類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以關節滑膜炎癥為顯著特征的慢性自身免疫系統疾病，其發病機制復雜且尚未完全闡明。多種細胞、細胞因子以及細胞間信號轉導通路都參與了 RA 的發生發展，其中絲裂原激活蛋白激酶（mitogen activation protein kinase，MAPK）信號轉導通路與 RA 發病關系緊密，在血管翳形成、滑膜炎癥、骨破壞等過程中都發揮了重要作用。該文從 MAPK 信號通路在 RA 發病中與多種關鍵細胞、細胞因子的相互作用等方面，綜述了 MAPK 信號轉導通路在 RA 中的研究進展，以期為抗 RA 藥物治療研究提供方向和理論依據。
引用本文： 肖卓然, 張海萍, 何瑜芳, 潘璇, 鄭恩平, 陳冰, 俞昌喜, 楊漸. 絲裂原激活蛋白激酶信號轉導通路在類風濕關節炎中的研究進展. 華西醫學, 2022, 37(3): 453-459. doi: 10.7507/1002-0179.202011092 復制
類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以多關節炎癥為顯著特征的慢性自身免疫系統疾病，具有發病率及致殘率高的特點，其臨床表現主要有滑膜組織炎癥、增生、血管翳形成、關節骨和軟骨破壞等[1]。RA 發病機制復雜，至今尚未完全闡明，T 淋巴細胞、B 淋巴細胞、巨噬細胞、破骨細胞和成纖維樣滑膜細胞（fibroblast-like synoviocyte，FLS）等多種細胞都參與了 RA 的病程，來源于這些細胞的各種活性物質及細胞因子可通過調控細胞內信號轉導通路來發揮其廣泛的生物學作用，并最終造成 RA 炎癥的持續和靶器官的破壞[1]。其中，絲裂原激活蛋白激酶（mitogen activation protein kinase，MAPK）信號轉導通路可能與 RA 血管翳形成、滑膜炎癥以及骨和軟骨的破壞密切相關，可能成為抗 RA 藥物治療的重要作用靶標[1]。因此，本文綜述了 MAPK 信號轉導通路在 RA 中的研究進展，概述其與 RA 緊密相關的多種細胞和細胞因子的相互作用，旨在為探究其在 RA 發病機制中的作用和研發抗 RA 靶向藥物等提供思路與依據。
1 MAPK 家族與 MAPK 信號轉導通路的活化
MAPK 是一組能被不同的細胞外刺激激活的絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶，能在所有的真核細胞中表達，其主要作用是把細胞外的信號轉導到細胞內，其信號可介導 RA 發病時 T 細胞活化后的免疫炎癥、滑膜細胞增生及骨質破壞等環節。MAPK 家族包括五大成員，依次為酪氨酸磷酸蛋白激酶 p38、c-Jun 氨基端蛋白激酶（c-Jun N-terminal protein kinase，JNK）、胞外信號調節激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）1/2、ERK3/4 和 ERK5，其成員都具有絲氨酸/蘇氨酸激酶結構域，可被上游絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶激活[1]。MAPK 信號通路的核心環節為 MAPK 激酶激酶、MAPK 激酶、MAPK 三者的級聯反應，當刺激到達細胞，上游蛋白激酶通過逐級磷酸化將信號傳達至下游應答分子，其中起主要作用的是 3 種 MAPK 亞族激酶：ERK1/2、p38 和 JNK[2]。
1.1 ERK
ERK 有 5 種亞型即 ERK1～5，其表達廣泛，主要存在于微血管周圍滑膜襯里區域內浸潤的單核細胞中，作用涉及細胞的生長、分裂和死亡等[3]。細胞因子可通過受體酪氨酸激酶和 G 蛋白偶聯受體介導 ERK 異常活化[4]。在炎性環境中，許多細胞因子參與啟始 ERK 信號轉導通路，通過一系列復雜過程被細胞表面受體和細胞內傳感機制活化，進而參與多種生物學反應[5]。通路被激活后，受體與膜上的生長因子受體結合蛋白 2 結合，生長因子受體結合蛋白 2 作為接頭蛋白，隨之協助鳥苷酸交換因子磷酸化激活 Ras-GTPase 蛋白，隨后發生 Raf-絲裂原活化細胞外信號調節蛋白激酶（mitogen-activated extracellular signal regulated kinase，MEK）1/2-ERK1/2 級聯激活。G 蛋白偶聯受體介導此通路時，可磷酸化激活磷脂酶 C，磷脂酶 C 催化二磷酸磷脂酰肌醇生成三磷酸肌醇和二酰甘油，其中三磷酸肌醇與內質網表面三磷酸肌醇門控鈣離子通道結合，使內質網腔鈣離子外流，細胞內鈣離子與游離蛋白激酶 C 結合并引導其與二酰甘油結合，徹底激活蛋白激酶 C，隨后亦發生 Raf-MEK1/2-ERK1/2 級聯激活。這 2 種途徑最終都導向 Raf-MEK1/2-ERK1/2 級聯激活，ERK1/2 進入核調控轉錄[2]。
1.2 JNK
JNK 有 3 種亞型，即 JNK1～3，其中 JNK1 和 JNK2 在全身廣泛表達，JNK3 限制性表達于神經組織[1]。多種受體如 G 蛋白偶聯受體、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）受體等均可介導 JNK 的活化，JNK 最終由上游 MAPK 激酶 4 和 MAPK 激酶 7 通過雙特異性酶磷酸化激活，形成具有 JNK 的復合物，JNK 進入細胞核磷酸化 c-Jun 并使之形成二聚體，調控細胞轉錄。炎性細胞因子如 TNF-α、白細胞介素（interleukin，IL）-1 主要激活 MAPK 激酶 7，而紫外線照射、高溫等環境因素可同時激活 MAPK 激酶 4 和 MAPK 激酶 7。JNK 的活化與基質金屬蛋白酶的表達有關，可間接調控基質金屬蛋白酶降解細胞外基質的過程[1-2]。
