卒中為經導管主動脈瓣置換術（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）的嚴重并發癥之一，影響 TAVR 的預后，在導致患者生存率、生活質量下降的同時增加患者經濟負擔。近年來多種腦栓塞保護裝置被用以減少 TAVR 相關卒中的發生率，改善預后，其中一些已經被批準用于臨床。但其安全性、有效性存在諸多爭議。該文回顧了 TAVR 相關卒中的定義、短期及長期發生率、危險因素，并對近期不同種腦栓塞保護裝置的大型研究作出了詳盡的闡述。
引用本文： 朱嘉俊, 趙倩, 李曉梅, 楊毅寧. 經導管主動脈瓣置換術相關腦卒中及腦栓塞保護裝置的研究現狀. 華西醫學, 2021, 36(9): 1161-1166. doi: 10.7507/1002-0179.202108032 復制
主動脈瓣狹窄是一種常見的瓣膜疾病，由于人口老齡化，其患病率顯著增加[1-2]。經導管主動脈瓣置換術（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）是治療高齡重度主動脈瓣狹窄患者的首選方法。然而研究發現，盡管 TAVR 技術在不斷進步，TAVR 患者的獲益卻因嚴重致殘性卒中的發生而減弱，并可導致死亡率增加、生活質量下降[3]。接近半數的卒中發生在 TAVR 術后的前 24 h 內[4-5]。因此，改善 TAVR 術后卒中的發生率已成為一項臨床需求。目前已有多種腦栓塞保護裝置（cerebral embolic protection device，CEPD）用于 TAVR 術中，以減少 TAVR 相關卒中發生的風險[6]。對于 TAVR 與腦卒中的研究，雖然隨著近 20 年來 TAVR 手術的發展，研究數據不斷完善，但大型的隨機對照試驗研究仍然缺乏，甚至部分研究結果呈現矛盾結論[7-10]。本文將對 TAVR 相關腦卒中及 CEPD 的研究現狀進行闡述。
1 心源性腦卒中的定義
最新的中國心源性腦卒中專家共識指出，心源性栓塞性卒中是指來自心臟和主動脈弓的心源性栓子通過循環導致腦動脈栓塞引起相應腦功能障礙的臨床綜合征[3]。既往的研究多使用以下定義：① 神經學學術研究聯盟（Neurologic Academic Research Consortium）提出的在心血管介入治療中神經系統終點事件的建議：根據中樞神經系統損傷的癥狀和證據進行分類，包括顯性（急性癥狀性）中樞神經系統損傷（1 型）、隱性（急性無癥狀性）中樞神經系統損傷（2 型）、無中樞神經系統損傷的神經功能障礙（急性癥狀）（3型）[11]；② 美國心臟協會/美國卒中協會 2013 年提出的 21 世紀腦卒中最新定義[12]；③ 瓣膜學術研究聯盟-2（Valve Academic Research Consortium-2，VARC-2）指南對經 TAVR 術中腦血管事件的標準定義[13]。
2 TAVR 術后腦卒中發生率
2.1 30 d 內發生率
近期 Huded 等[14]回顧性研究了美國胸外科學會/美國心臟病學會經導管瓣膜治療注冊中心 521 家美國醫院 5 年間 101430 例 TAVR 患者 30 d 內治療或隨訪記錄發現，TAVR 術后 30 d 內總的腦卒中發生率為 2.3%，而且在研究期間，隨著時間的推移患者 30 d 內腦卒中發生率穩定，沒有增加或減少的趨勢；約有 48.9% 的卒中發生在 TAVR 術后 24 h 以內，而 68.4% 的卒中發生在術后 3 d 以內；30 d 內卒中的發生使患者死亡風險增加了約 6 倍。雖然該研究發現 TAVR 手術的學習時間軸或學習曲線與 TAVR 術后 30 d 內腦卒中發生率無明顯影響，但之前有研究對美國 5 年內 TAVR 患者 30 d 內腦卒中發生率進行分析，發現隨著 TAVR 手術開展后時間的推移，卒中發生率有一定的改善，這也從一個側面說明了 TAVR 手術學習曲線對減少卒中發生率有一定的作用[15]。
2.2 長期發生率
