腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine activated protein kinase，AMPK）是一種能夠感受細胞內能量變化的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，在腫瘤的發生發展中起著十分重要的作用，根據AMPK催化亞基的差異分為AMPKα1和AMPKα2。AMPKα1亞基是AMPK的催化亞基，在不同組織器官中分布廣泛。該文主要介紹AMPKα1的結構、激活方式和功能以及AMPKα1參與細胞內物質代謝的調節，總結歸納了AMPKα1在不同癌癥中發揮的作用以及AMPKα1在不同癌癥中作為藥物靶點的潛在應用價值。AMPKα1可以作為癌診斷的標志物或藥物靶點，為癌癥的治療提供一種思路，具有重要的臨床意義。
引用本文： 黃小琴, 賈玉芳, 張海濤. 腺苷酸活化蛋白激酶α1在腫瘤中的研究進展. 華西醫學, 2022, 37(3): 460-467. doi: 10.7507/1002-0179.202108252 復制
腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine activated protein kinase，AMPK）因可被腺苷一磷酸變構激活而命名[1]。AMPK能在正常細胞代謝水平時調節能量代謝，因此又被稱作“細胞能量代謝調節器”。AMPK 是由α、β、γ亞基組成的三聚體，α亞基包括α1和α2亞型。AMPKα1廣泛存在于人類各組織器官中，而AMPKα2在骨骼肌、心臟和肝臟中的表達較高[2-3]。本綜述主要介紹AMPKα1，歸納總結其在不同腫瘤中的作用，并提出AMPKα1能夠作為腫瘤診斷的標志物，可為癌癥的治療提供一種思路。
1 AMPKα1的結構與功能
1.1 AMPKα1結構
AMPKα1亞基的N末端是一個常規的氨基末端激酶結構域，緊隨其后是一個由3個α-螺旋組成的緊密束組成的自動抑制劑結構域（auto-inhibitory domain，AID）。在AID之后是擴展的“接頭肽”，該接頭肽連接AID與α-亞基羧基末端結構域[4]（圖1）。
圖1
AMPKα1的基本結構
AMPKα1的激酶結構域是其激活的關鍵區域，其激活方式有很多種。在環境和細胞應激的情況下，如熱休克、缺氧、缺血、運動和長期饑餓，細胞內三磷酸腺苷（adenosine-triphosphate，ATP）/二磷酸腺苷（adenosine-diphosphate，ADP）比率改變，AMPKα1的Thr172位點發生磷酸化而被激活。AMPKα1上游激酶［肝激酶B1（liver kinase B1，LKB1）、轉化生長因子β激活的蛋白激酶1及鈣/鈣調蛋白依賴蛋白激酶-β］都可以直接或間接激活AMPKα1。另外有研究發現DNA損傷也可以激活AMPK[5-6]。
1.2 AMPKα1的功能
1.2.1 AMPK調節糖代謝
有研究表明，AMPKα1（Thr172）的磷酸化導致骨骼肌細胞葡萄糖攝取上調和肝細胞糖異生減少[7-8]。骨骼肌細胞攝取葡萄糖是通過葡萄糖轉運蛋白4型（glucose transporter-4，GLUT4）也稱為溶質載體家族2成員4（SLC2A4）轉運，而AMPKα1（Thr172）的磷酸化促進了GLUT4從細胞質向細胞膜的轉移，增加了葡萄糖的攝取。研究表明銀線草醇F增加了AMPKα1的磷酸化，并抑制了肝細胞糖異生途徑的磷酸烯醇丙酮酸羧激酶（phosphoenolpyruvate carboxykinase 2，PEPCK）和葡萄糖-6-磷酸酶（glucose-6-phosphatase，G6Pase）的表達，而且敲除AMPKα1可促進PEPCK和G6Pase的表達[9]，可見激活AMPKα1可能抑制糖異生。有研究表明在高脂血癥小鼠中，編碼AMPKα1的PRKAA1基因選擇性缺失可減少內皮細胞糖酵解[10]。進一步研究還發現AMPKα1在調節巨噬細胞的糖脂代謝中起關鍵作用[11]。因此 AMPKα1 通過促進葡萄糖攝取和分解，可抑制葡萄糖合成，調節糖代謝。
1.2.2 AMPKα1調節脂代謝
AMPK是乙酰輔酶A羧化酶（acetyl-CoA carboxylase，ACC）[12]和3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶[13]上游抑制激酶，調節真核生物中脂肪酸和膽固醇合成。AMPK被激活后，首先使細胞囊泡內脂肪酸轉運蛋白CD36轉移至細胞膜上，增加細胞對脂肪酸的攝入[14]。進入細胞內的脂肪酸在肉堿酰基轉移酶（carnitine-palmitoyl-CoA transferase 1，CPT1）轉運進線粒體進行β氧化。AMPK通過磷酸化抑制ACC活性來促進脂肪酸β氧化[15]。ACC是脂肪酸合成中的關鍵酶，可催化乙酰輔酶A羧化為丙二酰輔酶A。丙二酰輔酶A是一種內源性CPT1抑制劑。研究發現在脂肪組織和脂肪細胞中表達AMPKα1[16]且AMPKα1也是ACC磷酸化所必需的[17]，AMPKα1缺失導致ACC磷酸化水平降低[18]。Kim等[19]的研究也指出小鼠脂肪組織特異性敲除AMPKα1導致脂肪細胞中脂肪分解增加。Gao等[20]也指出AMPKα1活性與棕色脂肪細胞形成潛能呈正相關；且AMPKα1缺乏抑制了棕色脂肪生成[21]。因此AMPKα1可能在調節脂肪代謝發揮主要作用。
1.2.3 AMPK調節蛋白質代謝