1.3 p38
p38 有 4 種異構體，分別為 p38α、p38β、p38γ和 p38δ，其分布具有組織特異性，可被相同的上游激酶激活，發揮各自的生物學效應，其中 p38α為促炎細胞因子產生的關鍵因素，在機體分布廣泛[1]。其激活劑與 JNK 類似，此外還可被脂多糖激活。p38 亦可由多種受體介導活化，最終由上游 MAPK 激酶 3 和 MAPK 激酶 6 激活，核轉位后調控細胞轉錄。
2 MAPK 與參與 RA 發病免疫細胞的關系
2.1 MAPK 與 T 細胞
T 細胞介導的免疫應答對 RA 的發生發展意義重大，是致病的關鍵因素[6]。由 ERK、JNK 和 p38 激酶組成的 MAPK 家族也參與了 RA 發病時 T 淋巴細胞激活和細胞因子分泌的信號轉導。張彥景等[1]已發現 T 細胞活化可能與 p38-MAPK 信號通路有關，p38-MAPK 能夠促進 T 細胞活化，也可以抑制 T 細胞凋亡。而 T 細胞尤其是 CD4+ T 細胞即 T 輔助細胞活化后出現的細胞亞群 T 輔助細胞 1/T 輔助細胞 2 的失衡，可通過 p38-MAPK 通路實現 IL-2 和 IL-4 等細胞因子的異常分泌，被認為是 RA 的關鍵發病因素[7]。近年的研究顯示，p38-MAPK 信號通路與 T 細胞的分化密切相關[1]。滑膜組織里大量浸潤的 T 細胞大多數為 T 輔助細胞。Huang 等[8]發現 Oxford 40 配體可通過磷脂酰肌醇 3-羥激酶/Akt 和 p38-MAPK 信號轉導通路誘導 T 輔助細胞的分化。
除 p38 之外，ERK、JNK 也可能參與 T 細胞特異性激活。Chen 等[9]發現丹參多糖可通過上調磷酸化 JNK 和磷酸化 ERK 蛋白的表達水平而促進 T 淋巴細胞增殖并增加其細胞毒性，提示 JNK 和 ERK-MAPK 通路的活化與 T 淋巴細胞增殖密切相關。Jakhar 等[10]的研究發現阿司咪唑可以減少體外 T 細胞增殖和 T 輔助細胞 1 相關細胞因子分泌，從而降低巨噬細胞和脾細胞免疫抑制能力，這些作用與巨噬細胞中 p38-MAPK 和 JNK-MAPK 信號的下調密切相關，并可減少急性炎癥介質如 TNF-α、IL-1β和前列腺素 E2 的釋放。Klebanoff 等[11]發現 ERK2 是 MAPK 途徑的遠端組成部分，其基因缺失會影響 CD8+ T 細胞在小鼠體內的增殖和存活，所以 ERK-MAPK 通路同樣參與了 T 細胞的增殖活化等功能，使用特定 MAPK/MEK 抑制劑的人類會出現 T 細胞體外增殖受損，進一步驗證了這一結論。外泌體是細胞衍生的囊泡，與許多炎性疾病的發病機制有關，Azoulay-Alfaguter 等[12]的研究顯示，源自 T 細胞的外泌體可以誘導免疫應答，這些囊泡在受體免疫細胞中可通過誘導 ERK 磷酸化從而激活 MAPK 通路。上述研究表明，MAPK 信號轉導通路與 T 細胞的活化增殖等密切相關，可能通過對 T 細胞的調控而參與 RA 的發病過程。
2.2 MAPK 與 FLS
在 RA 發病過程中，滑膜細胞尤其是 FLS 在軟骨破壞中發揮重要作用，激活的 RA-FLS 具有多種與腫瘤細胞相似的生物學特性，通過積極增殖和抗凋亡在血管翳形成中起重要作用，最終導致關節骨和軟骨的破壞[13]。滑膜細胞中的基質金屬蛋白酶、炎癥因子等在信號轉導途徑的不同階段產生效應，進而使細胞內的細胞信號轉導通路發生異常，導致滑膜細胞凋亡失衡和異常增殖。
MAPK 家族中 p38、ERK、JNK 等信號分子在滑膜細胞中以活化磷酸化的形式存在，在 RA 的病程中對 FLS 產生多種影響，發揮極為重要的作用[1, 14]。牛紅青[15]的研究表明，RA 滑膜組織中 FLS 可被 IL-6/可溶性IL-6受體等細胞因子激活，并通過 p38-MAPK 途徑產生核因子κB 受體活化因子（receptor activator of nuclear factor-κB，RANK）配體，在 RA 的炎癥反應過程中起到關鍵作用，4-氫過氧環磷酰胺和甲氨蝶呤的組合可以通過抑制 p38-MAPK 信號通路顯著抑制 RANK 配體在 FLS 中的表達，從而減少 RA 導致的骨破壞。此外，王慧蓮等[16]使用漢黃芩素、p38-MAPK 抑制劑和活性氧清除劑，發現漢黃芩素能夠通過誘導 FLS 中活性氧的產生從而激活 p38-MAPK 信號通路，介導 RA 中 FLS 的凋亡。RA 患者發病時 RA-FLS 中激活的 ERK-MAPK 信號通路通過與炎癥因子的反復相互刺激，導致滑膜組織的反復增生。如在 TNF-α等炎性因子的刺激下，RA-FLS 中的 ERK1/2 表達量顯著增加，ERK1/2 信號通路激活后促進下游炎癥因子的表達，從而介導 FLS 的增殖，而大黃素可通過抑制 FLS 中 ERK1/2、p38-MAPK 及其信使 RNA 表達以及 ERK1/2 的細胞轉核而抑制 RA-FLS 的增殖，控制滑膜組織增生，可有效延緩 RA 病情[17]。
此外，抗 RA 候選新藥可以通過抑制 IL-1β誘導的 RA-FLS 中 JNK 和 p38 磷酸化，從而抑制 MAPK 通路的激活調節炎癥因子和下游細胞轉導途徑，從而減輕關節的炎癥和破壞，調控 RA 的病程進展[18]。在中國傳統醫藥抗 RA 作用及作用機制的研究中，劉春芳等[19]曾報道風濕祛痛膠囊可通過下調 MAPK 信號通路中磷酸化 p38、ERK 和 JNK 的蛋白水平，抑制 MAPK 信號通路在膠原誘導性關節炎大鼠滑膜組織、體外培養的血管內皮細胞和 FLS 中的異常激活，對 RA 滑膜新生血管產生抑制作用，從而緩解 RA 的癥狀。王霞等[20]發現黑骨藤分離物咖啡酰基奎寧酸類單體化合物可以通過負向調控 MAPK 信號通路相關蛋白 ERK、JNK、p38 的磷酸化程度，抑制下游炎癥因子表達，抑制人 RA-FLS 增殖，減輕炎癥反應。上述研究表明，MAPK 家族的各類信號轉導分子可介導 RA-FLS 與炎癥介質、基質金屬蛋白酶等形成的相互促進、循環和級聯的炎癥反應，進而導致滑膜組織的增生與凋亡異常。
