膿毒癥是臨床上較常見的危重癥，也是重癥監護室患者常見的并發癥和死因，具有病情兇險、發展迅速和病死率高的特點。如何治療膿毒癥以改善患者預后及生存質量十分重要，及時合理的抗感染是膿毒癥治療的重要環節。該文就成人膿毒癥患者抗感染治療的研究進展進行綜述，從經驗性抗感染、降鈣素原指導抗感染、細菌培養聯合藥敏試驗指導抗感染和抗菌肽抗感染展開，旨在為成人膿毒癥的抗感染治療提供一定的依據和參考。
引用本文： 沈藝宏, 楊卓, 劉世平. 成人膿毒癥抗感染治療研究進展. 華西醫學, 2021, 36(11): 1598-1602. doi: 10.7507/1002-0179.202109080 復制
膿毒癥作為一種全身炎癥反應綜合征，也是嚴重威脅生命的臨床危重癥之一。據調查，中國每年因膿毒癥死亡的人數約 100 萬，占膿毒癥患者總數的 1/5[1]。膿毒癥不僅對患者的自身健康、精神和家庭經濟等方面造成消極影響，也增加了公共衛生負擔。如何及時、合理地使用抗菌藥物、降低病死率及改善預后，始終困擾著國內外學者及臨床工作者。然而，目前膿毒癥的發病機制尚無確切定論，在選擇抗菌藥物時缺乏準確的依據[2]，導致臨床醫師治療膿毒癥時可能更多地依賴于自身經驗或上級醫師的指示。因此，本文就成人膿毒癥抗感染治療進展進行總結，介紹了經驗性抗感染、降鈣素原指導抗感染、細菌培養聯合藥敏試驗指導抗感染和抗菌肽抗感染，旨在為成人膿毒癥患者的抗感染治療提供一定的依據和參考。
1 經驗性抗感染
病原學結果雖是膿毒癥病因診斷的金標準，但待病原學明確后，再根據藥敏試驗結果使用敏感性抗菌藥物可能會延誤患者治療，進一步加重病情，影響預后。因此，臨床上需及時判斷是否應立即進行經驗性抗感染，以實現早診斷、早治療。經驗性抗感染是指在無病原學依據及藥敏試驗時，醫生利用臨床經驗選擇抗菌藥物來進行抗感染治療。2021 版膿毒癥與膿毒癥休克管理指南[3]推薦對可疑膿毒癥或膿毒癥休克而無確切證據者，建議反復評價，待明確診斷后進行抗感染治療。若膿毒癥可能性大或者可能存在膿毒癥休克時，推薦立即抗感染治療，最佳時限為 1 h 內；若可能有膿毒癥而無休克，但感染可能性大時，建議立即于 3 h 內使用抗菌藥物；對感染可能性低且生命體征平穩時，建議暫緩使用抗菌藥物[3]。
1.1 結合患者基礎情況
患者的一般情況及既往住院經歷可為抗菌藥物的選擇提供一定的方向，如中青年、一般情況較好、住院次數少的社區獲得性肺炎患者，病原菌多為革蘭陽性菌；老年、一般情況差、基礎疾病多、反復抗菌藥物暴露的社區獲得性肺炎患者，一般選擇主要覆蓋革蘭陰性菌的抗菌藥物；合并癥多、免疫力缺陷或抑制的社區獲得性肺炎患者，則出現病毒及真菌感染的幾率較大。一項關于老年膿毒癥患者病原菌培養的研究顯示，革蘭陰性菌居首位，其次為革蘭陽性菌，真菌最少[4]，因此為覆蓋更多病原菌，臨床上多通過聯合廣譜抗菌藥物的方式來增加抗感染成功率。最新指南[3]指出：對于膿毒癥患者，若耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染可能性大，則建議經驗性使用覆蓋該菌的抗菌藥物，若感染該菌可能性較低，則經驗性選擇抗菌藥物時不推薦覆蓋該菌；對多重耐藥風險高者，建議聯合 2 種覆蓋革蘭陰性菌的抗菌藥物，若多重耐藥風險較低，則推薦使用一種覆蓋革蘭陰性菌的抗菌藥物；獲得病原學及藥敏試驗結果后，就應該根據結果選擇敏感性抗菌藥物進行抗感染，不推薦使用雙聯抗菌藥物覆蓋革蘭陰性菌；此外，可根據膿毒癥患者真菌感染風險的高低決定是否進行經驗性抗真菌治療；而對于抗病毒感染目前尚無確切依據指導臨床治療。