AMPKα1主要通過抑制哺乳動物雷帕霉素（mammalian target of rapamycin，mTOR）途徑來促進細胞死亡[22]。mTOR是一種可以調節細胞生長、蛋白質合成、細胞周期、細胞存活和自噬的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。mTOR有2個功能性復合物mTOR1和mTOR2。mTOR1與蛋白質的合成以及細胞生長與增殖有關；mTOR2與能量和生長因子以及參與糖代謝調控腫瘤生長有關。結節性硬化復合物（tuberous sclerosis complex 1/tuberous sclerosis complex 2，TSC1/TSC2）是mTOR1上游的負性調控因子。mTOR能夠磷酸化激活S6核糖體蛋白激酶（s6ribosomalproteinkinase，S6K）及真核生物翻譯起始因子4E結合（eukaryotic translation initiation factor 4E bindingprotein1，4E-BP1），它們與轉錄相關。AMPK能磷酸化激活腫瘤抑制因子TSC1/TSC2，通過使鳥苷酸酶（GTPase）活化蛋白腦 Ras 同源蛋白（brain Ras homologous protein，Rheb）失活，從而抑制mTOR活化，減弱蛋白質合成代謝。AMPK也可以通過磷酸化mTOR相關調控蛋白（regulatory associated protein of mTOR，raptor）上的絲氨酸殘基，滅活raptor，抑制mTOR活化，降低蛋白質合成代謝。
1.2.4 AMPKα1調控線粒體生物合成以及細胞自噬過程
Jang等[23]研究表明AMPKα1是有效的自噬體成熟和溶酶體融合所必需的。一些研究者對AMPKα1的自噬機制做了具體研究。AMPKα1被磷酸化并激活Ser556上的絲氨酸/蘇氨酸激酶Unc-51樣激酶 1（unc-51-like kinase 1，ULK1）[24]或通過磷酸化抑制哺乳動物雷帕霉素復合物1（mammalian target of rapamycin 1，mTORC1）阻斷其干擾ULK1-AMPK的相互作用，進而間接激活細胞自噬[25]。這提示活化的AMPKα1可以通過激活ULK1來啟動自噬。AMPKα1的功能如圖2所示。
圖2
AMPKα1的功能
CaMKK-β：調蛋白依賴蛋白激酶-β；P70s6K：p70 核糖體蛋白S6激酶； 4EBP1：真核翻譯起始因子 4E（eIF4E）結合蛋白；AICAR：5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸；CD36：脂肪酸轉運酶；cAMP：環磷酸腺苷
2 AMPKα1在各種腫瘤中的研究情況
眾所周知，AMPKα1是AMPK的催化亞基，并且編碼AMPKα1的基因PRKAA1在大多數人類癌癥中經常被擴增[26-27]。PRKAA1在癌癥的發生發展中起著重要的作用，但PRKAA1是促進腫瘤生長還是抑制腫瘤生長尚有爭議。有學者指出PRKAA1編碼的AMPKα1在癌癥發生中起著雙重作用，既作為控制mTOR激活的腫瘤抑制因子，又作為在代謝應激條件下通過維持煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）和ATP水平來保護癌細胞存活的癌基因[28-30]。
2.1 AMPKα1在肝癌中的研究
AMPKα1是肝細胞中的AMPK的催化亞基。在肝癌病損周圍的肝硬化組織中，AMPKα1在細胞質染色強弱與肝癌分級正相關，即AMPKα1在肝癌組織中高表達[31]。Kikuchi等[32]的研究表明AMPKα1調節肝臟的炎癥反應和代謝。Qiu等[33]指出在AMPKα2敲除小鼠肝中，AMPKα1磷酸化水平升高可能通過影響腫瘤炎癥微環境而加劇腫瘤的發展。Wang等[34]的研究也發現丙泊酚通過抑制AMPKα1的磷酸化水平抑制人類肝癌細胞（human hepatocellular carcinomas，HepG2）的增殖和細胞周期，促進HepG2細胞凋亡。AMPKα1可能促進肝癌細胞生長。AMPKα2缺乏加劇肝臟能量剝奪情況[35]。眾所周知AMPKα1在巨噬細胞中具有抗炎作用[36]。即在能量缺乏條件下，AMPKα1被強烈激活并且可能發揮抗炎作用，可以幫助腫瘤更好的生長。
AMPKα1主要參與調節肝癌細胞的糖脂代謝。小檗堿可通過依賴于AMPKα1激活的方式刺激肝癌細胞葡萄糖消耗，抑制糖異生和減少了脂質積累[37]。阿托品促進肝癌細胞GLUT1的表達上調，抑制糖異生關鍵酶的活性和膽固醇調節元件結合轉錄因子1（sterol regulatory element binding transcription factor 1，SREBF1）的表達來分別促進葡萄糖攝取，抑制糖異生和減少脂質積累。化合物C或AMPKα1 siRNA抑制AMPKα1可阻斷阿托品的作用[38]。SREBF1是肝細胞中甘油三酯合成的關鍵調節轉錄因子，與肝脂肪變性的發病機制有關。此時，AMPKα1可能發揮的是抑癌作用。AMPKα1可能與葡萄糖轉運蛋白作用，促進葡萄糖消耗，抑制糖異生酶活性，抑制膽固醇合成。AMPKα1抑制肝癌細胞糖脂代謝，使癌細胞生長能量不足，最終癌細胞死亡。
2.2 AMPKα1在胃癌中的研究
AMPKα1與胃癌發病風險也有一定的相關性。Chen 等[39]的研究指出PRKAA1/AMPKα1 的遺傳多態性rs13361707CC、rs10074991GG、rs461404GG和rs154268CC與胃癌風險增加相關；多態性rs13361707和rs10074991與非心臟性胃癌患者低存活率相關。也有研究明確指出攜帶至少1個PRKAA1 rs10074991或rs13361707變異等位基因的人患胃癌的風險顯著增加，胃癌的風險分別是野生型純合子的2.23倍和2.20倍[40-41]。
