色，其中彌漫陽性 795 例（95.67%）（圖1a）、局灶陽性 36 例（4.33%）；69 例 FH 陰性患者的腫瘤細胞胞漿陰性著色（圖1b）。在 69 例 FH 陰性患者中，≤40 歲 37 例（53.62%），>40 歲 32 例（46.38%）；21 例（30.43%）無明顯不適（因體檢時 B 超提示子宮肌瘤就診），40 例（57.97%）以月經經期延長、經量增多伴血凝塊、淋漓不盡多見（其中 6 例出現血紅蛋白低于正常水平低限），8 例（11.59%）以尿頻尿急、腹部墜脹及腰痛等不適就診；手術方式：26 例（37.68%）行全子宮切除術，43 例（62.32%）行子宮肌瘤剝除術。
表1
FH 陰性和陽性患者年齡和臨床病理特點比較［例（%）］
圖1
子宮平滑肌瘤 FH 表達的檢測（EnVision 兩步法 ×100）
a. 腫瘤細胞 FH 呈強陽性表達；b. 腫瘤細胞 FH 完全表達缺失。腫瘤組織中血管內皮細胞陽性作為內對照
2.3 FH 陰性和陽性患者的臨床病理特征對比
巨檢：肌瘤數目 3～20 多個不等，其中 FH 陰性病例中有 29 例（42.03%）≥10 個，而 FH 陽性病例中有 114 例（13.72%）≥10 個，二者比較差異有統計學意義（χ2=38.208，P<0.000 1）。FH 陰性病例的腫瘤直徑為 0.4～12.8 cm，而 FH 陽性病例的腫瘤直徑為 0.5～13.7 cm。在 FH 陰性病例中，8 例（11.59%）切面乳黃色、質軟、未見明顯漩渦狀結構（圖2），59 例（85.51%）均切面灰白、實性、編織狀。
圖2
子宮 FH 缺失型平滑肌瘤的大體特點
腫瘤切面乳黃色，質軟，編織狀結構不明顯
鏡檢：在 FH 陰性病例中 43 例（62.32%）為普通型平滑肌瘤，6 例（8.70%）為富于細胞型平滑肌瘤，19 例（27.54%）為伴奇異核的平滑肌瘤，1 例（1.45%）為核分裂活躍的平滑肌瘤，與 FH 陽性病例組織學類型比較差異有統計學意義（P<0.000 1）（表1）；在低倍鏡下，19 例（27.54%）瘤細胞有多灶或彌漫分布的中-重度不典型性（圖3a），41 例（59.42%）可見鹿角樣薄壁血管或血管外皮瘤樣區域（圖3b），24 例（34.78%）間質灶區或多灶區域見肺泡樣水腫（圖3c），13 例（18.84%）中見平滑肌細胞柵欄狀分布（圖3d）；在高倍鏡下，67 例（97.10%）可見環繞空暈的嗜酸性核仁或嗜酸性小核仁（圖3e），45 例（65.22%）腫瘤間質內見胞漿嗜酸性小體（圖3f），1 例（1.45%）核分裂活躍（每 10 個高倍鏡有 12 個核分裂像）。69 例 FH 陰性病例均未見腫瘤性凝固性壞死。
圖3
子宮 FH 缺失型平滑肌瘤的鏡下特點
a. 腫瘤細胞中-重度細胞不典型（HE ×100）；b. 鹿角狀薄壁血管和血管外皮瘤樣結構（HE ×40）；c. 腫瘤間質局部水腫，形成肺泡水腫樣結構（HE ×100）；d. 腫瘤內平滑肌細胞呈柵欄狀分布（HE ×100）；e. 明顯的嗜酸性核仁伴核仁周圍空暈（HE ×400）；f. 細胞質內圓形或橢圓形的嗜酸性玻璃樣小體（黑箭）（HE ×400）
2.4 FH 陰性病例隨訪
在 69 例 FH 陰性平滑肌瘤病例中，60 例（86.96%，60/69）獲得隨訪資料，隨訪時間 15～30 個月，均存活。其中 24 例（40.00%，24/60）B 超提示腫瘤復發，復發病例均為子宮肌瘤剝除術的病例。所有患者均否認腎臟腫瘤病史及皮膚平滑肌瘤病史，但 23 例（33.33%）患者的女性親屬患有子宮肌瘤；2 例（2.90%）患者的直系親屬［分別為父親（51歲）和妹妹（20歲）］患有腎細胞癌；1 例（1.45%）患者的母親患有食管癌。