在一項對美國 45 個中心 795 例患者 Core-Valve 瓣膜植入后的回顧性隊列研究中，TAVR 術后 1 年內腦卒中發生率約為 5.8%[16]。而在近期的其他 TAVR 卒中研究中，TAVR 術后 1 年內腦卒中的發生率為 4.3%～8.2%[17-20]。Bjursten 等[21]納入了 2008 年－2018 年瑞典 10467 例 TAVR 患者并隨訪，中位隨訪時間約為 24.5 個月，發現 TAVR 術后 3 年以內卒中風險并無明顯升高（3%以內），隨著時間的延長卒中發生率可接近 6%，但這一升高與 TAVR 無明顯相關性，而與 TAVR 患者自身年齡以及既往較高的心房顫動、高血壓、糖尿病等危險因素相關，這說明隨著時間的延長，TAVR 手術并未增加卒中的風險。
3 TAVR 術后腦卒中的危險因素
現有的研究認為心房顫動、女性、低體重、慢性腎病、腦血管病或外周血管病病史、高血壓、主動脈瓣鈣化、術中快速起搏導致的低血壓、主動脈球囊擴張成形術、主動脈弓鈣化、使用大尺寸輸送系統、瓣膜的植入以及后擴張、術后新發心房顫動等是 TAVR 相關腦卒中的常見危險因素，而 TAVR 術后的神經結果評估方法在不同的研究中有所不同，從床邊臨床評估、評分、術前術后 MRI 到電話隨訪等等各不相同[22-26]。TAVR 的治療，在人工瓣的類型方面，存在自膨瓣與球囊擴張瓣的不同；在患者瓣膜結構方面，存在二葉式或三葉式主動脈瓣狹窄的不同；而瓣中瓣也是 TAVR 常見的手術策略。這些因素是否與腦卒中的發生有關，是目前較受關注的問題。
3.1 人工瓣類型：自膨瓣和球囊擴張瓣
TAVR 術后早期發生的卒中可能與人工瓣的植入和術中相關器械有關，而晚期發生的卒中被認為與個體患者的風險因素和長期瓣膜功能有關[27]。目前臨床上 TAVR 使用的人工瓣主要分為自膨瓣和球囊擴張瓣。最近的PARTNER 3 試驗報告了 Sapien 3 的 30 d 卒中發生率為 0.6%[17]，但這一研究是在低風險患者中觀察到的數據；Seppelt 等[28]的 meta 分析收集了 2002 年－2019 年 2723 篇已發表文獻，依據樣本量、研究方法等標準共納入 9 項研究，其中頭對頭研究 7 項、隨機對照研究 2 項，分析結果提示采用球囊擴張瓣的 TAVR 患者術后 30 d 內卒中發生率（1.8%）低于使用自膨瓣者（3.1%），但 30 d 后使用自膨瓣的 TAVR 患者卒中發生率低于使用球囊擴張瓣者。
3.2 主動脈瓣解剖結構：二葉式與三葉式主動脈瓣
多數對 TAVR 術中及術后腦卒中的研究局限在三葉式主動脈瓣[19, 29]，這也許與既往的指南共識相關[30]，但二葉式主動脈瓣狹窄也是臨床中常見的病因，尤其是在中國二葉式主動脈瓣狹窄的治療并不罕見[30]。那么不同瓣膜解剖結構的 TAVR 手術對卒中的發生率有何不同呢？美國胸外科醫師學會/美國心臟病學會的一項注冊研究對二葉式主動脈瓣狹窄植入自膨瓣的安全性進行了為期 1 年的研究，該研究納入了 932 例 TAVR 治療的二葉式主動脈瓣狹窄患者和 26154 例三葉式主動脈瓣狹窄患者，結果顯示兩組 30 d 內卒中發生率（3.4% vs. 2.7%）和 1 年內卒中發生率（3.9% vs. 4.4%）差異均無統計學意義[31]。但近期王建安教授團隊在 TAVR 術前及術后 2～8 d 對患者進行頭顱 MRI 掃查，與三葉式瓣膜組相比，二葉式瓣膜組患者不僅術后病變數量多，而且術后早期病變尺寸更大、更嚴重；這可能與二葉式瓣膜組瓣膜鈣化更嚴重、手術時間較長、后擴張頻率更多相關[32]。
3.3 瓣中瓣
對于外科瓣膜衰敗行 TAVR 治療或 TAVR 植入雙瓣的患者，瓣中瓣技術是目前常用的治療方案。這一特殊的術式是否會增加腦卒中的發生率呢？Macherey 等[33]回顧性納入 23 項關于瓣中瓣與腦卒中的研究，發現對于瓣中瓣而言，無論是外科瓣膜衰敗還是首次植入瓣中瓣，卒中的發生率均無明顯升高，瓣中瓣這一術式對腦卒中而言不是危險因素。
4 CEPD