PRKAA1通過激活氨基末端激酶和AKT通路促進胃癌細胞增殖，抑制細胞凋亡，在胃癌細胞中具有促增殖和抗凋亡的作用[42]。
2.3 AMPKα1在肺癌中的研究
在我國，肺癌的發病率和死亡率均居惡性腫瘤的首位[43]。因此迫切需要找到治療肺癌的一個重要治療靶點。BioPortal數據庫顯示，編碼LKB1的STK11基因突變或刪除的同一癌癥基因組研究中，編碼AMPKα1的PRKAA1基因往往被擴增，最高的頻率（10%～15%）發生在肺腺癌中[44]。可見PRKAA1基因在肺腺癌的發生發展中極其重要。目前研究發現AMPKα1在不同情況下可以促進或者抑制肺癌生長。研究發現AMPKα1在非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）組織中的高表達與不良預后相關[45]。Eichner等[46]的研究指出AMPK通過誘導溶酶體支持（KrasG12D）依賴性肺癌的生長，特別是在腫瘤發生的早期階段。Gong等[47]的研究表明AMPKα1過表達促進肺癌細胞增殖，調節硫氧還蛋白（thioredoxin，Trx）表達，下調活性氧水平，抑制細胞凋亡。Trx是一種抗氧化蛋白，在 NSCLC 中高表達。Kim等[48]發現AMPKα1 可以通過調節自噬誘導來調節肺腺癌細胞的遷移和侵襲。
Faubert等[49]發現AMPKα可以通過抑制mTOR，下調缺氧誘導因子1α，負調控NSCLC的糖酵解，這提示AMPKα是沃伯格（Warburg）效應的負調節因子，在體內可抑制腫瘤的發生。由此可見AMPKα抑制有氧糖酵解（Warburg 效應），負調控細胞增殖。
2.4 AMPKα1在結直腸癌中的研究
AMPKα1在Ⅱ期或Ⅲ期結直腸癌患者標本中過表達，高表達與患者生存期差相關[50]。在能量應激條件下，大腸癌中AMPKα1的上調促進了癌細胞的存活，并通過調節谷胱甘肽還原酶磷酸化來維持高水平的還原性谷胱甘肽，從而維持癌細胞氧化還原穩態[50]。因此AMPKα1表達增加會促進結直腸癌的發生。另外有研究表明長期激活AMPK會破壞結直腸癌細胞的糖代謝，最終導致細胞死亡，此時AMPK又表現出抑制結直腸癌生長。故適當的AMPKα1激活可以促進腫瘤的發生，但是過度的激活也可以抑制腫瘤細胞生長。
2.5 AMPKα1在婦科癌癥中的研究
AMPKα1在子宮內膜癌（endometrial carcinoma，EC）中作為腫瘤生長的關鍵調節因子發揮作用。EC的免疫組織化學結果表明，AMPKα1的467位點磷酸化與腫瘤大小和TNM分期呈正相關[51]。此時AMPKα1促進有氧糖酵解和腫瘤生長。
宮頸癌組織的免疫組織化學染色進一步證實了PRKAA1的過度表達。宮頸腫瘤中的AMPKα1表達水平明顯高于正常上皮（P<0.001），并且AMPKα1可能幫助癌細胞克服缺氧條件[52]。AMPKα1在EC和宮頸癌中高表達，可能發揮的是腫瘤促進的功能。然而也有研究表明AMPKα1的表達與腫瘤大小沒有任何相關性[53]。這可能與實驗條件有關。
有研究表明AMPKα1的表達在晚期乳腺癌中下調，并與不良的臨床結果相關。他們指出這與AMPKα1表達和活性被抑制導致的細胞-細胞黏附的破壞和體內腫瘤轉移的增加有關[54]。此時在乳腺癌中，AMPKα1通過影響腫瘤的轉移而發揮腫瘤抑制的作用。但是也有研究表明AMPKα1不會影響循環三陰性乳腺癌細胞的存活或外滲[55]。這具體原因還有待深入研究。
2.6 AMPKα1在食管鱗狀細胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）中的研究
PRKAA1在ESCC組織和細胞中的表達明顯高于在正常組織和細胞中的表達[56]。然而，在ESCC沒有關于PRKAA1的已發表研究。長鏈非編碼核糖核酸 Inc RNA LINC00473被報道對多種癌癥產生致癌影響。LINC00473在ESCC中高表達。MiR-497-5p在ESCC中表達較低，與LINC00473結合并受其負調控。PRKAA1 mRNA被確認為miR-497-5p的下游靶基因。PRKAA1 mRNA可與miR-497-5p結合，敲除 LINC00473或過表達miR-497-5p可下調PRKAA1的基因和蛋白表達。最后，在體外和體內，過表達PRKAA1逆轉了敲除LINC00473對增殖、遷移和上皮-間葉細胞轉化（epithelial–mesenchymal transition，EMT）過程的抑制作用[56]。所以PRKAA1促進了ESCC細胞的增殖，遷移和EMT過程，從而證明PRKAA1/AMPKα1促進了腫瘤的生長。
2.7 AMPKα1在人類膠質瘤中的研究
黑色素瘤抗原A6（melanoma antigen A6，MAGEA6）/含三聯基元28復合物是一種癌癥特異性AMPKα1泛素連接酶。人腦膠質瘤細胞中MAGEA6可抑制AMPKα1的表達，導致mTORC1激活和細胞生長。mTORC1是人類膠質瘤的關鍵致癌途徑。靶向敲除MAGEA6可恢復AMPKα1的表達，導致mTORC1失活和細胞死亡/凋亡[57]。此時AMPKα1可能抑制mTORC1的激活，從而影響促癌mTORC1信號傳導，導致癌細胞死亡。此時AMPKα1發揮的是抑制膠質瘤細胞生長的作用。
miR-451可以在AMPKα1存在情況下，調控mTOR和Ras相關C3肉毒毒素底物1 （ras-related C3 botulinum toxin substrate 1，Rac1）的激活，調控多形性膠質母細胞瘤（Glioblastoma multiforme，GBM）的遷移。這種調控作用在AMPKα1不存在情況下消失[58]。也有研究表明在缺氧條件下，人類斯鈣素（stanniocalcin-1，STC1）可以通過激活AMPKα1上調抗氧化因子和糖酵解[59]。因此AMPKα1發揮的可能是促進多形性膠質母細胞瘤生長的作用。可推測AMPKα1與調控mTOR和Rac1的激活，調控GBM的遷移有關；也有可能AMPKα1的促癌作用與缺氧條件下抗氧化因子和糖酵解增加有關。