3 討論
HLRCC 綜合征在 2001 年由 Launonen 首次報道[1]，該綜合征是一種罕見的常染色體顯性遺傳性疾病，由 FH 基因的胚系突變引起。受影響的個體發展為皮膚和子宮平滑肌瘤以及侵襲性腎細胞癌，在世界范圍內尚無確切發病率統計數據。HLRCC 綜合征相關的腎細胞癌僅見于 20%～34%的 HLRCC 綜合征患者，而皮膚和子宮平滑肌瘤發生在 30 歲左右的 HLRCC 綜合征患者中占 70%～100%[10]。FH 基因突變導致 FH 功能喪失，從而出現 FH 表達缺失，但子宮平滑肌瘤中存在 FH 表達缺失可由 FH 基因胚系突變或體系突變引起。免疫組化染色 FH 陰性提示可能存在 FH 基因突變，而子宮肌瘤在 HLRCC 綜合征和散發性情況下都有可能出現 FH 基因突變，但是由于免疫組化染色較 FH 基因突變檢測簡便易行，可用于 HLRCC 綜合征患者初篩。
子宮 FH 缺失型平滑肌瘤十分罕見，僅占所有子宮平滑肌瘤的 0.4%～1.6%[3-6]。本研究中 69 例（7.67%）有 FH 表達缺失，FH 的缺失率高于文獻報道數據[3-6]，導致這一差異的原因可能是本研究的研究對象是子宮多發性平滑肌瘤。子宮 FH 缺失型平滑肌瘤的平均年齡為 36 歲[8]，比沒有 FH 缺失病例的發病年齡早 6～12 年[3-6]。子宮平滑肌瘤發病年齡越年輕，FH 缺失的發生率越高；在小于 40 歲患者中發生率約 5%，40～60 歲發生率約 0.8%，60 歲以上發生率約 0.4%[8]。在本研究中，FH 陰性組病例的平均年齡為（37.28±8.22）歲，FH 陽性組病例的平均年齡為（44.85±6.26）歲，兩組病例的平均年齡相差（7.57±1.96）年，與文獻報道相符[3-6]；而在 40 歲以前 FH 缺失率約 18.69%（37/198），40 歲以上 FH 缺失率約 4.56%（32/702），和文獻報道較為一致[4，8，11]，在年輕患者（尤其是 40 歲以前）FH 缺失率較高。文獻報道 FH 缺失型子宮肌瘤常是多發且體積較大[8]，在本研究中，兩組病例體積具體數值差異不顯著；但在肌瘤數目上差異明顯，FH 陰性組肌瘤數目在 10 個以上的占比為 42.03%，顯著高于 FH 陽性組（13.72%）。FH 缺失型平滑肌瘤肉眼觀察常質地偏軟，編織狀結構不明顯[5]，本研究中的 FH 陰性平滑肌瘤中僅 8 例（11.59%）切面乳黃色，質軟、未見明顯漩渦狀結構。
在一項 1 583 例子宮平滑肌瘤的大型研究中，86 例（5.43%）發現 FH 缺失，其中伴奇異核的平滑肌瘤 FH 缺失的發生率最高（37.3%），而普通型平滑肌瘤中 FH 缺失的發生率較低（1%～2%）[5]，而在另外一項研究中伴奇異核的平滑肌瘤 FH 缺失的發生率為 42.9%[12]。在本研究中有 69 例 FH 表達缺失，其中伴奇異核的平滑肌瘤 19 例（19/36，52.78%）FH 表達缺失，普通型平滑肌瘤 43 例（43/825，5.21%）FH 表達缺失，與國內外研究結果相同[5，12]。FH 表達缺失平滑肌瘤常具有以下病理特點：低倍鏡下見鹿角狀血管、肺泡樣水腫、平滑肌細胞鏈狀分布，高倍鏡下見嗜酸性小體、嗜酸性核仁和核周空暈[3-5，13-16]。本研究中的 69 例 FH 陰性病例，在低倍鏡下有 59.42%可見鹿角樣薄壁血管或血管外皮瘤樣區域，34.78%間質灶區或多灶區域見肺泡樣水腫，18.84%見平滑肌細胞鏈狀分布；在高倍鏡下有 65.22%腫瘤間質內見胞漿嗜酸性小體，97.10%可見環繞空暈的嗜酸性核仁。因此可以通過組織形態對平滑肌瘤進行組織學類型初步分類。