1.2 結合感染部位
感染源對抗菌藥物的選擇有指導意義，不同部位有不同的致病細菌譜，主要分為呼吸道感染、腹腔感染、血源性感染及泌尿系統感染，呼吸道感染中肺部感染占較大比例，且是膿毒癥患者治療的重點和難點[5]。有流行病學調查顯示，我國成人社區獲得性肺炎的主要致病菌中革蘭陽性菌主要為肺炎鏈球菌，革蘭陰性菌主要為肺炎克雷伯桿菌，而金黃色葡萄球菌、流感嗜血桿菌、支原體等也是常見病原菌[6]。而對于醫院獲得性肺炎患者，上述致病菌為早期常見病原體，晚期患者的致病菌多為多重耐藥菌[7]，此變化可能是由于重癥患者后期出現了相關并發癥，如呼吸機相關性肺炎等。腹腔感染同樣有社區獲得性及醫院獲得性之分，并且兩者在致病菌種類以及疾病嚴重程度上有顯著差異。對于社區獲得性腹腔感染，輕中度患者多為革蘭陽性菌的單一感染；而重度社區獲得性及醫院獲得性腹腔感染多為混合感染，病原微生物包括消化鏈球菌和脆弱擬桿菌等厭氧菌，以及肺炎克雷伯桿菌、大腸埃希菌、糞腸球菌等需氧菌[8]。羅醒政等[9]研究發現重癥監護室的成人膿毒癥患者中，腹腔感染的致病菌多為革蘭陰性菌，且碳青霉烯類抗菌藥物在肺炎克雷伯菌中的耐藥率逐年攀升。而作為血流感染的常見類型，導管相關性感染常由穿刺或置管等侵入性操作引起。喬莉等[10]的研究顯示，在重癥監護室中，導管相關性感染是血流感染的重要因素，且以革蘭陽性菌為主，使用抗菌藥物劑量大、導管留置時間過長等均是其危險因素。但吳遠帆等[11]的回顧性研究對醫院重癥監護室的住院患者血培養數據進行分析，發現其血流感染的病原菌以革蘭陰性桿菌為主，且對碳青霉烯類抗菌藥物最不敏感。提示血流感染的病原菌類型可能與感染灶相關。因此，最新指南[3]強烈建議抗感染的同時在建立其他血管通道后應立即移除其他可能的致病通路裝置。此外，在泌尿系統感染中革蘭陰性菌仍占首位，主要致病菌仍為大腸埃希菌[7]。
1.3 結合當地菌株流行病學及耐藥情況
膿毒癥的致病菌種類較多，還可以通過了解當地細菌譜和菌群耐藥情況來指導抗感染方案的選擇。有研究對沈陽某醫院重癥監護室膿毒癥患者進行細菌培養及耐藥性檢測，結果顯示肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌等革蘭陰性菌為主要致病菌種類，少部分為金黃色葡萄球菌；其中金黃色葡萄球菌對左氧氟沙星、青霉素等的耐藥性均較高，氨芐西林在大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌中均有較高的耐藥性，鮑曼不動桿菌對哌拉西林、環丙沙星、慶大霉素等具有相對較高的耐藥性[12]。重慶某醫療機構的研究顯示，其重癥監護室的膿毒癥患者中革蘭陰性菌仍是主要致病菌，且在多重耐藥中，鮑曼不動桿菌尤為突出[13]。河南省某醫療機構對收治的 93 例膿毒癥患者進行病原學檢測，結果顯示其中超半數為革蘭陰性菌，革蘭陽性菌、真菌位于其后；氨芐西林在肺炎克雷伯菌中耐藥性極高，暫未發現銅綠假單胞菌、大腸埃希菌對氨芐西林和青霉素耐藥，而金黃色葡萄球菌對環丙沙星、頭孢他啶等有不同程度耐藥[14]。可見膿毒癥的致病菌主要為革蘭陰性菌，但不同地區細菌譜和抗菌藥物耐藥性可能存在一定差異，了解當地醫療機構或地區菌株流行病學及耐藥情況，對膿毒癥患者進行經驗性抗感染治療具有重要意義。