2.8 AMPKα1在血液惡性腫瘤中的研究
De Veirma等[60]指出與健康骨髓漿細胞相比，多發性骨髓瘤患者樣本中的PRKAA1表達顯著上調。PRKAA1表達顯著上調，抗凋亡因子髓性細胞白血病順序1和B細胞淋巴瘤-2以及自噬標志物微管相關蛋白1的輕鏈3的增加，可以增加多發性骨髓瘤細胞的存活率。此時PRKAA1是支持骨髓瘤細胞生長的。可能的原因是PRKAA1通過誘導自噬和抗凋亡來減小癌細胞死亡，從而促進癌細胞生長。在慢性粒細胞白血病患者中，粒細胞亞群對單核細胞的分化產生了負面的限制，這與PRKAA1表達和激活的缺乏顯著相關[61]。研究者同時也發現髓系細胞中PRKAA1的缺失下調了糖脂代謝基因，損害了巨噬細胞的糖脂代謝，并抑制了它們向脂肪、肝臟和動脈血管壁的招募[11]。因此PRKAA1表達與血液惡性腫瘤的發生發展密切相關，有促進腫瘤生長的作用。
2.9 AMPKα1在膀胱癌中的研究
免疫組織化學結果顯示，與鄰近的非腫瘤相比，AMPKα1在膀胱癌中被顯著抑制，并且這種抑制發生在低度和高度疾病中。膀胱癌中促炎巨噬細胞和腫瘤壞死因子α的表達可以影響腫瘤微環境，從而抑制AMPKα1蛋白的表達[62]。AMPKα1此時可能抑制膀胱癌生長。在高級別和低級別的癌癥中，也可觀察到控制整體蛋白質合成的mTORC1、靶點被激活，而使用mTOR抑制劑雷帕霉素治療可減少膀胱癌的生長[63-64]。眾所周知，AMPKα1可以負調節mTORC1。因此AMPKα1在膀胱癌中被抑制，有可能嚴重地破壞蛋白質的活性，影響腫瘤生長的微環境。
3 靶向AMPKα1的藥物研究
3.1 肝癌
AMPKα1在肝癌細胞的脂質積累有重要作用。有研究人員設想可以用藥物激活肝癌中AMPKα1來抑制SREBF1的表達，減少肝細胞脂質積累，減小肝脂肪變性的可能。如丹參酮ⅡA磺酸鈉（sodium tanshinoneⅡA sulfonate，STS）[65]。STS是一種水溶性化合物，來源于丹參酮ⅡA，提取自中藥丹參（也稱為丹參）的干燥根。STS顯著增加了肝癌中組蛋白去乙酰化酶（sirtuin 1，SIRT1）和磷酸化AMPKα1水平，并且以劑量依賴的方式抑制肝癌細胞中SREBF1及其下游脂肪酸合酶和硬脂酰輔酶α去飽和酶的蛋白水平。Kwon等[66]研究也指出沒食子酸單寧通過降低增殖細胞核抗原、SIRT1和p-mTOR的表達水平，并激活AMPKα1的磷酸化，誘導細胞衰老并且使HepG2細胞自噬損傷從而引起細胞死亡。Xue等[67]的研究也指出巖藻依聚糖可通過激活AMPKα1/SIRT1途徑發揮其抗炎和抗氧化作用并抑制脂質積累，從而減輕慢性酒精性肝損傷。類似的藥物研究還有氯化鈷［一種模擬缺氧（<0.5%O2）的藥物］以AMPK依賴的方式誘導肝癌細胞自噬[68]。因此AMPKα1抑制肝癌脂肪累積，誘導肝癌細胞自噬來抑制肝癌細胞生長，從而達到治療的效果。因此AMPKα1可以作為治療肝癌的藥物靶點，為肝癌治療提出一種新方案。
3.2 肺癌
β-欖香烯通過抑制miR-301a-3p的表達，增強AMPKα的表達，并抑制 NSCLC 細胞的Warburg效應[69]。激活的AMPKα也可以抑制Warburg效應有關的代謝相關酶（葡萄糖轉運蛋白1、己糖激酶1和乳酸脫氫酶）的表達，這會導致腫瘤細胞葡萄糖攝取和乳酸水平的降低，從而抑制 NSCLC 細胞的生長。但是不足之處在于沒有具體指出AMPK的α1亞基還是α2亞基介導這一效應。類似的研究還有美金剛胺[70]。美金剛胺觸發AMPKα1/α2激活，轉移癌細胞代謝。癌細胞代謝的基本要求是高葡萄糖消耗和乳酸產生。ASP4132是一種口服有效的AMPK激活劑。ASP4132激活AMPKα1可以有效抑制 NSCLC 細胞的生長[71]。因此能推測AMPKα1可以作為治療肺癌的相關靶點。
3.3 結直腸癌
海藻素是具有靶向AMPKα1治療結直腸癌的潛在藥物。海藻素通過激活AMPKα1阻斷mTORC1-4E-BP1途徑來消除細胞活力。此外，在體外和體內，海藻素與糖酵解抑制劑3BP可協同抑制癌細胞增殖[72]。敲除AMPKα1可以保護細胞免受海藻素誘導的細胞毒性[73]。NPC-26可通過激活AMPKα1k信號來殺死結直腸癌細胞[74]。NPC-26是一種新型線粒體干擾化合物。因此AMPKα1也可以作為治療結直腸癌的一個可能的藥物靶點。
3.4 乳腺癌
脂聯素是唯一已知的具有抗癌作用的脂肪細胞因子。有研究發現脂聯素誘導細胞凋亡并抑制乳腺腫瘤生長。在MCF7和MDA-MB-231乳腺癌細胞中，脂聯素處理使得細胞內ATP水平下降，AMPKα1的Thr172磷酸化顯著增加，導致ULK1激活，促進細胞凋亡，抑制腫瘤生長[75]。可見AMPKα1在乳腺癌治療方面也起著重要作用，也可以作為治療的一個藥物靶點。
3.5 前列腺癌
原花青素B2-3，3”-二-O-沒食子酸酯（Procyanidin B2 3，3”-di-O-gallate ，B2G2）是葡萄籽提取物中活性最高的成分。B2G2具有很強的促氧化劑特性，并且靶向線粒體電子傳遞復合體Ⅲ。B2G2以劑量依賴的方式直接抑制復合物Ⅲ的活性，導致活性氧的產生，從而在人前列腺癌細胞中引起氧化和能量應激。研究表明B2G2抑制磷酸腺苷激酶磷酸酶3活性，導致細胞外信號調節激酶1/2和AMPKα的持續激活，導致前列腺癌細胞（LNCaP和22Rv1）的基質金屬蛋白酶的損失和ATP產生的抑制，誘導細胞死亡[76]。因此B2G2是利用ATP耗竭來激活AMPKα，抑制前列腺癌的生長，所以B2G2可以作為一種治療藥物來治療前列腺癌。因此可以看出AMPKα1在前列腺癌癥的治療中極其重要，不失為一個很好的藥物靶點。