FH 雙等位基因失活是 HLRCC 綜合征相關腫瘤細胞的遺傳學特征。FH 基因缺陷由一個等位基因的胚系突變和一個等位基因的體細胞突變共同導致，二者均為功能喪失性突變。FH 基因突變存在多種類型，最常見的突變類型是錯義突變（57%），其次是移碼突變和無義突變（27%），其余包括各種各樣的缺失、插入和重復[17]。大多數子宮肌瘤中FH的突變為體細胞突變，但胚系突變在年輕患者（特別是 30 歲以下）中所占比例較高[11]。本研究雖無患者進展為腎癌病例，但在直系親屬中發現腎癌（分別是父親 51 歲和妹妹 20 歲）。由于在直系親屬中發現有腎癌患者，本研究小組將在下一步通過基因檢測明確患者是否為 HLRCC 綜合征。
與罕見的 HLRCC 綜合征相比，子宮平滑肌瘤的發病率高達 70%[18]，因此對年輕患者的子宮多發性平滑肌瘤進行免疫組化 FH 篩查有助于在臨床工作中提升對 FH 缺失型平滑肌瘤的識別。當遇到鏡下具有典型組織學形態伴有 FH 表達缺失的患者，則可能需要轉診進行遺傳咨詢和基因檢測，若存在 FH 基因胚系突變應定期進行腎臟監測。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
子宮延胡索酸水合酶（fumarate hydratase，FH）缺失型平滑肌瘤是一種特殊類型平滑肌瘤，由FH基因突變引起，較為罕見。其預后與普通平滑肌瘤無明顯差異，因與遺傳性平滑肌瘤病和腎細胞癌（hereditary leiomymatosis and renal cell carcinoma，HLRCC）綜合征密切相關，故近年備受關注。HLRCC 綜合征是一種較為罕見的FH基因胚系突變導致的常染色體顯性遺傳疾病，患者罹患皮膚平滑肌瘤、子宮平滑肌瘤和腎細胞癌的風險增加，其中女性患者確診子宮平滑肌瘤的年齡較腎細胞癌早[1-6]。因此早期診斷 HLRCC 綜合征相關平滑肌瘤對患者的臨床治療具有重要的指導意義。本研究通過收集子宮多發性平滑肌瘤患者，從中篩選出 FH 表達缺失的子宮多發性平滑肌瘤患者，分析總結其臨床病理學特點并復習相關文獻，以期提高對此類腫瘤的認識。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
收集四川大學華西第二醫院病理科 2018 年 9 月 1 日—2019 年 8 月 31 日病理診斷為子宮多發性平滑肌瘤患者的相關臨床病理資料。納入標準（全部滿足）：B 超提示子宮肌瘤數目≥3 個，取材記錄大體描述肌瘤數目≥3 個的病例。排除標準：鏡下廣泛壞死，無法滿足研究需求。該研究已獲得四川大學華西醫院臨床試驗倫理審查委員會批準。
1.2 研究方法
1.2.1 實驗材料
子宮平滑肌瘤的組織標本均由 4%甲醛固定，常規脫水處理，石蠟包埋，4 μm 切片，蘇木精-伊紅染色法（hematoxylin-eosin staining，HE）染色，顯微鏡下觀察。免疫組化染色采用 En Vision 兩步法。采用 DAKO 全自動免疫組化染色系統 Autostainer Link 48 上檢測 FH（美國圣克魯斯，1∶1 000）。結果判讀：腫瘤細胞的胞漿任何程度棕黃色顆粒狀著色判斷為 FH 陽性表達；胞漿不著色判斷為 FH 陰性表達；以腫瘤組織中血管內皮細胞陽性作為內對照[7]。根據染色強度將染色分為陰性和陽性，陰性表示腫瘤細胞完全沒有染色，僅評估細胞質陽性；FH 表達缺失為陰性著色。
1.2.2 觀察指標
收集所有子宮多發性平滑肌瘤患者的年齡（以 40 歲為界限進行分組[4-6，8]）、腫瘤大小及數目、B 超及手術方式。
采用巨檢觀察所有平滑肌瘤的質地，有無出血壞死等。根據世界衛生組織女性生殖系統腫瘤分類（第 4 版）[9]標準評判所有平滑肌瘤的組織學亞型，并觀察腫瘤的組織構象和細胞形態特點。低倍鏡下觀察腫瘤細胞的排列方式、異型性、有無水腫、壞死及腫瘤內血管的生長方式。高倍鏡下觀察腫瘤細胞的核仁、有無核分裂像及腫瘤間質內有無嗜酸性小體等。