2.3 MAPK 與破骨細胞
在 RA 導致的骨破壞與骨丟失過程中，破骨細胞扮演重要角色，而參與其中的主要通路為 RANK 配體-RANK-護骨因子信號通路[21]。在 RANK 信號通路中，RANK 配體首先激活橙色類胡蘿卜素蛋白表面的 RANK 受體并與之結合，從而將信號傳給胞內的銜接分子 TNF 受體相關因子，TNF 受體相關因子 1、2、3、5 和 6 被招募到 RANK 胞質區的特定位點上并被綁定，RANK 隨之與 TNF 受體相關因子 6 結合成三聚體，進一步激活下游的轉錄因子信號轉導通路以誘導破骨細胞形成，包括核因子κB、鈣調磷酸酶以及 MAPK 通路等[21]。其中 MAPK 信號轉導通路作為 RANK 配體-RANK-護骨因子信號通路的下游途徑之一，在破骨細胞增殖、分化等過程中起著重要作用。
Cong 等[22]在其對破骨細胞前體的研究中發現，p38α可以正向或負向調控破骨細胞的分化，并可能通過介導 RANK 配體、骨形成蛋白及其他細胞因子而參與骨重塑，而 JNK1 在破骨細胞形成過程中表現出抗凋亡作用，一方面通過加強 TNF 受體相關因子 3 降解，增強 RANK 配體引起的破骨細胞形成，另一方面阻止破骨細胞前體的凋亡[23]。Panagopoulos 等[24]也發現，過氧化物酶在體外可以通過抑制 JNK、p38-MAPK 和 ERK1/2 的活化從而抑制 RANK 配體引起的破骨細胞增殖分化。而鞣花酸可以抑制 RANK 配體引發的 p38-MAPK 通路激活，隨之阻止 raw264.7 巨噬細胞向破骨細胞分化[25]。此外，近期有研究顯示在 Rev-erb 參與骨重塑的過程中，Rev-erbα可以通過抑制 p38-MAPK 信號通路，從而負向調控破骨細胞和成骨細胞的分化[26]。因此，MAPK 通路水平與破骨細胞的關系十分密切。
活化 T 細胞核因子 1 是促進破骨細胞分化的關鍵調節因子，RANK 配體可通過活化核因子κB、JNK、p38、c-fos 和活化蛋白-1來誘導活化 T 細胞核因子 1 活化，繼而促進破骨細胞分化[27]。研究表明，殼寡糖能抑制 RANK 配體誘發的破骨細胞發生，在破骨細胞分化過程中，殼聚糖通過抑制 RANK 配體介導的 MAPK 通路，繼而減少 c-fos 和活化 T 細胞核因子 1 的表達[28]。而姜黃素可以壓制 RA 患者外周血單核細胞的破骨潛能，這種效果是通過減少 ERK1/2、p38 和 JNK 的磷酸化，并抑制c-fos 和活化 T 細胞核因子 1 的表達而實現的[29]。因此，上述研究提示活化 T 細胞核因子 1 以及破骨細胞的分化與 MAPK 通路的活化水平呈正相關。
3 MAPK 與致炎細胞因子的關系
眾所周知，RA 患者的滑膜腔中存在大量巨噬細胞和 FLS 等釋放的致炎細胞因子如 IL-6、IL-1、IL-18、TNF-α等[30-31]，對 RA 發病后關節腔炎癥的維持起重要作用。在局部炎癥部位即關節處，細胞因子通路的紊亂導致了致炎細胞因子的免疫浸潤，高濃度的 TNF-α、IL-6 和 IL-1 等致炎細胞因子可引起 MAPK 信號傳導通路的過度激活，并進一步反過來加快致病細胞因子、基質金屬蛋白酶等促炎因子的合成與分泌，形成炎癥的正性循環[32]。
3.1 MAPK 與 TNF-α
TNF 的多種生物學活性來自與其受體 TNF 受體 1 和 TNF 受體 2 的結合和激活，信號傳遞也始于 TNF 受體 1 和 TNF 受體 2，二者均可向下激活 MAPK 信號通路。TNF-α在細胞凋亡、免疫和炎癥等過程中的作用是通過復雜的信號通路網絡實現的，其中 MAPK 介導了許多關鍵轉錄因子的激活，從而促進相關促炎基因的誘導和轉錄，加速促炎因子的合成與分泌。調控 MAPK 通路可使 TNF-α、IL-1β和 IL-6 的信使 RNA 表達減少，通過調控 p38-MAPK 通路可降低滑膜細胞致炎細胞因子的分泌，減輕關節組織破壞[33]，而經過 ERK 抑制劑 PD98059 培養后的細胞再用血清、生長因子刺激，其增殖反應會受到顯著抑制[4]。羅素等[34]的研究表明，用 TNF-α處理 RA-FLS 可提高 p38 的蛋白及信使 RNA 表達水平，同時，也有研究提示 RA-FLS 中磷酸化 p38 蛋白的表達也可因 TNF-α誘導而增加[19]。汪榮盛等[35]發現雷藤舒能明顯抑制 TNF-α刺激下 RA-FLS 中 p38-MAPK 信號轉導通路的異常活化，而對 ERK 和 JNK 的磷酸化水平和蛋白表達無明顯影響。滑膜細胞中的 JNK 在誘導細胞因子和表達基質金屬蛋白酶基因上起重要作用，唐敏[36]對馬錢子堿的研究表明 TNF-α對 RA-FLS 中的 JNK 表達有激活作用，進而促進細胞增殖，同樣，在雷公藤甲素相關研究中，該物質抑制了 TNF-α誘導的 JNK 磷酸化，對 RA 具有積極的治療作用[37]。因此，TNF-α主要引起 p38-MAPK 信號轉導通路活性異常增高，而 p38-MAPK 通路的活化又可以促進 TNF-α表達，二者形成惡性循環導致炎癥反應持續存在。
3.2 MAPK 與 IL-6