4 展望
PRKAA1編碼的AMPKα1作為腫瘤細胞的能量感應器，是腫瘤發生發展中必不可少的。AMPKα1在多種腫瘤細胞中都有一定的擴增。如前所述，很多藥物都能夠利用AMPKα1抑制腫瘤生長的這一特點來治療癌癥。但仍然還存在一些利用AMPKα1的促癌特點來抑制腫瘤生長的藥物尚待研究，這值得未來我們不斷的研究以及探索。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine activated protein kinase，AMPK）因可被腺苷一磷酸變構激活而命名[1]。AMPK能在正常細胞代謝水平時調節能量代謝，因此又被稱作“細胞能量代謝調節器”。AMPK 是由α、β、γ亞基組成的三聚體，α亞基包括α1和α2亞型。AMPKα1廣泛存在于人類各組織器官中，而AMPKα2在骨骼肌、心臟和肝臟中的表達較高[2-3]。本綜述主要介紹AMPKα1，歸納總結其在不同腫瘤中的作用，并提出AMPKα1能夠作為腫瘤診斷的標志物，可為癌癥的治療提供一種思路。
1 AMPKα1的結構與功能
1.1 AMPKα1結構
AMPKα1亞基的N末端是一個常規的氨基末端激酶結構域，緊隨其后是一個由3個α-螺旋組成的緊密束組成的自動抑制劑結構域（auto-inhibitory domain，AID）。在AID之后是擴展的“接頭肽”，該接頭肽連接AID與α-亞基羧基末端結構域[4]（圖1）。
圖1
AMPKα1的基本結構
AMPKα1的激酶結構域是其激活的關鍵區域，其激活方式有很多種。在環境和細胞應激的情況下，如熱休克、缺氧、缺血、運動和長期饑餓，細胞內三磷酸腺苷（adenosine-triphosphate，ATP）/二磷酸腺苷（adenosine-diphosphate，ADP）比率改變，AMPKα1的Thr172位點發生磷酸化而被激活。AMPKα1上游激酶［肝激酶B1（liver kinase B1，LKB1）、轉化生長因子β激活的蛋白激酶1及鈣/鈣調蛋白依賴蛋白激酶-β］都可以直接或間接激活AMPKα1。另外有研究發現DNA損傷也可以激活AMPK[5-6]。
1.2 AMPKα1的功能
1.2.1 AMPK調節糖代謝
有研究表明，AMPKα1（Thr172）的磷酸化導致骨骼肌細胞葡萄糖攝取上調和肝細胞糖異生減少[7-8]。骨骼肌細胞攝取葡萄糖是通過葡萄糖轉運蛋白4型（glucose transporter-4，GLUT4）也稱為溶質載體家族2成員4（SLC2A4）轉運，而AMPKα1（Thr172）的磷酸化促進了GLUT4從細胞質向細胞膜的轉移，增加了葡萄糖的攝取。研究表明銀線草醇F增加了AMPKα1的磷酸化，并抑制了肝細胞糖異生途徑的磷酸烯醇丙酮酸羧激酶（phosphoenolpyruvate carboxykinase 2，PEPCK）和葡萄糖-6-磷酸酶（glucose-6-phosphatase，G6Pase）的表達，而且敲除AMPKα1可促進PEPCK和G6Pase的表達[9]，可見激活AMPKα1可能抑制糖異生。有研究表明在高脂血癥小鼠中，編碼AMPKα1的PRKAA1基因選擇性缺失可減少內皮細胞糖酵解[10]。進一步研究還發現AMPKα1在調節巨噬細胞的糖脂代謝中起關鍵作用[11]。因此 AMPKα1 通過促進葡萄糖攝取和分解，可抑制葡萄糖合成，調節糖代謝。
1.2.2 AMPKα1調節脂代謝
AMPK是乙酰輔酶A羧化酶（acetyl-CoA carboxylase，ACC）[12]和3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶[13]上游抑制激酶，調節真核生物中脂肪酸和膽固醇合成。AMPK被激活后，首先使細胞囊泡內脂肪酸轉運蛋白CD36轉移至細胞膜上，增加細胞對脂肪酸的攝入[14]。進入細胞內的脂肪酸在肉堿酰基轉移酶（carnitine-palmitoyl-CoA transferase 1，CPT1）轉運進線粒體進行β氧化。AMPK通過磷酸化抑制ACC活性來促進脂肪酸β氧化[15]。ACC是脂肪酸合成中的關鍵酶，可催化乙酰輔酶A羧化為丙二酰輔酶A。丙二酰輔酶A是一種內源性CPT1抑制劑。研究發現在脂肪組織和脂肪細胞中表達AMPKα1[16]且AMPKα1也是ACC磷酸化所必需的[17]，AMPKα1缺失導致ACC磷酸化水平降低[18]。Kim等[19]的研究也指出小鼠脂肪組織特異性敲除AMPKα1導致脂肪細胞中脂肪分解增加。Gao等[20]也指出AMPKα1活性與棕色脂肪細胞形成潛能呈正相關；且AMPKα1缺乏抑制了棕色脂肪生成[21]。因此AMPKα1可能在調節脂肪代謝發揮主要作用。
1.2.3 AMPK調節蛋白質代謝
AMPKα1主要通過抑制哺乳動物雷帕霉素（mammalian target of rapamycin，mTOR）途徑來促進細胞死亡[22]。mTOR是一種可以調節細胞生長、蛋白質合成、細胞周期、細胞存活和自噬的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。mTOR有2個功能性復合物mTOR1和mTOR2。mTOR1與蛋白質的合成以及細胞生長與增殖有關；mTOR2與能量和生長因子以及參與糖代謝調控腫瘤生長有關。結節性硬化復合物（tuberous sclerosis complex 1/tuberous sclerosis complex 2，TSC1/TSC2）是mTOR1上游的負性調控因子。mTOR能夠磷酸化激活S6核糖體蛋白激酶（s6ribosomalproteinkinase，S6K）及真核生物翻譯起始因子4E結合（eukaryotic translation initiation factor 4E bindingprotein1，4E-BP1），它們與轉錄相關。AMPK能磷酸化激活腫瘤抑制因子TSC1/TSC2，通過使鳥苷酸酶（GTPase）活化蛋白腦 Ras 同源蛋白（brain Ras homologous protein，Rheb）失活，從而抑制mTOR活化，減弱蛋白質合成代謝。AMPK也可以通過磷酸化mTOR相關調控蛋白（regulatory associated protein of mTOR，raptor）上的絲氨酸殘基，滅活raptor，抑制mTOR活化，降低蛋白質合成代謝。