1.4 結合藥物代謝動力學
要保證抗感染療效，除了選擇合理的抗菌藥物，其用法及用量也十分重要，只有考慮個體差異，拒絕“一刀切”的劑量方案，才能充分發揮抗菌藥物作用，達到預期效果，減少耐藥性[15]。對于成人膿毒癥患者，推薦按公認的藥物代謝動力學/藥效學原則和特定藥物特性給藥，并優化抗菌藥物策略[3]。年齡、病理生理狀況以及體表面積等均會影響抗菌藥物的藥物代謝動力學，這對嚴重膿毒癥患者選擇抗菌藥物及劑量具有重要意義[16-17]。抗菌藥物可分為濃度依賴性及時間依賴性，前者包括氟喹諾酮類和氨基糖苷類等，該類藥物隨著濃度的升高，殺菌效果不斷增加，使用時通常需迅速達到藥物有效濃度，既可快速殺菌，也減少了耐藥菌的產生，并且減輕臟器的負擔；后者包括β-內酰胺類和碳青霉烯類等，當濃度達到最低抑菌濃度的 4～5 倍時，其殺菌能力基本達到最大[16]。決定療效的一個重要因素是血清藥物濃度超過最低抑菌濃度的時間，為獲得更好臨床療效，可根據藥物半衰期在 1 d 內多次給藥[17]。重癥膿毒癥常伴有低蛋白血癥、臟器功能損害和體液重分布等，使得抗菌藥物在體內的吸收、分布和代謝發生改變。當存在低蛋白血癥時，盡量使用高蛋白結合藥物，同時增加給藥頻率；由于血腦屏障、肺泡-毛細血管屏障的存在，對中樞感染、肺部感染患者可增加用藥劑量、延長輸注時間、增加給藥頻率。有研究顯示，使用碳青酶烯類或β-內酰胺類治療時延長靜脈輸注時間或持續靜脈輸入可降低病死率[18]。
此外，隨著臨床上廣譜抗菌藥物的使用增加，耐藥菌致使抗感染失敗的情況愈發多見。耐萬古霉素金黃色葡萄球菌、產超廣譜β-內酰胺酶的細菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐萬古霉素腸球菌、耐藥的銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌是目前常見的耐藥菌[7]。研究顯示，宿主感染多重耐藥菌的風險因素主要為一般情況差、長期住院、近 3 個月內反復抗菌藥物暴露及使用免疫抑制劑等[19]。因此，在經驗性抗感染前，需要對宿主致病菌及耐藥風險進行評估，不僅可減少因不合理用藥帶來的治療失敗，同時也避免抗菌藥物使用強度過大、增加多重耐藥風險及治療費用。除此之外，在開始經驗性使用抗菌藥物之前，應盡早獲得可靠的病原學及藥敏試驗結果作為依據，為抗感染治療效果提供保障。
2 降鈣素原指導抗感染
規范合理運用抗菌藥物并檢測、評估治療效果、優化抗菌方案是膿毒癥抗感染成功的關鍵。白細胞、腫瘤壞死因子-α、C 反應蛋白、白細胞介素-1 等是監測膿毒癥患者病情的常用指標。降鈣素原作為一種炎癥反應的敏感血清標志物，多項研究顯示較 C 反應蛋白、白細胞計數、白細胞介素-6 等傳統標志物對膿毒癥更具診斷價值[20]。生理狀態下降鈣素原處于低水平；嚴重感染時，降鈣素原可在短時間內快速升高，隨感染的控制而下降[21-22]。研究顯示，早期膿毒癥患者降鈣素原水平可急劇升高，并維持在較高水平，經抗感染治療后明顯降低，可見降鈣素原水平與膿毒癥患者病情嚴重程度明顯相關，且與患者的病死率呈正相關[23]。