對所有 FH 陰性的患者從術后半年開始每 3 個月進行 1 次電話隨訪，了解其生存狀態：有無腫瘤復發、腎臟腫瘤、皮膚平滑肌瘤病史，以及直系親屬有無子宮平滑肌瘤和腎臟腫瘤病史。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 20.0 軟件進行統計學分析。正態分布計量資料采用均數±標準差表示，組間比較采用獨立樣本 t 檢驗。計數資料采用例數和百分比表示，組間比較采用 Pearson χ2 檢驗或 Fisher 確切概率法。雙側檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 患者一般臨床病理特征
共納入子宮多發性平滑肌瘤患者 900 例。納入患者年齡 19～71 歲，平均（44.25±6.74）歲；≤40 歲 198 例（22.00%），>40 歲 702 例（78.00%）；516 例（57.33%）無自覺癥狀（體檢發現子宮肌瘤，定期隨訪過程中發現子宮肌瘤增大變多而選擇手術治療），384 例（42.67%）出現月經周期延長、經量增多、月經淋漓不盡、尿頻尿急及腹部不適等臨床癥狀就診發現；手術方式：588 例（65.33%）行子宮全切術，312 例（34.67%）行子宮肌瘤剝除術；巨檢：肌瘤數目 3～20 多個不等，直徑 0.4～13.7 cm；腫瘤數量：≥10 個 143 例（15.89%），<10 個 757 例（84.11%）；所有肌瘤結節均界限清楚；大體特征：848 例（94.22%）切面灰白實性、質韌編織狀呈典型外觀的平滑肌瘤，30 例（3.33%）切面乳黃色、質軟、編織狀結構不明顯，17 例（1.89%）見出血、壞死，5 例（0.56%）出現水腫；組織學類型：825 例（91.67%）為普通型平滑肌瘤，34 例（3.78%）為富于細胞型平滑肌瘤，36 例（4.00%）為伴奇異核的平滑肌瘤，5 例（0.56%）為核分裂活躍的平滑肌瘤。
2.2 子宮多發性平滑肌瘤中 FH 表達情況
在 900 例患者中，FH 表達缺失（陰性） 69 例［年齡（37.28±8.22）歲］，FH 陽性 831 例［年齡（44.85±6.26）歲］。FH 陰性和陽性患者的年齡、腫瘤數量、手術方式、大體特征、組織學類型比較，差異均有統計學意義（P<0.05），見表1。831 例 FH 陽性患者的腫瘤細胞組織中均可見細胞質不同程度陽性著色，其中彌漫陽性 795 例（95.67%）（圖1a）、局灶陽性 36 例（4.33%）；69 例 FH 陰性患者的腫瘤細胞胞漿陰性著色（圖1b）。在 69 例 FH 陰性患者中，≤40 歲 37 例（53.62%），>40 歲 32 例（46.38%）；21 例（30.43%）無明顯不適（因體檢時 B 超提示子宮肌瘤就診），40 例（57.97%）以月經經期延長、經量增多伴血凝塊、淋漓不盡多見（其中 6 例出現血紅蛋白低于正常水平低限），8 例（11.59%）以尿頻尿急、腹部墜脹及腰痛等不適就診；手術方式：26 例（37.68%）行全子宮切除術，43 例（62.32%）行子宮肌瘤剝除術。
表1
FH 陰性和陽性患者年齡和臨床病理特點比較［例（%）］
圖1
子宮平滑肌瘤 FH 表達的檢測（EnVision 兩步法 ×100）
a. 腫瘤細胞 FH 呈強陽性表達；b. 腫瘤細胞 FH 完全表達缺失。腫瘤組織中血管內皮細胞陽性作為內對照
2.3 FH 陰性和陽性患者的臨床病理特征對比