IL-6 主要由 T 細胞、單核細胞及內皮細胞產生，對免疫調節網絡、炎癥介質網絡有關鍵作用，可促進患者 TNF、IL-1 等的分泌，并與骨質疏松及軟骨破壞有關，對 IL-6 介導生物學過程的干預也是抗 RA 治療的常見方案[38]。莫選榮等[39]應用干擾小 RNA 抑制滑膜細胞中的轉化生長因子-β活化激酶 1 表達后發現，轉化生長因子-β活化激酶 1 基因沉默能抑制 TNF-α誘導的 IL-6 和 IL-8 的表達，同時 p38、JNK 磷酸化水平也明顯降低，而 ERK 磷酸化水平沒有明顯改變，提示轉化生長因子-β活化激酶 1 可能是通過 p38、JNK 信號途徑調節 TNF-α誘導的 IL-6 和 IL-8 表達。牛紅青[15]的研究表明，IL-6/可溶性 IL-6 受體可增加 RA-FLS 中 p38 的磷酸化水平，同時 RANK 配體的表達也明顯上調。在唐莼等[40]的研究中，泌乳素誘導增加了磷酸化 p38 的表達，而沉默泌乳素受體后 p38 的表達水平顯著下降，同時 IL-6 分泌也明顯減少，提示在 RA 中泌乳素促進 IL-6 分泌的作用是通過 MAPK 通路實現的。董佳莉[41]發現使用 ERKl/2 信號通路抑制劑 PD98059 預處理后，細胞膜表面 P 糖蛋白的信使 RNA、蛋白水平與單用 IL-6 組相比均下降，說明 ERKl/2 信號通路有可能參與了 IL-6 對 RA 外周血淋巴細胞 P糖蛋白的上調作用。因此，p38、JNK 和 ERK 這 3 條途徑均與 IL-6 的分泌有關，下調這些途徑可使 IL-6 水平下降。
3.3 MAPK 與其他細胞因子的關系
IL-1 在 RA 發病中主要通過刺激 RANK 配體的產生，激活 RANK 配體-RANK-護骨因子通路以及下游 MAPK 通路，隨之參與破骨和軟骨基質的降解破壞[21]，而人體中局部免疫復合物和游離膠原等分解產物又將刺激 IL-1 產生，形成惡性循環，導致患者病情更加嚴重。亦有研究顯示，阿司咪唑可在下調 p38-MAPK 和 JNK-MAPK 信號的同時減少急性炎癥介質如 IL-1β的釋放[10]。
IL-34 與集落刺激因子-1 受體結合后通過激活 p38-MAPK 和核因子κB 通路促進 RA-FLS 合成黏膜相關上皮趨化因子（趨化因子配體 28），從而介導 RA 的炎癥反應，趨化因子配體 28 與其受體 CC 類趨化因子受體 10 在 RA 患者滑膜組織的髓系細胞和內皮細胞均有表達，二者結合后又可激活 ERK 信號通路，促進血管翳形成，加重 RA 患者病情，但 IL-34 在 RA 發病機制中的具體作用待進一步探討[42]。
IL-22 在 IL-17 導致炎癥反應和組織破壞的過程中起重要作用，IL-22 通過激活 Jak-2/Stat-3 和 p38-MAPK 信號通路來誘導 RA 患者 FLS 中 RANK 配體的表達，而 1, 25-二羥基維生素 D3 能通過抑制 Jak-2/Stat-3 和 p38-MAPK 信號通路來抑制這種作用，延緩骨破壞[43]。還有研究顯示在 RA 發病過程中，IL-21 可以通過激活 Jak-Stat 通路、MAPK 通路和磷脂酰肌醇 3-羥激酶/Akt 通路，進而激活 T 細胞、B 細胞、巨噬細胞和 FLS[44]。
4 MAPK 與抗 RA 靶向治療
目前仍沒有能夠完全治愈 RA 的方法，臨床治療主要以控制病情、緩解癥狀、恢復關節功能為目標[38]。目前使用的RA治療藥物主要包括非甾體抗炎藥、糖皮質激素、改善病情抗風濕藥物如甲氨蝶呤、來氟米特等，以及一些免疫靶向治療藥物[45]。近年來，隨著對 RA 發病機制的研究，一系列靶向治療的靶點及治療藥相繼出現，但大多數靶向藥物直接作用于免疫細胞和細胞因子，例如以 T 細胞為靶點的阿巴西普、以 TNF-α為靶點的英夫利昔單抗、以 IL-6 為靶點的托珠單抗等等，而以信號通路為靶點的藥物較少，目前主要有以 Jak-Stat 通路為靶點的托法替尼[45]。
如前所述，在 RA 發病過程中，MAPK 信號通路參與了血管翳形成、滑膜炎癥以及骨和軟骨的破壞過程，T 細胞、FLS、破骨細胞以及多種致炎細胞因子包括 TNF-α、IL-1、IL-6 等均與 MAPK 信號通路有緊密聯系[1]。因此，MAPK 通路很可能成為潛在的抗 RA 治療靶點，許多藥物發揮治療作用的過程中，均發生 MAPK 通路活化水平及關鍵蛋白磷酸化水平的變化。
目前，使用 TNF 或 IL-6 受體抑制劑是公認的 RA 治療方法。研究表明，五味甘露藥浴散加減方通過抑制實驗動物血清 TNF-α水平，可降低其關節組織中 JNK、p38-MAPK、ERK1/2 蛋白的表達水平，進而控制滑膜炎癥及血管生成，保護關節軟骨，減緩疾病發展[1, 33]。同時，阻斷關節組織信號通路的激活也可反過來抑制 TNF-α誘導炎性因子產生的作用。如 Namba 等[46]利用 JNK1/2 抑制劑 SP600125 以及 ERK1/2 抑制劑 FR180204 阻斷 RA 患者滑膜組織及成纖維細胞的 JNK 與 ERK 信號通路，抑制 TNF-α對 IL-8 信使 RNA 的誘導表達作用，有效緩解了炎癥。風濕祛痛膠囊具有良好的抗炎、鎮痛作用，是治療 RA 的有效中成藥，劉春芳等[19]發現風濕祛痛膠囊能明顯下調 JNK、p38-MAPK 和 ERK 磷酸化形式在模型細胞中的占比，而以上 3 種蛋白的總蛋白水平沒有受到影響，說明其對 MAPK 信號通路的異常活化有良好的抑制作用。姜黃素也有類似的效果，商瑋[47]的研究結果顯示，姜黃素不同濃度研究組中 MAPK 的活化程度較對照組均明顯降低。Huang 等[48]則發現褪黑素可以通過抑制 ERK 通路來緩解 RA 的炎癥反應。另外，Zhai 等[18]的研究顯示，甘草苷能夠顯著抑制 IL-1β誘導的 RA-FLS 增殖，促進細胞凋亡，并可抑制 JNK 和 p38 的磷酸化以及血管內皮生長因子的表達，由此改善炎癥浸潤和血管生成，改善 RA 病情。
5 小結與展望