無癥狀的腦卒中或腦血管事件發生率較高，有學者甚至用“冰山一角”來形容 TAVR 術后的腦血管事件，多數新發腦血管事件并未被臨床發現，術后 24 h 內是新發腦血管事件的高峰期[4-5]。多數圍手術期腦血管事件是因術中碎片栓塞而發生的[34]，所以 TAVR 術中使用 CEPD 非常必要。CEPD 是臨時放置于主動脈弓或相關分支內，用于捕獲栓子或阻礙栓子進入腦動脈，以保護主動脈上弓近端分支免受栓塞碎片的影響[35-36]。不同的 CEPD 設計理念和工作原理各不相同，目前已獲批用于臨床或有研究結論發表的 CEPD 主要有以下幾種：① Sentinel（美國波士頓科學公司），管徑 6 French，路徑可選擇橈動脈或肱動脈，在無名動脈及左側頸總動脈內過濾或捕獲栓子，篩孔大小 140 μm；② Embrella（美國愛德華生命科學公司），管徑 6 French，路徑可選擇橈動脈或肱動脈，阻礙栓子進入無名動脈及左側頸總動脈，篩孔大小 100 μm；③ Emblok（Innovative Cardiovascular Solutions，Grand Rapids，MI，USA），管徑 11 French，路徑為股動脈，捕獲或過濾防止栓子進入無名動脈、左側頸總動脈及左鎖骨下動脈，篩孔大小 125 μm；④ Triguard （以色列 Keystone Heart 公司），管徑 8～9 French，路徑為股動脈，阻礙栓子進入無名動脈、左側頸總動脈及左鎖骨下動脈，篩孔大小 130 μm。
4.1 Sentinel 系統
Sentinel 系統為目前常用 CEPD 中具備捕獲功能的設備。2012 年《歐洲介入雜志》發表了首個對其安全性和作用進行評價的研究[9]。2017 年的 SENTILNEL 研究顯示 Sentinel 系統在圍手術期 72 h 內降低了約 63% 的卒中發生率[37]，這項里程碑式的研究使得美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，FDA）在 2017 年首次批準將這種 CEPD 在美國商業化使用。Sentinel 系統是目前唯一同時獲得歐洲共同體（Conformite Europeenne，CE）安全認證標志和 FDA 批準的 CEPD 裝置。而其后的研究顯示無論 TAVR 術中植入自膨瓣還是球囊擴張瓣，Sentinel 系統都能捕捉到 99% 流向大腦的碎片[38]。隨后的研究再次細化了 Sentinel 系統在不同的人工瓣膜 TAVR 術中捕獲的栓子大小和數量，相對于其他瓣膜，球囊擴張瓣術中捕獲的栓子相對最大，這可能與術中球囊擴張瓣膜對主動脈瓣膜鈣化的擠壓力量相關[39]。Seeger 等[36]在一項對照研究中納入 280 例（34.9%）患者使用 Sentinel 系統進行 TAVR 治療（CEPD 組），522 例（65.1%）患者在相同情況下進行無 CEPD 保護的 TAVR 治療（無 CEPD 組），術后根據 VARC-2 標準于 7 d 內進行神經系統隨訪，結果顯示，與無 CEPD 組相比，CEPD 組致殘性卒中和非致殘性卒中的保護率明顯降低（4.6% vs. 1.4%）；但兩組手術開展時間不同，非 CEPD 組為 2014 年－2015 年，而 CEPD 組為 2016 年－2017 年，兩組可能由于手術學習曲線的不同存在結果偏差。上述研究均提示 Sentinel 系統可能對腦卒中具有潛在的保護效應，但依然需要更多研究來進一步證實，我們期待 PROTECTED TAVR（注冊號：NCT04149535）以及 PROTECT TAVI（注冊號：NCT02895737）這 2 項仍在進行的前瞻性隨機研究能有更好的結果。
4.2 Embrella 系統
Embrella 系統于 2010 年 3 月獲得 CE 認證。PROTAVI-C 研究表明在 TAVR 術中使用 Embrella 系統是安全的，并發癥較少[40]。但目前僅有小樣本試驗表現了 Embrella 系統的有效性[41]，未來依然需要更大型的研究來證實 Embrella 系統的有效性。
4.3 Emblok 系統