1.2.4 AMPKα1調控線粒體生物合成以及細胞自噬過程
Jang等[23]研究表明AMPKα1是有效的自噬體成熟和溶酶體融合所必需的。一些研究者對AMPKα1的自噬機制做了具體研究。AMPKα1被磷酸化并激活Ser556上的絲氨酸/蘇氨酸激酶Unc-51樣激酶 1（unc-51-like kinase 1，ULK1）[24]或通過磷酸化抑制哺乳動物雷帕霉素復合物1（mammalian target of rapamycin 1，mTORC1）阻斷其干擾ULK1-AMPK的相互作用，進而間接激活細胞自噬[25]。這提示活化的AMPKα1可以通過激活ULK1來啟動自噬。AMPKα1的功能如圖2所示。
圖2
AMPKα1的功能
CaMKK-β：調蛋白依賴蛋白激酶-β；P70s6K：p70 核糖體蛋白S6激酶； 4EBP1：真核翻譯起始因子 4E（eIF4E）結合蛋白；AICAR：5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸；CD36：脂肪酸轉運酶；cAMP：環磷酸腺苷
2 AMPKα1在各種腫瘤中的研究情況
眾所周知，AMPKα1是AMPK的催化亞基，并且編碼AMPKα1的基因PRKAA1在大多數人類癌癥中經常被擴增[26-27]。PRKAA1在癌癥的發生發展中起著重要的作用，但PRKAA1是促進腫瘤生長還是抑制腫瘤生長尚有爭議。有學者指出PRKAA1編碼的AMPKα1在癌癥發生中起著雙重作用，既作為控制mTOR激活的腫瘤抑制因子，又作為在代謝應激條件下通過維持煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）和ATP水平來保護癌細胞存活的癌基因[28-30]。
2.1 AMPKα1在肝癌中的研究
AMPKα1是肝細胞中的AMPK的催化亞基。在肝癌病損周圍的肝硬化組織中，AMPKα1在細胞質染色強弱與肝癌分級正相關，即AMPKα1在肝癌組織中高表達[31]。Kikuchi等[32]的研究表明AMPKα1調節肝臟的炎癥反應和代謝。Qiu等[33]指出在AMPKα2敲除小鼠肝中，AMPKα1磷酸化水平升高可能通過影響腫瘤炎癥微環境而加劇腫瘤的發展。Wang等[34]的研究也發現丙泊酚通過抑制AMPKα1的磷酸化水平抑制人類肝癌細胞（human hepatocellular carcinomas，HepG2）的增殖和細胞周期，促進HepG2細胞凋亡。AMPKα1可能促進肝癌細胞生長。AMPKα2缺乏加劇肝臟能量剝奪情況[35]。眾所周知AMPKα1在巨噬細胞中具有抗炎作用[36]。即在能量缺乏條件下，AMPKα1被強烈激活并且可能發揮抗炎作用，可以幫助腫瘤更好的生長。
AMPKα1主要參與調節肝癌細胞的糖脂代謝。小檗堿可通過依賴于AMPKα1激活的方式刺激肝癌細胞葡萄糖消耗，抑制糖異生和減少了脂質積累[37]。阿托品促進肝癌細胞GLUT1的表達上調，抑制糖異生關鍵酶的活性和膽固醇調節元件結合轉錄因子1（sterol regulatory element binding transcription factor 1，SREBF1）的表達來分別促進葡萄糖攝取，抑制糖異生和減少脂質積累。化合物C或AMPKα1 siRNA抑制AMPKα1可阻斷阿托品的作用[38]。SREBF1是肝細胞中甘油三酯合成的關鍵調節轉錄因子，與肝脂肪變性的發病機制有關。此時，AMPKα1可能發揮的是抑癌作用。AMPKα1可能與葡萄糖轉運蛋白作用，促進葡萄糖消耗，抑制糖異生酶活性，抑制膽固醇合成。AMPKα1抑制肝癌細胞糖脂代謝，使癌細胞生長能量不足，最終癌細胞死亡。
2.2 AMPKα1在胃癌中的研究
AMPKα1與胃癌發病風險也有一定的相關性。Chen 等[39]的研究指出PRKAA1/AMPKα1 的遺傳多態性rs13361707CC、rs10074991GG、rs461404GG和rs154268CC與胃癌風險增加相關；多態性rs13361707和rs10074991與非心臟性胃癌患者低存活率相關。也有研究明確指出攜帶至少1個PRKAA1 rs10074991或rs13361707變異等位基因的人患胃癌的風險顯著增加，胃癌的風險分別是野生型純合子的2.23倍和2.20倍[40-41]。
PRKAA1通過激活氨基末端激酶和AKT通路促進胃癌細胞增殖，抑制細胞凋亡，在胃癌細胞中具有促增殖和抗凋亡的作用[42]。
2.3 AMPKα1在肺癌中的研究