RA 發病機制目前還未能完全闡明，因此雖然近年來新的抗 RA 治療策略不斷涌現，但仍沒有發現能夠完全治愈 RA 的方法，要找到關鍵的抗 RA 治療靶標以及進一步揭示 RA 的發病機制仍需大量的研究。而根據近年來 MAPK 信號轉導通路在 RA 中的研究進展可知，負向調節異常活化的 MAPK 信號通路可起到緩解 RA 炎癥的作用，這可能是藥物改善 RA 病情的機制網絡中較為關鍵的一環。因此，以 MAPK 通路為靶標研發新藥對 RA 進行靶向治療可能存在巨大潛力。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以多關節炎癥為顯著特征的慢性自身免疫系統疾病，具有發病率及致殘率高的特點，其臨床表現主要有滑膜組織炎癥、增生、血管翳形成、關節骨和軟骨破壞等[1]。RA 發病機制復雜，至今尚未完全闡明，T 淋巴細胞、B 淋巴細胞、巨噬細胞、破骨細胞和成纖維樣滑膜細胞（fibroblast-like synoviocyte，FLS）等多種細胞都參與了 RA 的病程，來源于這些細胞的各種活性物質及細胞因子可通過調控細胞內信號轉導通路來發揮其廣泛的生物學作用，并最終造成 RA 炎癥的持續和靶器官的破壞[1]。其中，絲裂原激活蛋白激酶（mitogen activation protein kinase，MAPK）信號轉導通路可能與 RA 血管翳形成、滑膜炎癥以及骨和軟骨的破壞密切相關，可能成為抗 RA 藥物治療的重要作用靶標[1]。因此，本文綜述了 MAPK 信號轉導通路在 RA 中的研究進展，概述其與 RA 緊密相關的多種細胞和細胞因子的相互作用，旨在為探究其在 RA 發病機制中的作用和研發抗 RA 靶向藥物等提供思路與依據。
1 MAPK 家族與 MAPK 信號轉導通路的活化
MAPK 是一組能被不同的細胞外刺激激活的絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶，能在所有的真核細胞中表達，其主要作用是把細胞外的信號轉導到細胞內，其信號可介導 RA 發病時 T 細胞活化后的免疫炎癥、滑膜細胞增生及骨質破壞等環節。MAPK 家族包括五大成員，依次為酪氨酸磷酸蛋白激酶 p38、c-Jun 氨基端蛋白激酶（c-Jun N-terminal protein kinase，JNK）、胞外信號調節激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）1/2、ERK3/4 和 ERK5，其成員都具有絲氨酸/蘇氨酸激酶結構域，可被上游絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶激活[1]。MAPK 信號通路的核心環節為 MAPK 激酶激酶、MAPK 激酶、MAPK 三者的級聯反應，當刺激到達細胞，上游蛋白激酶通過逐級磷酸化將信號傳達至下游應答分子，其中起主要作用的是 3 種 MAPK 亞族激酶：ERK1/2、p38 和 JNK[2]。
1.1 ERK
ERK 有 5 種亞型即 ERK1～5，其表達廣泛，主要存在于微血管周圍滑膜襯里區域內浸潤的單核細胞中，作用涉及細胞的生長、分裂和死亡等[3]。細胞因子可通過受體酪氨酸激酶和 G 蛋白偶聯受體介導 ERK 異常活化[4]。在炎性環境中，許多細胞因子參與啟始 ERK 信號轉導通路，通過一系列復雜過程被細胞表面受體和細胞內傳感機制活化，進而參與多種生物學反應[5]。通路被激活后，受體與膜上的生長因子受體結合蛋白 2 結合，生長因子受體結合蛋白 2 作為接頭蛋白，隨之協助鳥苷酸交換因子磷酸化激活 Ras-GTPase 蛋白，隨后發生 Raf-絲裂原活化細胞外信號調節蛋白激酶（mitogen-activated extracellular signal regulated kinase，MEK）1/2-ERK1/2 級聯激活。G 蛋白偶聯受體介導此通路時，可磷酸化激活磷脂酶 C，磷脂酶 C 催化二磷酸磷脂酰肌醇生成三磷酸肌醇和二酰甘油，其中三磷酸肌醇與內質網表面三磷酸肌醇門控鈣離子通道結合，使內質網腔鈣離子外流，細胞內鈣離子與游離蛋白激酶 C 結合并引導其與二酰甘油結合，徹底激活蛋白激酶 C，隨后亦發生 Raf-MEK1/2-ERK1/2 級聯激活。這 2 種途徑最終都導向 Raf-MEK1/2-ERK1/2 級聯激活，ERK1/2 進入核調控轉錄[2]。
1.2 JNK
JNK 有 3 種亞型，即 JNK1～3，其中 JNK1 和 JNK2 在全身廣泛表達，JNK3 限制性表達于神經組織[1]。多種受體如 G 蛋白偶聯受體、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）受體等均可介導 JNK 的活化，JNK 最終由上游 MAPK 激酶 4 和 MAPK 激酶 7 通過雙特異性酶磷酸化激活，形成具有 JNK 的復合物，JNK 進入細胞核磷酸化 c-Jun 并使之形成二聚體，調控細胞轉錄。炎性細胞因子如 TNF-α、白細胞介素（interleukin，IL）-1 主要激活 MAPK 激酶 7，而紫外線照射、高溫等環境因素可同時激活 MAPK 激酶 4 和 MAPK 激酶 7。JNK 的活化與基質金屬蛋白酶的表達有關，可間接調控基質金屬蛋白酶降解細胞外基質的過程[1-2]。
1.3 p38
p38 有 4 種異構體，分別為 p38α、p38β、p38γ和 p38δ，其分布具有組織特異性，可被相同的上游激酶激活，發揮各自的生物學效應，其中 p38α為促炎細胞因子產生的關鍵因素，在機體分布廣泛[1]。其激活劑與 JNK 類似，此外還可被脂多糖激活。p38 亦可由多種受體介導活化，最終由上游 MAPK 激酶 3 和 MAPK 激酶 6 激活，核轉位后調控細胞轉錄。
2 MAPK 與參與 RA 發病免疫細胞的關系