Emblok 系統目前還未獲得臨床使用的許可，暫時處于臨床研究階段。一項前瞻性、非隨機、多中心的研究（注冊號：NCT03130491）納入了 2 個中心 20 例重度主動脈瓣狹窄患者，除了對 Emblok 系統的安全性評估外，還在術后 2～5 d 利用頭顱 MRI 掃查新發腦卒中的數量和體積來評估其有效性，并隨訪 TAVR 術后 30 d 新發心腦血管事件發生率；結果顯示，20 例（100%）患者的 Emblok 系統均成功釋放并回收，18 例（90%）患者的 Emblok 系統捕獲了 TAVR 術中栓子，19 例（95%）患者頭顱 MRI 提示新發的缺血性腦改變，表明 Emblok 系統似乎是可行和安全的[42]，但結論依然需要更多更大樣本量的研究來支持。
4.4 Triguard 系統
作為另一種全弓保護的 CEPD，Triguard 系統目前在臨床中使用的型號有 2 種，即 Triguard HDH 和 Triguard 3，兩者分別于 2013 年和 2020 年獲得了 CE 認證，但尚未獲得 FDA 的批準。兩者的主要區別在于 Triguard HDH 裝置存在固定器放置于無名動脈，而 Triguard 3 沒有上述裝置并且輸送系統的管徑減小到 8 French。
4.4.1 Triguard HDH
既往研究表明 Triguard HDH 具有安全性與可行性，但這些研究樣本量不大[43-44]。近期 REFLECTⅠ 試驗結果發布，該試驗為前瞻性、多中心、單盲設計，按照 2∶1 的比例納入 375 例患者，通過對所有患者進行兩兩比較確定的分級復合，將 30 d 的主要聯合安全性終點（VARC-2 定義的早期安全性）與性能目標進行比較；該研究主要終點為 30 d 內全因死亡率或任何腦卒中，次要終點為 2～5 d 時美國國立衛生研究院卒中量表惡化情況或 30 d 時蒙特利爾認知評估惡化情況，以及 2～5 d 時 MRI 彌散加權成像檢測到的腦缺血病灶總體積；該研究對 Triguard HDH 的安全性與可行性作出了肯定結論，但對于其腦保護的性能未得出有力支持[45]。
4.4.2 Triguard 3
Triguard 3 作為 Triguard HDH 的升級版本，升級的重點目標在于簡化釋放的過程并期望帶來更好的結論，但REFLECTⅡ研究同樣得出了負性結論[46]。該研究同樣為前瞻性、多中心、單盲設計，按照 2∶1 的比例共納入 345 例患者，試驗組患者由專家選定后納入，但研究結果依然提示：① 與設定目標（VARC-2）相比，Triguard 3 是安全的（15.9% vs. 34.4%，P<0.0001）；② Triguard 3 組的 30 d 安全終點事件發生率高于無保護對照組，但差異無統計學意義（15.9% vs. 7.0%，P=0.11）；③ Triguard 3 組的血管并發癥發生率較高（7.0% vs. 0%，P=0.04），經獨立專業委員會評估，這些并發癥多與 TAVR 相關，而與 Triguard 3 無關；④ 在近 1/5 的患者中，由于定位和/或弓對位不充分，Triguard 3 不能提供全弓的覆蓋，在 10% 的患者中甚至阻礙了 TAVR 的術中操作；⑤ Triguard 3 組與對照組在 30 d 的全因死亡或卒中、術后 2～5 d 美國國立衛生研究院卒中量表評分、有無腦缺血病變和腦缺血病變總體積等無明顯區別[46]。該研究雖然證實了 Triguard 3 的安全性，但其 30 d 不良事件發生率結果不理想，并不能為 Triguard 3 在臨床中使用提供有力證據支持。
5 CEPD 曲折中前行
CEPD 作為 TAVR 的伴生產物，近年來有大量的回顧性研究關注到其對腦保護的作用，但部分研究得出了不利結論，隨著 CEPD 在臨床中的使用率逐年增高，腦卒中的發生率未出現有效的減低[47-48]。Butala 等[49]回顧性分析 2018年－2019 年經導管瓣膜治療注冊研究數據，通過工具變量法和傾向評分加權法分析提示，調整了患者年齡、性別、一般人口學特征、既往用藥史和術中操作后，CEPD 可降低住院患者死亡率、神經和手術并發癥發生率。而一項來自美國的注冊研究得出相對有力的結論，研究者回顧了 599 個中心 2 年內非經心尖的 12186 例 TAVR 患者，結果顯示，隨著時間的推移，CEPD 的使用率穩步升高，CEPD 對卒中有一定的預防作用，但其效率不高，大約 350 例患者中才有 1 例可預防卒中發生[50]。由于 CEPD 需放置在主動脈弓起始段或無名動脈和左側頸總動脈內，這對術者的學習曲線以及主動脈弓解剖特點和是否病變有一定要求，當動脈粥樣斑塊位于主動脈上血管口或主動脈弓的周圍時，CEPD 放置、定位以及回收困難，甚至可能導致斑塊破裂，從而出現致腦卒中的情況，而且 CEPD 畢竟增加了TAVR手術步驟甚至干擾 TAVR 手術本身[51-52]，這些都是 CEPD 目前的不利因素。