因此，監測降鈣素原水平動態變化，對于成人膿毒癥患者抗感染療效及預后評估有積極意義[24]。目前，國際上已確立了降鈣素原指導抗菌藥物治療的具體流程，可及時根據降鈣素原水平和臨床評估來決定繼續使用、降階梯、更換藥物或停止抗感染治療[25]。國外有研究顯示，入院 4 d 內降鈣素原濃度降低 80%是膿毒癥的重要獨立預后因素[26]。另外有研究發現，與標準化抗感染方案相比，根據降鈣素原變化情況調整抗菌藥物方案組的抗菌藥物使用時間、入住重癥監護室時間、抗菌藥物費用、不良反應發生率均較對照組明顯減少[27]。此外，根據降鈣素原變化情況來調整抗感染方案，在優化抗菌方案的同時，也減輕了患者的不良反應及住院費用[27]。一項回顧性研究顯示，存在革蘭陰性菌感染時，降鈣素原濃度多不低于 0.5 μg/L，而存在革蘭陽性菌或真菌感染時，降鈣素原濃度多低于 0.5 μg/L，從而推測膿毒癥患者的降鈣素原水平與致病菌類型相關，治療過程中可以根據降鈣素原濃度變化來優化抗菌藥物方案，從而提高療效[28]。
3 細菌培養聯合藥敏試驗指導抗感染
病原學檢查是膿毒癥病因診斷的金標準，精確掌握膿毒癥患者致病菌及其耐藥情況可使抗感染治療更加合理、高效。常力川[29]研究發現，膿毒癥患者的病原菌中，革蘭陰性菌約占 2/3，革蘭陽性菌約占 1/3；藥敏試驗結果顯示革蘭陽性菌多對紅霉素、青霉素、苯唑西林具有較高的耐藥率，鮑曼不動桿菌對頭孢曲松的耐藥率較高，肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌等革蘭陰性菌對第 3 代頭孢類藥物的耐藥率均較高。中南大學湘雅醫院的研究顯示，重癥監護室膿毒癥患者的致病菌多對常用抗菌藥物耐藥嚴重，建議經驗性抗感染治療時優選酶抑制劑類、碳青霉烯類和糖肽類抗菌藥物[30]。綜上，通過尋找病原學依據與耐藥情況，實行“精準抗感染”，保證治療效果的同時，也減少了藥物不良反應[31]。
4 抗菌肽抗感染
抗菌肽是一種兩親性陽離子多肽，可廣泛殺滅病毒、細菌和真菌，中和內毒素的同時發揮免疫調節作用抑制炎癥因子產生，其通過改變細菌膜通透性和破壞滲透壓平衡，從而使細菌崩解死亡，在膿毒癥的抗感染中發揮作用[32]。隨著多重耐藥菌的增加，膿毒癥的抗感染治療面臨著新的難關，而擁有廣譜抗菌活性及免疫調節作用的抗菌肽越來越受到關注。抗菌肽的藥效較常規抗菌藥物弱，但起效快，可抑制多重耐藥菌的繁殖[33]。有研究顯示，多黏菌素類抗菌肽可增加細菌膜的通透性，有助于抗菌藥物進入，產生協同作用，通過抑制核糖體蛋白的合成活性，來抑制多重耐藥的革蘭陰性桿菌[34]。近期一項研究表明，血清抗菌肽 LL-37 與降鈣素原水平聯合檢測能有效評估膿毒性休克患者病情，并預測近期預后[35]，但其副作用、細胞毒性、作用機制及與抗菌藥物之間相互作用仍需大量臨床試驗來深入探討。
5 小結與展望
綜上所述，對成人膿毒癥而言，目前缺乏可靠的早期識別手段。在啟動抗感染治療時，建議結合病原學依據及藥敏試驗結果確定細菌譜，并根據患者的病理生理改變及藥物代謝動力學等選擇合適的藥物種類、給藥方式、最優劑量，制定個體化經驗性抗感染方案，之后結合降鈣素原與臨床評估來調整用藥方案，提高療效，改善預后。此外，近年來在廣譜抗菌藥物使用增加、致耐藥菌逐年上升的背景下，抗菌肽在膿毒癥的抗感染中展示出了獨特的優勢，但目前仍需進行更多、更全面深入的研究來揭示其相關機制及與常規抗菌藥物之間的相互作用，以期為膿毒癥的抗感染治療帶來新的依據和方法。