在我國，肺癌的發病率和死亡率均居惡性腫瘤的首位[43]。因此迫切需要找到治療肺癌的一個重要治療靶點。BioPortal數據庫顯示，編碼LKB1的STK11基因突變或刪除的同一癌癥基因組研究中，編碼AMPKα1的PRKAA1基因往往被擴增，最高的頻率（10%～15%）發生在肺腺癌中[44]。可見PRKAA1基因在肺腺癌的發生發展中極其重要。目前研究發現AMPKα1在不同情況下可以促進或者抑制肺癌生長。研究發現AMPKα1在非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）組織中的高表達與不良預后相關[45]。Eichner等[46]的研究指出AMPK通過誘導溶酶體支持（KrasG12D）依賴性肺癌的生長，特別是在腫瘤發生的早期階段。Gong等[47]的研究表明AMPKα1過表達促進肺癌細胞增殖，調節硫氧還蛋白（thioredoxin，Trx）表達，下調活性氧水平，抑制細胞凋亡。Trx是一種抗氧化蛋白，在 NSCLC 中高表達。Kim等[48]發現AMPKα1 可以通過調節自噬誘導來調節肺腺癌細胞的遷移和侵襲。
Faubert等[49]發現AMPKα可以通過抑制mTOR，下調缺氧誘導因子1α，負調控NSCLC的糖酵解，這提示AMPKα是沃伯格（Warburg）效應的負調節因子，在體內可抑制腫瘤的發生。由此可見AMPKα抑制有氧糖酵解（Warburg 效應），負調控細胞增殖。
2.4 AMPKα1在結直腸癌中的研究
AMPKα1在Ⅱ期或Ⅲ期結直腸癌患者標本中過表達，高表達與患者生存期差相關[50]。在能量應激條件下，大腸癌中AMPKα1的上調促進了癌細胞的存活，并通過調節谷胱甘肽還原酶磷酸化來維持高水平的還原性谷胱甘肽，從而維持癌細胞氧化還原穩態[50]。因此AMPKα1表達增加會促進結直腸癌的發生。另外有研究表明長期激活AMPK會破壞結直腸癌細胞的糖代謝，最終導致細胞死亡，此時AMPK又表現出抑制結直腸癌生長。故適當的AMPKα1激活可以促進腫瘤的發生，但是過度的激活也可以抑制腫瘤細胞生長。
2.5 AMPKα1在婦科癌癥中的研究
AMPKα1在子宮內膜癌（endometrial carcinoma，EC）中作為腫瘤生長的關鍵調節因子發揮作用。EC的免疫組織化學結果表明，AMPKα1的467位點磷酸化與腫瘤大小和TNM分期呈正相關[51]。此時AMPKα1促進有氧糖酵解和腫瘤生長。
宮頸癌組織的免疫組織化學染色進一步證實了PRKAA1的過度表達。宮頸腫瘤中的AMPKα1表達水平明顯高于正常上皮（P<0.001），并且AMPKα1可能幫助癌細胞克服缺氧條件[52]。AMPKα1在EC和宮頸癌中高表達，可能發揮的是腫瘤促進的功能。然而也有研究表明AMPKα1的表達與腫瘤大小沒有任何相關性[53]。這可能與實驗條件有關。
有研究表明AMPKα1的表達在晚期乳腺癌中下調，并與不良的臨床結果相關。他們指出這與AMPKα1表達和活性被抑制導致的細胞-細胞黏附的破壞和體內腫瘤轉移的增加有關[54]。此時在乳腺癌中，AMPKα1通過影響腫瘤的轉移而發揮腫瘤抑制的作用。但是也有研究表明AMPKα1不會影響循環三陰性乳腺癌細胞的存活或外滲[55]。這具體原因還有待深入研究。
2.6 AMPKα1在食管鱗狀細胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）中的研究
PRKAA1在ESCC組織和細胞中的表達明顯高于在正常組織和細胞中的表達[56]。然而，在ESCC沒有關于PRKAA1的已發表研究。長鏈非編碼核糖核酸 Inc RNA LINC00473被報道對多種癌癥產生致癌影響。LINC00473在ESCC中高表達。MiR-497-5p在ESCC中表達較低，與LINC00473結合并受其負調控。PRKAA1 mRNA被確認為miR-497-5p的下游靶基因。PRKAA1 mRNA可與miR-497-5p結合，敲除 LINC00473或過表達miR-497-5p可下調PRKAA1的基因和蛋白表達。最后，在體外和體內，過表達PRKAA1逆轉了敲除LINC00473對增殖、遷移和上皮-間葉細胞轉化（epithelial–mesenchymal transition，EMT）過程的抑制作用[56]。所以PRKAA1促進了ESCC細胞的增殖，遷移和EMT過程，從而證明PRKAA1/AMPKα1促進了腫瘤的生長。
2.7 AMPKα1在人類膠質瘤中的研究
黑色素瘤抗原A6（melanoma antigen A6，MAGEA6）/含三聯基元28復合物是一種癌癥特異性AMPKα1泛素連接酶。人腦膠質瘤細胞中MAGEA6可抑制AMPKα1的表達，導致mTORC1激活和細胞生長。mTORC1是人類膠質瘤的關鍵致癌途徑。靶向敲除MAGEA6可恢復AMPKα1的表達，導致mTORC1失活和細胞死亡/凋亡[57]。此時AMPKα1可能抑制mTORC1的激活，從而影響促癌mTORC1信號傳導，導致癌細胞死亡。此時AMPKα1發揮的是抑制膠質瘤細胞生長的作用。
miR-451可以在AMPKα1存在情況下，調控mTOR和Ras相關C3肉毒毒素底物1 （ras-related C3 botulinum toxin substrate 1，Rac1）的激活，調控多形性膠質母細胞瘤（Glioblastoma multiforme，GBM）的遷移。這種調控作用在AMPKα1不存在情況下消失[58]。也有研究表明在缺氧條件下，人類斯鈣素（stanniocalcin-1，STC1）可以通過激活AMPKα1上調抗氧化因子和糖酵解[59]。因此AMPKα1發揮的可能是促進多形性膠質母細胞瘤生長的作用。可推測AMPKα1與調控mTOR和Rac1的激活，調控GBM的遷移有關；也有可能AMPKα1的促癌作用與缺氧條件下抗氧化因子和糖酵解增加有關。
2.8 AMPKα1在血液惡性腫瘤中的研究