對于 CEPD 的有效率，雖然現有的研究存在諸多矛盾[48-53]，但作為 TAVR 術中腦卒中僅有的預防裝置，我們多數中心仍未開展，又或者處于學習過程中。對于 TAVR 患者，是否可通過調整抗血小板、抗凝方案來改善卒中發生率？重度瓣膜鈣化時術中是否可嘗試使用巴斯隆（BASILICA）技術來減少腦卒中的發生？CEPD 材料或結構的改良、CEPD 放置時間窗的調整等是否可減少 TAVR 患者的腦卒中發生率？未來我們依然需要通過更多的探索和研究來尋找減少 TAVR 相關腦卒中的有效方案，以改善 TAVR 患者的最終獲益。
主動脈瓣狹窄是一種常見的瓣膜疾病，由于人口老齡化，其患病率顯著增加[1-2]。經導管主動脈瓣置換術（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）是治療高齡重度主動脈瓣狹窄患者的首選方法。然而研究發現，盡管 TAVR 技術在不斷進步，TAVR 患者的獲益卻因嚴重致殘性卒中的發生而減弱，并可導致死亡率增加、生活質量下降[3]。接近半數的卒中發生在 TAVR 術后的前 24 h 內[4-5]。因此，改善 TAVR 術后卒中的發生率已成為一項臨床需求。目前已有多種腦栓塞保護裝置（cerebral embolic protection device，CEPD）用于 TAVR 術中，以減少 TAVR 相關卒中發生的風險[6]。對于 TAVR 與腦卒中的研究，雖然隨著近 20 年來 TAVR 手術的發展，研究數據不斷完善，但大型的隨機對照試驗研究仍然缺乏，甚至部分研究結果呈現矛盾結論[7-10]。本文將對 TAVR 相關腦卒中及 CEPD 的研究現狀進行闡述。
1 心源性腦卒中的定義
最新的中國心源性腦卒中專家共識指出，心源性栓塞性卒中是指來自心臟和主動脈弓的心源性栓子通過循環導致腦動脈栓塞引起相應腦功能障礙的臨床綜合征[3]。既往的研究多使用以下定義：① 神經學學術研究聯盟（Neurologic Academic Research Consortium）提出的在心血管介入治療中神經系統終點事件的建議：根據中樞神經系統損傷的癥狀和證據進行分類，包括顯性（急性癥狀性）中樞神經系統損傷（1 型）、隱性（急性無癥狀性）中樞神經系統損傷（2 型）、無中樞神經系統損傷的神經功能障礙（急性癥狀）（3型）[11]；② 美國心臟協會/美國卒中協會 2013 年提出的 21 世紀腦卒中最新定義[12]；③ 瓣膜學術研究聯盟-2（Valve Academic Research Consortium-2，VARC-2）指南對經 TAVR 術中腦血管事件的標準定義[13]。
2 TAVR 術后腦卒中發生率
2.1 30 d 內發生率
近期 Huded 等[14]回顧性研究了美國胸外科學會/美國心臟病學會經導管瓣膜治療注冊中心 521 家美國醫院 5 年間 101430 例 TAVR 患者 30 d 內治療或隨訪記錄發現，TAVR 術后 30 d 內總的腦卒中發生率為 2.3%，而且在研究期間，隨著時間的推移患者 30 d 內腦卒中發生率穩定，沒有增加或減少的趨勢；約有 48.9% 的卒中發生在 TAVR 術后 24 h 以內，而 68.4% 的卒中發生在術后 3 d 以內；30 d 內卒中的發生使患者死亡風險增加了約 6 倍。雖然該研究發現 TAVR 手術的學習時間軸或學習曲線與 TAVR 術后 30 d 內腦卒中發生率無明顯影響，但之前有研究對美國 5 年內 TAVR 患者 30 d 內腦卒中發生率進行分析，發現隨著 TAVR 手術開展后時間的推移，卒中發生率有一定的改善，這也從一個側面說明了 TAVR 手術學習曲線對減少卒中發生率有一定的作用[15]。
2.2 長期發生率