利益沖突聲明：本文作者聲明不存在任何與本稿件相關的利益沖突。
膿毒癥作為一種全身炎癥反應綜合征，也是嚴重威脅生命的臨床危重癥之一。據調查，中國每年因膿毒癥死亡的人數約 100 萬，占膿毒癥患者總數的 1/5[1]。膿毒癥不僅對患者的自身健康、精神和家庭經濟等方面造成消極影響，也增加了公共衛生負擔。如何及時、合理地使用抗菌藥物、降低病死率及改善預后，始終困擾著國內外學者及臨床工作者。然而，目前膿毒癥的發病機制尚無確切定論，在選擇抗菌藥物時缺乏準確的依據[2]，導致臨床醫師治療膿毒癥時可能更多地依賴于自身經驗或上級醫師的指示。因此，本文就成人膿毒癥抗感染治療進展進行總結，介紹了經驗性抗感染、降鈣素原指導抗感染、細菌培養聯合藥敏試驗指導抗感染和抗菌肽抗感染，旨在為成人膿毒癥患者的抗感染治療提供一定的依據和參考。
1 經驗性抗感染
病原學結果雖是膿毒癥病因診斷的金標準，但待病原學明確后，再根據藥敏試驗結果使用敏感性抗菌藥物可能會延誤患者治療，進一步加重病情，影響預后。因此，臨床上需及時判斷是否應立即進行經驗性抗感染，以實現早診斷、早治療。經驗性抗感染是指在無病原學依據及藥敏試驗時，醫生利用臨床經驗選擇抗菌藥物來進行抗感染治療。2021 版膿毒癥與膿毒癥休克管理指南[3]推薦對可疑膿毒癥或膿毒癥休克而無確切證據者，建議反復評價，待明確診斷后進行抗感染治療。若膿毒癥可能性大或者可能存在膿毒癥休克時，推薦立即抗感染治療，最佳時限為 1 h 內；若可能有膿毒癥而無休克，但感染可能性大時，建議立即于 3 h 內使用抗菌藥物；對感染可能性低且生命體征平穩時，建議暫緩使用抗菌藥物[3]。
1.1 結合患者基礎情況
患者的一般情況及既往住院經歷可為抗菌藥物的選擇提供一定的方向，如中青年、一般情況較好、住院次數少的社區獲得性肺炎患者，病原菌多為革蘭陽性菌；老年、一般情況差、基礎疾病多、反復抗菌藥物暴露的社區獲得性肺炎患者，一般選擇主要覆蓋革蘭陰性菌的抗菌藥物；合并癥多、免疫力缺陷或抑制的社區獲得性肺炎患者，則出現病毒及真菌感染的幾率較大。一項關于老年膿毒癥患者病原菌培養的研究顯示，革蘭陰性菌居首位，其次為革蘭陽性菌，真菌最少[4]，因此為覆蓋更多病原菌，臨床上多通過聯合廣譜抗菌藥物的方式來增加抗感染成功率。最新指南[3]指出：對于膿毒癥患者，若耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染可能性大，則建議經驗性使用覆蓋該菌的抗菌藥物，若感染該菌可能性較低，則經驗性選擇抗菌藥物時不推薦覆蓋該菌；對多重耐藥風險高者，建議聯合 2 種覆蓋革蘭陰性菌的抗菌藥物，若多重耐藥風險較低，則推薦使用一種覆蓋革蘭陰性菌的抗菌藥物；獲得病原學及藥敏試驗結果后，就應該根據結果選擇敏感性抗菌藥物進行抗感染，不推薦使用雙聯抗菌藥物覆蓋革蘭陰性菌；此外，可根據膿毒癥患者真菌感染風險的高低決定是否進行經驗性抗真菌治療；而對于抗病毒感染目前尚無確切依據指導臨床治療。
1.2 結合感染部位