巨檢：肌瘤數目 3～20 多個不等，其中 FH 陰性病例中有 29 例（42.03%）≥10 個，而 FH 陽性病例中有 114 例（13.72%）≥10 個，二者比較差異有統計學意義（χ2=38.208，P<0.000 1）。FH 陰性病例的腫瘤直徑為 0.4～12.8 cm，而 FH 陽性病例的腫瘤直徑為 0.5～13.7 cm。在 FH 陰性病例中，8 例（11.59%）切面乳黃色、質軟、未見明顯漩渦狀結構（圖2），59 例（85.51%）均切面灰白、實性、編織狀。
圖2
子宮 FH 缺失型平滑肌瘤的大體特點
腫瘤切面乳黃色，質軟，編織狀結構不明顯
鏡檢：在 FH 陰性病例中 43 例（62.32%）為普通型平滑肌瘤，6 例（8.70%）為富于細胞型平滑肌瘤，19 例（27.54%）為伴奇異核的平滑肌瘤，1 例（1.45%）為核分裂活躍的平滑肌瘤，與 FH 陽性病例組織學類型比較差異有統計學意義（P<0.000 1）（表1）；在低倍鏡下，19 例（27.54%）瘤細胞有多灶或彌漫分布的中-重度不典型性（圖3a），41 例（59.42%）可見鹿角樣薄壁血管或血管外皮瘤樣區域（圖3b），24 例（34.78%）間質灶區或多灶區域見肺泡樣水腫（圖3c），13 例（18.84%）中見平滑肌細胞柵欄狀分布（圖3d）；在高倍鏡下，67 例（97.10%）可見環繞空暈的嗜酸性核仁或嗜酸性小核仁（圖3e），45 例（65.22%）腫瘤間質內見胞漿嗜酸性小體（圖3f），1 例（1.45%）核分裂活躍（每 10 個高倍鏡有 12 個核分裂像）。69 例 FH 陰性病例均未見腫瘤性凝固性壞死。
圖3
子宮 FH 缺失型平滑肌瘤的鏡下特點
a. 腫瘤細胞中-重度細胞不典型（HE ×100）；b. 鹿角狀薄壁血管和血管外皮瘤樣結構（HE ×40）；c. 腫瘤間質局部水腫，形成肺泡水腫樣結構（HE ×100）；d. 腫瘤內平滑肌細胞呈柵欄狀分布（HE ×100）；e. 明顯的嗜酸性核仁伴核仁周圍空暈（HE ×400）；f. 細胞質內圓形或橢圓形的嗜酸性玻璃樣小體（黑箭）（HE ×400）
2.4 FH 陰性病例隨訪
在 69 例 FH 陰性平滑肌瘤病例中，60 例（86.96%，60/69）獲得隨訪資料，隨訪時間 15～30 個月，均存活。其中 24 例（40.00%，24/60）B 超提示腫瘤復發，復發病例均為子宮肌瘤剝除術的病例。所有患者均否認腎臟腫瘤病史及皮膚平滑肌瘤病史，但 23 例（33.33%）患者的女性親屬患有子宮肌瘤；2 例（2.90%）患者的直系親屬［分別為父親（51歲）和妹妹（20歲）］患有腎細胞癌；1 例（1.45%）患者的母親患有食管癌。
3 討論
HLRCC 綜合征在 2001 年由 Launonen 首次報道[1]，該綜合征是一種罕見的常染色體顯性遺傳性疾病，由 FH 基因的胚系突變引起。受影響的個體發展為皮膚和子宮平滑肌瘤以及侵襲性腎細胞癌，在世界范圍內尚無確切發病率統計數據。HLRCC 綜合征相關的腎細胞癌僅見于 20%～34%的 HLRCC 綜合征患者，而皮膚和子宮平滑肌瘤發生在 30 歲左右的 HLRCC 綜合征患者中占 70%～100%[10]。FH 基因突變導致 FH 功能喪失，從而出現 FH 表達缺失，但子宮平滑肌瘤中存在 FH 表達缺失可由 FH 基因胚系突變或體系突變引起。免疫組化染色 FH 陰性提示可能存在 FH 基因突變，而子宮肌瘤在 HLRCC 綜合征和散發性情況下都有可能出現 FH 基因突變，但是由于免疫組化染色較 FH 基因突變檢測簡便易行，可用于 HLRCC 綜合征患者初篩。