在一項對美國 45 個中心 795 例患者 Core-Valve 瓣膜植入后的回顧性隊列研究中，TAVR 術后 1 年內腦卒中發生率約為 5.8%[16]。而在近期的其他 TAVR 卒中研究中，TAVR 術后 1 年內腦卒中的發生率為 4.3%～8.2%[17-20]。Bjursten 等[21]納入了 2008 年－2018 年瑞典 10467 例 TAVR 患者并隨訪，中位隨訪時間約為 24.5 個月，發現 TAVR 術后 3 年以內卒中風險并無明顯升高（3%以內），隨著時間的延長卒中發生率可接近 6%，但這一升高與 TAVR 無明顯相關性，而與 TAVR 患者自身年齡以及既往較高的心房顫動、高血壓、糖尿病等危險因素相關，這說明隨著時間的延長，TAVR 手術并未增加卒中的風險。
3 TAVR 術后腦卒中的危險因素
現有的研究認為心房顫動、女性、低體重、慢性腎病、腦血管病或外周血管病病史、高血壓、主動脈瓣鈣化、術中快速起搏導致的低血壓、主動脈球囊擴張成形術、主動脈弓鈣化、使用大尺寸輸送系統、瓣膜的植入以及后擴張、術后新發心房顫動等是 TAVR 相關腦卒中的常見危險因素，而 TAVR 術后的神經結果評估方法在不同的研究中有所不同，從床邊臨床評估、評分、術前術后 MRI 到電話隨訪等等各不相同[22-26]。TAVR 的治療，在人工瓣的類型方面，存在自膨瓣與球囊擴張瓣的不同；在患者瓣膜結構方面，存在二葉式或三葉式主動脈瓣狹窄的不同；而瓣中瓣也是 TAVR 常見的手術策略。這些因素是否與腦卒中的發生有關，是目前較受關注的問題。
3.1 人工瓣類型：自膨瓣和球囊擴張瓣
TAVR 術后早期發生的卒中可能與人工瓣的植入和術中相關器械有關，而晚期發生的卒中被認為與個體患者的風險因素和長期瓣膜功能有關[27]。目前臨床上 TAVR 使用的人工瓣主要分為自膨瓣和球囊擴張瓣。最近的PARTNER 3 試驗報告了 Sapien 3 的 30 d 卒中發生率為 0.6%[17]，但這一研究是在低風險患者中觀察到的數據；Seppelt 等[28]的 meta 分析收集了 2002 年－2019 年 2723 篇已發表文獻，依據樣本量、研究方法等標準共納入 9 項研究，其中頭對頭研究 7 項、隨機對照研究 2 項，分析結果提示采用球囊擴張瓣的 TAVR 患者術后 30 d 內卒中發生率（1.8%）低于使用自膨瓣者（3.1%），但 30 d 后使用自膨瓣的 TAVR 患者卒中發生率低于使用球囊擴張瓣者。
3.2 主動脈瓣解剖結構：二葉式與三葉式主動脈瓣
多數對 TAVR 術中及術后腦卒中的研究局限在三葉式主動脈瓣[19, 29]，這也許與既往的指南共識相關[30]，但二葉式主動脈瓣狹窄也是臨床中常見的病因，尤其是在中國二葉式主動脈瓣狹窄的治療并不罕見[30]。那么不同瓣膜解剖結構的 TAVR 手術對卒中的發生率有何不同呢？美國胸外科醫師學會/美國心臟病學會的一項注冊研究對二葉式主動脈瓣狹窄植入自膨瓣的安全性進行了為期 1 年的研究，該研究納入了 932 例 TAVR 治療的二葉式主動脈瓣狹窄患者和 26154 例三葉式主動脈瓣狹窄患者，結果顯示兩組 30 d 內卒中發生率（3.4% vs. 2.7%）和 1 年內卒中發生率（3.9% vs. 4.4%）差異均無統計學意義[31]。但近期王建安教授團隊在 TAVR 術前及術后 2～8 d 對患者進行頭顱 MRI 掃查，與三葉式瓣膜組相比，二葉式瓣膜組患者不僅術后病變數量多，而且術后早期病變尺寸更大、更嚴重；這可能與二葉式瓣膜組瓣膜鈣化更嚴重、手術時間較長、后擴張頻率更多相關[32]。
3.3 瓣中瓣
對于外科瓣膜衰敗行 TAVR 治療或 TAVR 植入雙瓣的患者，瓣中瓣技術是目前常用的治療方案。這一特殊的術式是否會增加腦卒中的發生率呢？Macherey 等[33]回顧性納入 23 項關于瓣中瓣與腦卒中的研究，發現對于瓣中瓣而言，無論是外科瓣膜衰敗還是首次植入瓣中瓣，卒中的發生率均無明顯升高，瓣中瓣這一術式對腦卒中而言不是危險因素。
4 CEPD