De Veirma等[60]指出與健康骨髓漿細胞相比，多發性骨髓瘤患者樣本中的PRKAA1表達顯著上調。PRKAA1表達顯著上調，抗凋亡因子髓性細胞白血病順序1和B細胞淋巴瘤-2以及自噬標志物微管相關蛋白1的輕鏈3的增加，可以增加多發性骨髓瘤細胞的存活率。此時PRKAA1是支持骨髓瘤細胞生長的。可能的原因是PRKAA1通過誘導自噬和抗凋亡來減小癌細胞死亡，從而促進癌細胞生長。在慢性粒細胞白血病患者中，粒細胞亞群對單核細胞的分化產生了負面的限制，這與PRKAA1表達和激活的缺乏顯著相關[61]。研究者同時也發現髓系細胞中PRKAA1的缺失下調了糖脂代謝基因，損害了巨噬細胞的糖脂代謝，并抑制了它們向脂肪、肝臟和動脈血管壁的招募[11]。因此PRKAA1表達與血液惡性腫瘤的發生發展密切相關，有促進腫瘤生長的作用。
2.9 AMPKα1在膀胱癌中的研究
免疫組織化學結果顯示，與鄰近的非腫瘤相比，AMPKα1在膀胱癌中被顯著抑制，并且這種抑制發生在低度和高度疾病中。膀胱癌中促炎巨噬細胞和腫瘤壞死因子α的表達可以影響腫瘤微環境，從而抑制AMPKα1蛋白的表達[62]。AMPKα1此時可能抑制膀胱癌生長。在高級別和低級別的癌癥中，也可觀察到控制整體蛋白質合成的mTORC1、靶點被激活，而使用mTOR抑制劑雷帕霉素治療可減少膀胱癌的生長[63-64]。眾所周知，AMPKα1可以負調節mTORC1。因此AMPKα1在膀胱癌中被抑制，有可能嚴重地破壞蛋白質的活性，影響腫瘤生長的微環境。
3 靶向AMPKα1的藥物研究
3.1 肝癌
AMPKα1在肝癌細胞的脂質積累有重要作用。有研究人員設想可以用藥物激活肝癌中AMPKα1來抑制SREBF1的表達，減少肝細胞脂質積累，減小肝脂肪變性的可能。如丹參酮ⅡA磺酸鈉（sodium tanshinoneⅡA sulfonate，STS）[65]。STS是一種水溶性化合物，來源于丹參酮ⅡA，提取自中藥丹參（也稱為丹參）的干燥根。STS顯著增加了肝癌中組蛋白去乙酰化酶（sirtuin 1，SIRT1）和磷酸化AMPKα1水平，并且以劑量依賴的方式抑制肝癌細胞中SREBF1及其下游脂肪酸合酶和硬脂酰輔酶α去飽和酶的蛋白水平。Kwon等[66]研究也指出沒食子酸單寧通過降低增殖細胞核抗原、SIRT1和p-mTOR的表達水平，并激活AMPKα1的磷酸化，誘導細胞衰老并且使HepG2細胞自噬損傷從而引起細胞死亡。Xue等[67]的研究也指出巖藻依聚糖可通過激活AMPKα1/SIRT1途徑發揮其抗炎和抗氧化作用并抑制脂質積累，從而減輕慢性酒精性肝損傷。類似的藥物研究還有氯化鈷［一種模擬缺氧（<0.5%O2）的藥物］以AMPK依賴的方式誘導肝癌細胞自噬[68]。因此AMPKα1抑制肝癌脂肪累積，誘導肝癌細胞自噬來抑制肝癌細胞生長，從而達到治療的效果。因此AMPKα1可以作為治療肝癌的藥物靶點，為肝癌治療提出一種新方案。
3.2 肺癌
β-欖香烯通過抑制miR-301a-3p的表達，增強AMPKα的表達，并抑制 NSCLC 細胞的Warburg效應[69]。激活的AMPKα也可以抑制Warburg效應有關的代謝相關酶（葡萄糖轉運蛋白1、己糖激酶1和乳酸脫氫酶）的表達，這會導致腫瘤細胞葡萄糖攝取和乳酸水平的降低，從而抑制 NSCLC 細胞的生長。但是不足之處在于沒有具體指出AMPK的α1亞基還是α2亞基介導這一效應。類似的研究還有美金剛胺[70]。美金剛胺觸發AMPKα1/α2激活，轉移癌細胞代謝。癌細胞代謝的基本要求是高葡萄糖消耗和乳酸產生。ASP4132是一種口服有效的AMPK激活劑。ASP4132激活AMPKα1可以有效抑制 NSCLC 細胞的生長[71]。因此能推測AMPKα1可以作為治療肺癌的相關靶點。
3.3 結直腸癌
海藻素是具有靶向AMPKα1治療結直腸癌的潛在藥物。海藻素通過激活AMPKα1阻斷mTORC1-4E-BP1途徑來消除細胞活力。此外，在體外和體內，海藻素與糖酵解抑制劑3BP可協同抑制癌細胞增殖[72]。敲除AMPKα1可以保護細胞免受海藻素誘導的細胞毒性[73]。NPC-26可通過激活AMPKα1k信號來殺死結直腸癌細胞[74]。NPC-26是一種新型線粒體干擾化合物。因此AMPKα1也可以作為治療結直腸癌的一個可能的藥物靶點。
3.4 乳腺癌
脂聯素是唯一已知的具有抗癌作用的脂肪細胞因子。有研究發現脂聯素誘導細胞凋亡并抑制乳腺腫瘤生長。在MCF7和MDA-MB-231乳腺癌細胞中，脂聯素處理使得細胞內ATP水平下降，AMPKα1的Thr172磷酸化顯著增加，導致ULK1激活，促進細胞凋亡，抑制腫瘤生長[75]。可見AMPKα1在乳腺癌治療方面也起著重要作用，也可以作為治療的一個藥物靶點。
3.5 前列腺癌
原花青素B2-3，3”-二-O-沒食子酸酯（Procyanidin B2 3，3”-di-O-gallate ，B2G2）是葡萄籽提取物中活性最高的成分。B2G2具有很強的促氧化劑特性，并且靶向線粒體電子傳遞復合體Ⅲ。B2G2以劑量依賴的方式直接抑制復合物Ⅲ的活性，導致活性氧的產生，從而在人前列腺癌細胞中引起氧化和能量應激。研究表明B2G2抑制磷酸腺苷激酶磷酸酶3活性，導致細胞外信號調節激酶1/2和AMPKα的持續激活，導致前列腺癌細胞（LNCaP和22Rv1）的基質金屬蛋白酶的損失和ATP產生的抑制，誘導細胞死亡[76]。因此B2G2是利用ATP耗竭來激活AMPKα，抑制前列腺癌的生長，所以B2G2可以作為一種治療藥物來治療前列腺癌。因此可以看出AMPKα1在前列腺癌癥的治療中極其重要，不失為一個很好的藥物靶點。
4 展望
PRKAA1編碼的AMPKα1作為腫瘤細胞的能量感應器，是腫瘤發生發展中必不可少的。AMPKα1在多種腫瘤細胞中都有一定的擴增。如前所述，很多藥物都能夠利用AMPKα1抑制腫瘤生長的這一特點來治療癌癥。但仍然還存在一些利用AMPKα1的促癌特點來抑制腫瘤生長的藥物尚待研究，這值得未來我們不斷的研究以及探索。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