子宮 FH 缺失型平滑肌瘤十分罕見，僅占所有子宮平滑肌瘤的 0.4%～1.6%[3-6]。本研究中 69 例（7.67%）有 FH 表達缺失，FH 的缺失率高于文獻報道數據[3-6]，導致這一差異的原因可能是本研究的研究對象是子宮多發性平滑肌瘤。子宮 FH 缺失型平滑肌瘤的平均年齡為 36 歲[8]，比沒有 FH 缺失病例的發病年齡早 6～12 年[3-6]。子宮平滑肌瘤發病年齡越年輕，FH 缺失的發生率越高；在小于 40 歲患者中發生率約 5%，40～60 歲發生率約 0.8%，60 歲以上發生率約 0.4%[8]。在本研究中，FH 陰性組病例的平均年齡為（37.28±8.22）歲，FH 陽性組病例的平均年齡為（44.85±6.26）歲，兩組病例的平均年齡相差（7.57±1.96）年，與文獻報道相符[3-6]；而在 40 歲以前 FH 缺失率約 18.69%（37/198），40 歲以上 FH 缺失率約 4.56%（32/702），和文獻報道較為一致[4，8，11]，在年輕患者（尤其是 40 歲以前）FH 缺失率較高。文獻報道 FH 缺失型子宮肌瘤常是多發且體積較大[8]，在本研究中，兩組病例體積具體數值差異不顯著；但在肌瘤數目上差異明顯，FH 陰性組肌瘤數目在 10 個以上的占比為 42.03%，顯著高于 FH 陽性組（13.72%）。FH 缺失型平滑肌瘤肉眼觀察常質地偏軟，編織狀結構不明顯[5]，本研究中的 FH 陰性平滑肌瘤中僅 8 例（11.59%）切面乳黃色，質軟、未見明顯漩渦狀結構。
在一項 1 583 例子宮平滑肌瘤的大型研究中，86 例（5.43%）發現 FH 缺失，其中伴奇異核的平滑肌瘤 FH 缺失的發生率最高（37.3%），而普通型平滑肌瘤中 FH 缺失的發生率較低（1%～2%）[5]，而在另外一項研究中伴奇異核的平滑肌瘤 FH 缺失的發生率為 42.9%[12]。在本研究中有 69 例 FH 表達缺失，其中伴奇異核的平滑肌瘤 19 例（19/36，52.78%）FH 表達缺失，普通型平滑肌瘤 43 例（43/825，5.21%）FH 表達缺失，與國內外研究結果相同[5，12]。FH 表達缺失平滑肌瘤常具有以下病理特點：低倍鏡下見鹿角狀血管、肺泡樣水腫、平滑肌細胞鏈狀分布，高倍鏡下見嗜酸性小體、嗜酸性核仁和核周空暈[3-5，13-16]。本研究中的 69 例 FH 陰性病例，在低倍鏡下有 59.42%可見鹿角樣薄壁血管或血管外皮瘤樣區域，34.78%間質灶區或多灶區域見肺泡樣水腫，18.84%見平滑肌細胞鏈狀分布；在高倍鏡下有 65.22%腫瘤間質內見胞漿嗜酸性小體，97.10%可見環繞空暈的嗜酸性核仁。因此可以通過組織形態對平滑肌瘤進行組織學類型初步分類。
FH 雙等位基因失活是 HLRCC 綜合征相關腫瘤細胞的遺傳學特征。FH 基因缺陷由一個等位基因的胚系突變和一個等位基因的體細胞突變共同導致，二者均為功能喪失性突變。FH 基因突變存在多種類型，最常見的突變類型是錯義突變（57%），其次是移碼突變和無義突變（27%），其余包括各種各樣的缺失、插入和重復[17]。大多數子宮肌瘤中FH的突變為體細胞突變，但胚系突變在年輕患者（特別是 30 歲以下）中所占比例較高[11]。本研究雖無患者進展為腎癌病例，但在直系親屬中發現腎癌（分別是父親 51 歲和妹妹 20 歲）。由于在直系親屬中發現有腎癌患者，本研究小組將在下一步通過基因檢測明確患者是否為 HLRCC 綜合征。
與罕見的 HLRCC 綜合征相比，子宮平滑肌瘤的發病率高達 70%[18]，因此對年輕患者的子宮多發性平滑肌瘤進行免疫組化 FH 篩查有助于在臨床工作中提升對 FH 缺失型平滑肌瘤的識別。當遇到鏡下具有典型組織學形態伴有 FH 表達缺失的患者，則可能需要轉診進行遺傳咨詢和基因檢測，若存在 FH 基因胚系突變應定期進行腎臟監測。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