感染源對抗菌藥物的選擇有指導意義，不同部位有不同的致病細菌譜，主要分為呼吸道感染、腹腔感染、血源性感染及泌尿系統感染，呼吸道感染中肺部感染占較大比例，且是膿毒癥患者治療的重點和難點[5]。有流行病學調查顯示，我國成人社區獲得性肺炎的主要致病菌中革蘭陽性菌主要為肺炎鏈球菌，革蘭陰性菌主要為肺炎克雷伯桿菌，而金黃色葡萄球菌、流感嗜血桿菌、支原體等也是常見病原菌[6]。而對于醫院獲得性肺炎患者，上述致病菌為早期常見病原體，晚期患者的致病菌多為多重耐藥菌[7]，此變化可能是由于重癥患者后期出現了相關并發癥，如呼吸機相關性肺炎等。腹腔感染同樣有社區獲得性及醫院獲得性之分，并且兩者在致病菌種類以及疾病嚴重程度上有顯著差異。對于社區獲得性腹腔感染，輕中度患者多為革蘭陽性菌的單一感染；而重度社區獲得性及醫院獲得性腹腔感染多為混合感染，病原微生物包括消化鏈球菌和脆弱擬桿菌等厭氧菌，以及肺炎克雷伯桿菌、大腸埃希菌、糞腸球菌等需氧菌[8]。羅醒政等[9]研究發現重癥監護室的成人膿毒癥患者中，腹腔感染的致病菌多為革蘭陰性菌，且碳青霉烯類抗菌藥物在肺炎克雷伯菌中的耐藥率逐年攀升。而作為血流感染的常見類型，導管相關性感染常由穿刺或置管等侵入性操作引起。喬莉等[10]的研究顯示，在重癥監護室中，導管相關性感染是血流感染的重要因素，且以革蘭陽性菌為主，使用抗菌藥物劑量大、導管留置時間過長等均是其危險因素。但吳遠帆等[11]的回顧性研究對醫院重癥監護室的住院患者血培養數據進行分析，發現其血流感染的病原菌以革蘭陰性桿菌為主，且對碳青霉烯類抗菌藥物最不敏感。提示血流感染的病原菌類型可能與感染灶相關。因此，最新指南[3]強烈建議抗感染的同時在建立其他血管通道后應立即移除其他可能的致病通路裝置。此外，在泌尿系統感染中革蘭陰性菌仍占首位，主要致病菌仍為大腸埃希菌[7]。
1.3 結合當地菌株流行病學及耐藥情況
膿毒癥的致病菌種類較多，還可以通過了解當地細菌譜和菌群耐藥情況來指導抗感染方案的選擇。有研究對沈陽某醫院重癥監護室膿毒癥患者進行細菌培養及耐藥性檢測，結果顯示肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌等革蘭陰性菌為主要致病菌種類，少部分為金黃色葡萄球菌；其中金黃色葡萄球菌對左氧氟沙星、青霉素等的耐藥性均較高，氨芐西林在大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌中均有較高的耐藥性，鮑曼不動桿菌對哌拉西林、環丙沙星、慶大霉素等具有相對較高的耐藥性[12]。重慶某醫療機構的研究顯示，其重癥監護室的膿毒癥患者中革蘭陰性菌仍是主要致病菌，且在多重耐藥中，鮑曼不動桿菌尤為突出[13]。河南省某醫療機構對收治的 93 例膿毒癥患者進行病原學檢測，結果顯示其中超半數為革蘭陰性菌，革蘭陽性菌、真菌位于其后；氨芐西林在肺炎克雷伯菌中耐藥性極高，暫未發現銅綠假單胞菌、大腸埃希菌對氨芐西林和青霉素耐藥，而金黃色葡萄球菌對環丙沙星、頭孢他啶等有不同程度耐藥[14]。可見膿毒癥的致病菌主要為革蘭陰性菌，但不同地區細菌譜和抗菌藥物耐藥性可能存在一定差異，了解當地醫療機構或地區菌株流行病學及耐藥情況，對膿毒癥患者進行經驗性抗感染治療具有重要意義。
1.4 結合藥物代謝動力學