無癥狀的腦卒中或腦血管事件發生率較高，有學者甚至用“冰山一角”來形容 TAVR 術后的腦血管事件，多數新發腦血管事件并未被臨床發現，術后 24 h 內是新發腦血管事件的高峰期[4-5]。多數圍手術期腦血管事件是因術中碎片栓塞而發生的[34]，所以 TAVR 術中使用 CEPD 非常必要。CEPD 是臨時放置于主動脈弓或相關分支內，用于捕獲栓子或阻礙栓子進入腦動脈，以保護主動脈上弓近端分支免受栓塞碎片的影響[35-36]。不同的 CEPD 設計理念和工作原理各不相同，目前已獲批用于臨床或有研究結論發表的 CEPD 主要有以下幾種：① Sentinel（美國波士頓科學公司），管徑 6 French，路徑可選擇橈動脈或肱動脈，在無名動脈及左側頸總動脈內過濾或捕獲栓子，篩孔大小 140 μm；② Embrella（美國愛德華生命科學公司），管徑 6 French，路徑可選擇橈動脈或肱動脈，阻礙栓子進入無名動脈及左側頸總動脈，篩孔大小 100 μm；③ Emblok（Innovative Cardiovascular Solutions，Grand Rapids，MI，USA），管徑 11 French，路徑為股動脈，捕獲或過濾防止栓子進入無名動脈、左側頸總動脈及左鎖骨下動脈，篩孔大小 125 μm；④ Triguard （以色列 Keystone Heart 公司），管徑 8～9 French，路徑為股動脈，阻礙栓子進入無名動脈、左側頸總動脈及左鎖骨下動脈，篩孔大小 130 μm。
4.1 Sentinel 系統
Sentinel 系統為目前常用 CEPD 中具備捕獲功能的設備。2012 年《歐洲介入雜志》發表了首個對其安全性和作用進行評價的研究[9]。2017 年的 SENTILNEL 研究顯示 Sentinel 系統在圍手術期 72 h 內降低了約 63% 的卒中發生率[37]，這項里程碑式的研究使得美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，FDA）在 2017 年首次批準將這種 CEPD 在美國商業化使用。Sentinel 系統是目前唯一同時獲得歐洲共同體（Conformite Europeenne，CE）安全認證標志和 FDA 批準的 CEPD 裝置。而其后的研究顯示無論 TAVR 術中植入自膨瓣還是球囊擴張瓣，Sentinel 系統都能捕捉到 99% 流向大腦的碎片[38]。隨后的研究再次細化了 Sentinel 系統在不同的人工瓣膜 TAVR 術中捕獲的栓子大小和數量，相對于其他瓣膜，球囊擴張瓣術中捕獲的栓子相對最大，這可能與術中球囊擴張瓣膜對主動脈瓣膜鈣化的擠壓力量相關[39]。Seeger 等[36]在一項對照研究中納入 280 例（34.9%）患者使用 Sentinel 系統進行 TAVR 治療（CEPD 組），522 例（65.1%）患者在相同情況下進行無 CEPD 保護的 TAVR 治療（無 CEPD 組），術后根據 VARC-2 標準于 7 d 內進行神經系統隨訪，結果顯示，與無 CEPD 組相比，CEPD 組致殘性卒中和非致殘性卒中的保護率明顯降低（4.6% vs. 1.4%）；但兩組手術開展時間不同，非 CEPD 組為 2014 年－2015 年，而 CEPD 組為 2016 年－2017 年，兩組可能由于手術學習曲線的不同存在結果偏差。上述研究均提示 Sentinel 系統可能對腦卒中具有潛在的保護效應，但依然需要更多研究來進一步證實，我們期待 PROTECTED TAVR（注冊號：NCT04149535）以及 PROTECT TAVI（注冊號：NCT02895737）這 2 項仍在進行的前瞻性隨機研究能有更好的結果。
4.2 Embrella 系統
Embrella 系統于 2010 年 3 月獲得 CE 認證。PROTAVI-C 研究表明在 TAVR 術中使用 Embrella 系統是安全的，并發癥較少[40]。但目前僅有小樣本試驗表現了 Embrella 系統的有效性[41]，未來依然需要更大型的研究來證實 Embrella 系統的有效性。
4.3 Emblok 系統