2.1 MAPK 與 T 細胞
T 細胞介導的免疫應答對 RA 的發生發展意義重大，是致病的關鍵因素[6]。由 ERK、JNK 和 p38 激酶組成的 MAPK 家族也參與了 RA 發病時 T 淋巴細胞激活和細胞因子分泌的信號轉導。張彥景等[1]已發現 T 細胞活化可能與 p38-MAPK 信號通路有關，p38-MAPK 能夠促進 T 細胞活化，也可以抑制 T 細胞凋亡。而 T 細胞尤其是 CD4+ T 細胞即 T 輔助細胞活化后出現的細胞亞群 T 輔助細胞 1/T 輔助細胞 2 的失衡，可通過 p38-MAPK 通路實現 IL-2 和 IL-4 等細胞因子的異常分泌，被認為是 RA 的關鍵發病因素[7]。近年的研究顯示，p38-MAPK 信號通路與 T 細胞的分化密切相關[1]。滑膜組織里大量浸潤的 T 細胞大多數為 T 輔助細胞。Huang 等[8]發現 Oxford 40 配體可通過磷脂酰肌醇 3-羥激酶/Akt 和 p38-MAPK 信號轉導通路誘導 T 輔助細胞的分化。
除 p38 之外，ERK、JNK 也可能參與 T 細胞特異性激活。Chen 等[9]發現丹參多糖可通過上調磷酸化 JNK 和磷酸化 ERK 蛋白的表達水平而促進 T 淋巴細胞增殖并增加其細胞毒性，提示 JNK 和 ERK-MAPK 通路的活化與 T 淋巴細胞增殖密切相關。Jakhar 等[10]的研究發現阿司咪唑可以減少體外 T 細胞增殖和 T 輔助細胞 1 相關細胞因子分泌，從而降低巨噬細胞和脾細胞免疫抑制能力，這些作用與巨噬細胞中 p38-MAPK 和 JNK-MAPK 信號的下調密切相關，并可減少急性炎癥介質如 TNF-α、IL-1β和前列腺素 E2 的釋放。Klebanoff 等[11]發現 ERK2 是 MAPK 途徑的遠端組成部分，其基因缺失會影響 CD8+ T 細胞在小鼠體內的增殖和存活，所以 ERK-MAPK 通路同樣參與了 T 細胞的增殖活化等功能，使用特定 MAPK/MEK 抑制劑的人類會出現 T 細胞體外增殖受損，進一步驗證了這一結論。外泌體是細胞衍生的囊泡，與許多炎性疾病的發病機制有關，Azoulay-Alfaguter 等[12]的研究顯示，源自 T 細胞的外泌體可以誘導免疫應答，這些囊泡在受體免疫細胞中可通過誘導 ERK 磷酸化從而激活 MAPK 通路。上述研究表明，MAPK 信號轉導通路與 T 細胞的活化增殖等密切相關，可能通過對 T 細胞的調控而參與 RA 的發病過程。
2.2 MAPK 與 FLS
在 RA 發病過程中，滑膜細胞尤其是 FLS 在軟骨破壞中發揮重要作用，激活的 RA-FLS 具有多種與腫瘤細胞相似的生物學特性，通過積極增殖和抗凋亡在血管翳形成中起重要作用，最終導致關節骨和軟骨的破壞[13]。滑膜細胞中的基質金屬蛋白酶、炎癥因子等在信號轉導途徑的不同階段產生效應，進而使細胞內的細胞信號轉導通路發生異常，導致滑膜細胞凋亡失衡和異常增殖。
MAPK 家族中 p38、ERK、JNK 等信號分子在滑膜細胞中以活化磷酸化的形式存在，在 RA 的病程中對 FLS 產生多種影響，發揮極為重要的作用[1, 14]。牛紅青[15]的研究表明，RA 滑膜組織中 FLS 可被 IL-6/可溶性IL-6受體等細胞因子激活，并通過 p38-MAPK 途徑產生核因子κB 受體活化因子（receptor activator of nuclear factor-κB，RANK）配體，在 RA 的炎癥反應過程中起到關鍵作用，4-氫過氧環磷酰胺和甲氨蝶呤的組合可以通過抑制 p38-MAPK 信號通路顯著抑制 RANK 配體在 FLS 中的表達，從而減少 RA 導致的骨破壞。此外，王慧蓮等[16]使用漢黃芩素、p38-MAPK 抑制劑和活性氧清除劑，發現漢黃芩素能夠通過誘導 FLS 中活性氧的產生從而激活 p38-MAPK 信號通路，介導 RA 中 FLS 的凋亡。RA 患者發病時 RA-FLS 中激活的 ERK-MAPK 信號通路通過與炎癥因子的反復相互刺激，導致滑膜組織的反復增生。如在 TNF-α等炎性因子的刺激下，RA-FLS 中的 ERK1/2 表達量顯著增加，ERK1/2 信號通路激活后促進下游炎癥因子的表達，從而介導 FLS 的增殖，而大黃素可通過抑制 FLS 中 ERK1/2、p38-MAPK 及其信使 RNA 表達以及 ERK1/2 的細胞轉核而抑制 RA-FLS 的增殖，控制滑膜組織增生，可有效延緩 RA 病情[17]。
此外，抗 RA 候選新藥可以通過抑制 IL-1β誘導的 RA-FLS 中 JNK 和 p38 磷酸化，從而抑制 MAPK 通路的激活調節炎癥因子和下游細胞轉導途徑，從而減輕關節的炎癥和破壞，調控 RA 的病程進展[18]。在中國傳統醫藥抗 RA 作用及作用機制的研究中，劉春芳等[19]曾報道風濕祛痛膠囊可通過下調 MAPK 信號通路中磷酸化 p38、ERK 和 JNK 的蛋白水平，抑制 MAPK 信號通路在膠原誘導性關節炎大鼠滑膜組織、體外培養的血管內皮細胞和 FLS 中的異常激活，對 RA 滑膜新生血管產生抑制作用，從而緩解 RA 的癥狀。王霞等[20]發現黑骨藤分離物咖啡酰基奎寧酸類單體化合物可以通過負向調控 MAPK 信號通路相關蛋白 ERK、JNK、p38 的磷酸化程度，抑制下游炎癥因子表達，抑制人 RA-FLS 增殖，減輕炎癥反應。上述研究表明，MAPK 家族的各類信號轉導分子可介導 RA-FLS 與炎癥介質、基質金屬蛋白酶等形成的相互促進、循環和級聯的炎癥反應，進而導致滑膜組織的增生與凋亡異常。
2.3 MAPK 與破骨細胞