要保證抗感染療效，除了選擇合理的抗菌藥物，其用法及用量也十分重要，只有考慮個體差異，拒絕“一刀切”的劑量方案，才能充分發揮抗菌藥物作用，達到預期效果，減少耐藥性[15]。對于成人膿毒癥患者，推薦按公認的藥物代謝動力學/藥效學原則和特定藥物特性給藥，并優化抗菌藥物策略[3]。年齡、病理生理狀況以及體表面積等均會影響抗菌藥物的藥物代謝動力學，這對嚴重膿毒癥患者選擇抗菌藥物及劑量具有重要意義[16-17]。抗菌藥物可分為濃度依賴性及時間依賴性，前者包括氟喹諾酮類和氨基糖苷類等，該類藥物隨著濃度的升高，殺菌效果不斷增加，使用時通常需迅速達到藥物有效濃度，既可快速殺菌，也減少了耐藥菌的產生，并且減輕臟器的負擔；后者包括β-內酰胺類和碳青霉烯類等，當濃度達到最低抑菌濃度的 4～5 倍時，其殺菌能力基本達到最大[16]。決定療效的一個重要因素是血清藥物濃度超過最低抑菌濃度的時間，為獲得更好臨床療效，可根據藥物半衰期在 1 d 內多次給藥[17]。重癥膿毒癥常伴有低蛋白血癥、臟器功能損害和體液重分布等，使得抗菌藥物在體內的吸收、分布和代謝發生改變。當存在低蛋白血癥時，盡量使用高蛋白結合藥物，同時增加給藥頻率；由于血腦屏障、肺泡-毛細血管屏障的存在，對中樞感染、肺部感染患者可增加用藥劑量、延長輸注時間、增加給藥頻率。有研究顯示，使用碳青酶烯類或β-內酰胺類治療時延長靜脈輸注時間或持續靜脈輸入可降低病死率[18]。
此外，隨著臨床上廣譜抗菌藥物的使用增加，耐藥菌致使抗感染失敗的情況愈發多見。耐萬古霉素金黃色葡萄球菌、產超廣譜β-內酰胺酶的細菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐萬古霉素腸球菌、耐藥的銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌是目前常見的耐藥菌[7]。研究顯示，宿主感染多重耐藥菌的風險因素主要為一般情況差、長期住院、近 3 個月內反復抗菌藥物暴露及使用免疫抑制劑等[19]。因此，在經驗性抗感染前，需要對宿主致病菌及耐藥風險進行評估，不僅可減少因不合理用藥帶來的治療失敗，同時也避免抗菌藥物使用強度過大、增加多重耐藥風險及治療費用。除此之外，在開始經驗性使用抗菌藥物之前，應盡早獲得可靠的病原學及藥敏試驗結果作為依據，為抗感染治療效果提供保障。
2 降鈣素原指導抗感染
規范合理運用抗菌藥物并檢測、評估治療效果、優化抗菌方案是膿毒癥抗感染成功的關鍵。白細胞、腫瘤壞死因子-α、C 反應蛋白、白細胞介素-1 等是監測膿毒癥患者病情的常用指標。降鈣素原作為一種炎癥反應的敏感血清標志物，多項研究顯示較 C 反應蛋白、白細胞計數、白細胞介素-6 等傳統標志物對膿毒癥更具診斷價值[20]。生理狀態下降鈣素原處于低水平；嚴重感染時，降鈣素原可在短時間內快速升高，隨感染的控制而下降[21-22]。研究顯示，早期膿毒癥患者降鈣素原水平可急劇升高，并維持在較高水平，經抗感染治療后明顯降低，可見降鈣素原水平與膿毒癥患者病情嚴重程度明顯相關，且與患者的病死率呈正相關[23]。因此，監測降鈣素原水平動態變化，對于成人膿毒癥患者抗感染療效及預后評估有積極意義[24]。目前，國際上已確立了降鈣素原指導抗菌藥物治療的具體流程，可及時根據降鈣素原水平和臨床評估來決定繼續使用、降階梯、更換藥物或停止抗感染治療[25]。