在 RA 導致的骨破壞與骨丟失過程中，破骨細胞扮演重要角色，而參與其中的主要通路為 RANK 配體-RANK-護骨因子信號通路[21]。在 RANK 信號通路中，RANK 配體首先激活橙色類胡蘿卜素蛋白表面的 RANK 受體并與之結合，從而將信號傳給胞內的銜接分子 TNF 受體相關因子，TNF 受體相關因子 1、2、3、5 和 6 被招募到 RANK 胞質區的特定位點上并被綁定，RANK 隨之與 TNF 受體相關因子 6 結合成三聚體，進一步激活下游的轉錄因子信號轉導通路以誘導破骨細胞形成，包括核因子κB、鈣調磷酸酶以及 MAPK 通路等[21]。其中 MAPK 信號轉導通路作為 RANK 配體-RANK-護骨因子信號通路的下游途徑之一，在破骨細胞增殖、分化等過程中起著重要作用。
Cong 等[22]在其對破骨細胞前體的研究中發現，p38α可以正向或負向調控破骨細胞的分化，并可能通過介導 RANK 配體、骨形成蛋白及其他細胞因子而參與骨重塑，而 JNK1 在破骨細胞形成過程中表現出抗凋亡作用，一方面通過加強 TNF 受體相關因子 3 降解，增強 RANK 配體引起的破骨細胞形成，另一方面阻止破骨細胞前體的凋亡[23]。Panagopoulos 等[24]也發現，過氧化物酶在體外可以通過抑制 JNK、p38-MAPK 和 ERK1/2 的活化從而抑制 RANK 配體引起的破骨細胞增殖分化。而鞣花酸可以抑制 RANK 配體引發的 p38-MAPK 通路激活，隨之阻止 raw264.7 巨噬細胞向破骨細胞分化[25]。此外，近期有研究顯示在 Rev-erb 參與骨重塑的過程中，Rev-erbα可以通過抑制 p38-MAPK 信號通路，從而負向調控破骨細胞和成骨細胞的分化[26]。因此，MAPK 通路水平與破骨細胞的關系十分密切。
活化 T 細胞核因子 1 是促進破骨細胞分化的關鍵調節因子，RANK 配體可通過活化核因子κB、JNK、p38、c-fos 和活化蛋白-1來誘導活化 T 細胞核因子 1 活化，繼而促進破骨細胞分化[27]。研究表明，殼寡糖能抑制 RANK 配體誘發的破骨細胞發生，在破骨細胞分化過程中，殼聚糖通過抑制 RANK 配體介導的 MAPK 通路，繼而減少 c-fos 和活化 T 細胞核因子 1 的表達[28]。而姜黃素可以壓制 RA 患者外周血單核細胞的破骨潛能，這種效果是通過減少 ERK1/2、p38 和 JNK 的磷酸化，并抑制c-fos 和活化 T 細胞核因子 1 的表達而實現的[29]。因此，上述研究提示活化 T 細胞核因子 1 以及破骨細胞的分化與 MAPK 通路的活化水平呈正相關。
3 MAPK 與致炎細胞因子的關系
眾所周知，RA 患者的滑膜腔中存在大量巨噬細胞和 FLS 等釋放的致炎細胞因子如 IL-6、IL-1、IL-18、TNF-α等[30-31]，對 RA 發病后關節腔炎癥的維持起重要作用。在局部炎癥部位即關節處，細胞因子通路的紊亂導致了致炎細胞因子的免疫浸潤，高濃度的 TNF-α、IL-6 和 IL-1 等致炎細胞因子可引起 MAPK 信號傳導通路的過度激活，并進一步反過來加快致病細胞因子、基質金屬蛋白酶等促炎因子的合成與分泌，形成炎癥的正性循環[32]。
3.1 MAPK 與 TNF-α
TNF 的多種生物學活性來自與其受體 TNF 受體 1 和 TNF 受體 2 的結合和激活，信號傳遞也始于 TNF 受體 1 和 TNF 受體 2，二者均可向下激活 MAPK 信號通路。TNF-α在細胞凋亡、免疫和炎癥等過程中的作用是通過復雜的信號通路網絡實現的，其中 MAPK 介導了許多關鍵轉錄因子的激活，從而促進相關促炎基因的誘導和轉錄，加速促炎因子的合成與分泌。調控 MAPK 通路可使 TNF-α、IL-1β和 IL-6 的信使 RNA 表達減少，通過調控 p38-MAPK 通路可降低滑膜細胞致炎細胞因子的分泌，減輕關節組織破壞[33]，而經過 ERK 抑制劑 PD98059 培養后的細胞再用血清、生長因子刺激，其增殖反應會受到顯著抑制[4]。羅素等[34]的研究表明，用 TNF-α處理 RA-FLS 可提高 p38 的蛋白及信使 RNA 表達水平，同時，也有研究提示 RA-FLS 中磷酸化 p38 蛋白的表達也可因 TNF-α誘導而增加[19]。汪榮盛等[35]發現雷藤舒能明顯抑制 TNF-α刺激下 RA-FLS 中 p38-MAPK 信號轉導通路的異常活化，而對 ERK 和 JNK 的磷酸化水平和蛋白表達無明顯影響。滑膜細胞中的 JNK 在誘導細胞因子和表達基質金屬蛋白酶基因上起重要作用，唐敏[36]對馬錢子堿的研究表明 TNF-α對 RA-FLS 中的 JNK 表達有激活作用，進而促進細胞增殖，同樣，在雷公藤甲素相關研究中，該物質抑制了 TNF-α誘導的 JNK 磷酸化，對 RA 具有積極的治療作用[37]。因此，TNF-α主要引起 p38-MAPK 信號轉導通路活性異常增高，而 p38-MAPK 通路的活化又可以促進 TNF-α表達，二者形成惡性循環導致炎癥反應持續存在。
3.2 MAPK 與 IL-6
IL-6 主要由 T 細胞、單核細胞及內皮細胞產生，對免疫調節網絡、炎癥介質網絡有關鍵作用，可促進患者 TNF、IL-1 等的分泌，并與骨質疏松及軟骨破壞有關，對 IL-6 介導生物學過程的干預也是抗 RA 治療的常見方案[38]。莫選榮等[39]應用干擾小 RNA 抑制滑膜細胞中的轉化生長因子-β活化激酶 1 表達后發現，轉化生長因子-β活化激酶 1 基因沉默能抑制 TNF-α誘導的 IL-6 和 IL-8 的表達，同時 p38、JNK 磷酸化水平也明顯降低，而 ERK 磷酸化水平沒有明顯改變，提示轉化生長因子-β活化激酶 1 可能是通過 p38、JNK 信號途徑調節 TNF-α誘導的 IL-6 和 IL-8 表達。牛紅青[15]的研究表明，IL-6/可溶性 IL-6 受體可增加 RA-FLS 中 p38 的磷酸化水平，同時 RANK 配體的表達也明顯上調。在唐莼等[40]的研究中，泌乳素誘導增加了磷酸化 p38 的表達，而沉默泌乳素受體后 p38 的表達水平顯著下降，同時 IL-6 分泌也明顯減少，提示在 RA 中泌乳素促進 IL-6 分泌的作用是通過 MAPK 通路實現的。董佳莉[41]發現使用 ERKl/2 信號通路抑制劑 PD98059 預處理后，細胞膜表面 P 糖蛋白的信使 RNA、蛋白水平與單用 IL-6 組相比均下降，說明 ERKl/2 信號通路有可能參與了 IL-6 對 RA 外周血淋巴細胞 P糖蛋白的上調作用。因此，p38、JNK 和 ERK 這 3 條途徑均與 IL-6 的分泌有關，下調這些途徑可使 IL-6 水平下降。
3.3 MAPK 與其他細胞因子的關系
IL-1 在 RA 發病中主要通過刺激 RANK 配體的產生，激活 RANK 配體-RANK-護骨因子通路以及下游 MAPK 通路，隨之參與破骨和軟骨基質的降解破壞[21]，而人體中局部免疫復合物和游離膠原等分解產物又將刺激 IL-1 產生，形成惡性循環，導致患者病情更加嚴重。亦有研究顯示，阿司咪唑可在下調 p38-MAPK 和 JNK-MAPK 信號的同時減少急性炎癥介質如 IL-1β的釋放[10]。
IL-34 與集落刺激因子-1 受體結合后通過激活 p38-MAPK 和核因子κB 通路促進 RA-FLS 合成黏膜相關上皮趨化因子（趨化因子配體 28），從而介導 RA 的炎癥反應，趨化因子配體 28 與其受體 CC 類趨化因子受體 10 在 RA 患者滑膜組織的髓系細胞和內皮細胞均有表達，二者結合后又可激活 ERK 信號通路，促進血管翳形成，加重 RA 患者病情，但 IL-34 在 RA 發病機制中的具體作用待進一步探討[42]。
IL-22 在 IL-17 導致炎癥反應和組織破壞的過程中起重要作用，IL-22 通過激活 Jak-2/Stat-3 和 p38-MAPK 信號通路來誘導 RA 患者 FLS 中 RANK 配體的表達，而 1, 25-二羥基維生素 D3 能通過抑制 Jak-2/Stat-3 和 p38-MAPK 信號通路來抑制這種作用，延緩骨破壞[43]。還有研究顯示在 RA 發病過程中，IL-21 可以通過激活 Jak-Stat 通路、MAPK 通路和磷脂酰肌醇 3-羥激酶/Akt 通路，進而激活 T 細胞、B 細胞、巨噬細胞和 FLS[44]。
4 MAPK 與抗 RA 靶向治療
目前仍沒有能夠完全治愈 RA 的方法，臨床治療主要以控制病情、緩解癥狀、恢復關節功能為目標[38]。目前使用的RA治療藥物主要包括非甾體抗炎藥、糖皮質激素、改善病情抗風濕藥物如甲氨蝶呤、來氟米特等，以及一些免疫靶向治療藥物[45]。近年來，隨著對 RA 發病機制的研究，一系列靶向治療的靶點及治療藥相繼出現，但大多數靶向藥物直接作用于免疫細胞和細胞因子，例如以 T 細胞為靶點的阿巴西普、以 TNF-α為靶點的英夫利昔單抗、以 IL-6 為靶點的托珠單抗等等，而以信號通路為靶點的藥物較少，目前主要有以 Jak-Stat 通路為靶點的托法替尼[45]。
如前所述，在 RA 發病過程中，MAPK 信號通路參與了血管翳形成、滑膜炎癥以及骨和軟骨的破壞過程，T 細胞、FLS、破骨細胞以及多種致炎細胞因子包括 TNF-α、IL-1、IL-6 等均與 MAPK 信號通路有緊密聯系[1]。因此，MAPK 通路很可能成為潛在的抗 RA 治療靶點，許多藥物發揮治療作用的過程中，均發生 MAPK 通路活化水平及關鍵蛋白磷酸化水平的變化。
目前，使用 TNF 或 IL-6 受體抑制劑是公認的 RA 治療方法。研究表明，五味甘露藥浴散加減方通過抑制實驗動物血清 TNF-α水平，可降低其關節組織中 JNK、p38-MAPK、ERK1/2 蛋白的表達水平，進而控制滑膜炎癥及血管生成，保護關節軟骨，減緩疾病發展[1, 33]。同時，阻斷關節組織信號通路的激活也可反過來抑制 TNF-α誘導炎性因子產生的作用。如 Namba 等[46]利用 JNK1/2 抑制劑 SP600125 以及 ERK1/2 抑制劑 FR180204 阻斷 RA 患者滑膜組織及成纖維細胞的 JNK 與 ERK 信號通路，抑制 TNF-α對 IL-8 信使 RNA 的誘導表達作用，有效緩解了炎癥。風濕祛痛膠囊具有良好的抗炎、鎮痛作用，是治療 RA 的有效中成藥，劉春芳等[19]發現風濕祛痛膠囊能明顯下調 JNK、p38-MAPK 和 ERK 磷酸化形式在模型細胞中的占比，而以上 3 種蛋白的總蛋白水平沒有受到影響，說明其對 MAPK 信號通路的異常活化有良好的抑制作用。姜黃素也有類似的效果，商瑋[47]的研究結果顯示，姜黃素不同濃度研究組中 MAPK 的活化程度較對照組均明顯降低。Huang 等[48]則發現褪黑素可以通過抑制 ERK 通路來緩解 RA 的炎癥反應。另外，Zhai 等[18]的研究顯示，甘草苷能夠顯著抑制 IL-1β誘導的 RA-FLS 增殖，促進細胞凋亡，并可抑制 JNK 和 p38 的磷酸化以及血管內皮生長因子的表達，由此改善炎癥浸潤和血管生成，改善 RA 病情。
5 小結與展望
RA 發病機制目前還未能完全闡明，因此雖然近年來新的抗 RA 治療策略不斷涌現，但仍沒有發現能夠完全治愈 RA 的方法，要找到關鍵的抗 RA 治療靶標以及進一步揭示 RA 的發病機制仍需大量的研究。而根據近年來 MAPK 信號轉導通路在 RA 中的研究進展可知，負向調節異常活化的 MAPK 信號通路可起到緩解 RA 炎癥的作用，這可能是藥物改善 RA 病情的機制網絡中較為關鍵的一環。因此，以 MAPK 通路為靶標研發新藥對 RA 進行靶向治療可能存在巨大潛力。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。