國外有研究顯示，入院 4 d 內降鈣素原濃度降低 80%是膿毒癥的重要獨立預后因素[26]。另外有研究發現，與標準化抗感染方案相比，根據降鈣素原變化情況調整抗菌藥物方案組的抗菌藥物使用時間、入住重癥監護室時間、抗菌藥物費用、不良反應發生率均較對照組明顯減少[27]。此外，根據降鈣素原變化情況來調整抗感染方案，在優化抗菌方案的同時，也減輕了患者的不良反應及住院費用[27]。一項回顧性研究顯示，存在革蘭陰性菌感染時，降鈣素原濃度多不低于 0.5 μg/L，而存在革蘭陽性菌或真菌感染時，降鈣素原濃度多低于 0.5 μg/L，從而推測膿毒癥患者的降鈣素原水平與致病菌類型相關，治療過程中可以根據降鈣素原濃度變化來優化抗菌藥物方案，從而提高療效[28]。
3 細菌培養聯合藥敏試驗指導抗感染
病原學檢查是膿毒癥病因診斷的金標準，精確掌握膿毒癥患者致病菌及其耐藥情況可使抗感染治療更加合理、高效。常力川[29]研究發現，膿毒癥患者的病原菌中，革蘭陰性菌約占 2/3，革蘭陽性菌約占 1/3；藥敏試驗結果顯示革蘭陽性菌多對紅霉素、青霉素、苯唑西林具有較高的耐藥率，鮑曼不動桿菌對頭孢曲松的耐藥率較高，肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌等革蘭陰性菌對第 3 代頭孢類藥物的耐藥率均較高。中南大學湘雅醫院的研究顯示，重癥監護室膿毒癥患者的致病菌多對常用抗菌藥物耐藥嚴重，建議經驗性抗感染治療時優選酶抑制劑類、碳青霉烯類和糖肽類抗菌藥物[30]。綜上，通過尋找病原學依據與耐藥情況，實行“精準抗感染”，保證治療效果的同時，也減少了藥物不良反應[31]。
4 抗菌肽抗感染
抗菌肽是一種兩親性陽離子多肽，可廣泛殺滅病毒、細菌和真菌，中和內毒素的同時發揮免疫調節作用抑制炎癥因子產生，其通過改變細菌膜通透性和破壞滲透壓平衡，從而使細菌崩解死亡，在膿毒癥的抗感染中發揮作用[32]。隨著多重耐藥菌的增加，膿毒癥的抗感染治療面臨著新的難關，而擁有廣譜抗菌活性及免疫調節作用的抗菌肽越來越受到關注。抗菌肽的藥效較常規抗菌藥物弱，但起效快，可抑制多重耐藥菌的繁殖[33]。有研究顯示，多黏菌素類抗菌肽可增加細菌膜的通透性，有助于抗菌藥物進入，產生協同作用，通過抑制核糖體蛋白的合成活性，來抑制多重耐藥的革蘭陰性桿菌[34]。近期一項研究表明，血清抗菌肽 LL-37 與降鈣素原水平聯合檢測能有效評估膿毒性休克患者病情，并預測近期預后[35]，但其副作用、細胞毒性、作用機制及與抗菌藥物之間相互作用仍需大量臨床試驗來深入探討。
5 小結與展望
綜上所述，對成人膿毒癥而言，目前缺乏可靠的早期識別手段。在啟動抗感染治療時，建議結合病原學依據及藥敏試驗結果確定細菌譜，并根據患者的病理生理改變及藥物代謝動力學等選擇合適的藥物種類、給藥方式、最優劑量，制定個體化經驗性抗感染方案，之后結合降鈣素原與臨床評估來調整用藥方案，提高療效，改善預后。此外，近年來在廣譜抗菌藥物使用增加、致耐藥菌逐年上升的背景下，抗菌肽在膿毒癥的抗感染中展示出了獨特的優勢，但目前仍需進行更多、更全面深入的研究來揭示其相關機制及與常規抗菌藥物之間的相互作用，以期為膿毒癥的抗感染治療帶來新的依據和方法。
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