Emblok 系統目前還未獲得臨床使用的許可，暫時處于臨床研究階段。一項前瞻性、非隨機、多中心的研究（注冊號：NCT03130491）納入了 2 個中心 20 例重度主動脈瓣狹窄患者，除了對 Emblok 系統的安全性評估外，還在術后 2～5 d 利用頭顱 MRI 掃查新發腦卒中的數量和體積來評估其有效性，并隨訪 TAVR 術后 30 d 新發心腦血管事件發生率；結果顯示，20 例（100%）患者的 Emblok 系統均成功釋放并回收，18 例（90%）患者的 Emblok 系統捕獲了 TAVR 術中栓子，19 例（95%）患者頭顱 MRI 提示新發的缺血性腦改變，表明 Emblok 系統似乎是可行和安全的[42]，但結論依然需要更多更大樣本量的研究來支持。
4.4 Triguard 系統
作為另一種全弓保護的 CEPD，Triguard 系統目前在臨床中使用的型號有 2 種，即 Triguard HDH 和 Triguard 3，兩者分別于 2013 年和 2020 年獲得了 CE 認證，但尚未獲得 FDA 的批準。兩者的主要區別在于 Triguard HDH 裝置存在固定器放置于無名動脈，而 Triguard 3 沒有上述裝置并且輸送系統的管徑減小到 8 French。
4.4.1 Triguard HDH
既往研究表明 Triguard HDH 具有安全性與可行性，但這些研究樣本量不大[43-44]。近期 REFLECTⅠ 試驗結果發布，該試驗為前瞻性、多中心、單盲設計，按照 2∶1 的比例納入 375 例患者，通過對所有患者進行兩兩比較確定的分級復合，將 30 d 的主要聯合安全性終點（VARC-2 定義的早期安全性）與性能目標進行比較；該研究主要終點為 30 d 內全因死亡率或任何腦卒中，次要終點為 2～5 d 時美國國立衛生研究院卒中量表惡化情況或 30 d 時蒙特利爾認知評估惡化情況，以及 2～5 d 時 MRI 彌散加權成像檢測到的腦缺血病灶總體積；該研究對 Triguard HDH 的安全性與可行性作出了肯定結論，但對于其腦保護的性能未得出有力支持[45]。
4.4.2 Triguard 3
Triguard 3 作為 Triguard HDH 的升級版本，升級的重點目標在于簡化釋放的過程并期望帶來更好的結論，但REFLECTⅡ研究同樣得出了負性結論[46]。該研究同樣為前瞻性、多中心、單盲設計，按照 2∶1 的比例共納入 345 例患者，試驗組患者由專家選定后納入，但研究結果依然提示：① 與設定目標（VARC-2）相比，Triguard 3 是安全的（15.9% vs. 34.4%，P<0.0001）；② Triguard 3 組的 30 d 安全終點事件發生率高于無保護對照組，但差異無統計學意義（15.9% vs. 7.0%，P=0.11）；③ Triguard 3 組的血管并發癥發生率較高（7.0% vs. 0%，P=0.04），經獨立專業委員會評估，這些并發癥多與 TAVR 相關，而與 Triguard 3 無關；④ 在近 1/5 的患者中，由于定位和/或弓對位不充分，Triguard 3 不能提供全弓的覆蓋，在 10% 的患者中甚至阻礙了 TAVR 的術中操作；⑤ Triguard 3 組與對照組在 30 d 的全因死亡或卒中、術后 2～5 d 美國國立衛生研究院卒中量表評分、有無腦缺血病變和腦缺血病變總體積等無明顯區別[46]。該研究雖然證實了 Triguard 3 的安全性，但其 30 d 不良事件發生率結果不理想，并不能為 Triguard 3 在臨床中使用提供有力證據支持。
5 CEPD 曲折中前行
CEPD 作為 TAVR 的伴生產物，近年來有大量的回顧性研究關注到其對腦保護的作用，但部分研究得出了不利結論，隨著 CEPD 在臨床中的使用率逐年增高，腦卒中的發生率未出現有效的減低[47-48]。Butala 等[49]回顧性分析 2018年－2019 年經導管瓣膜治療注冊研究數據，通過工具變量法和傾向評分加權法分析提示，調整了患者年齡、性別、一般人口學特征、既往用藥史和術中操作后，CEPD 可降低住院患者死亡率、神經和手術并發癥發生率。而一項來自美國的注冊研究得出相對有力的結論，研究者回顧了 599 個中心 2 年內非經心尖的 12186 例 TAVR 患者，結果顯示，隨著時間的推移，CEPD 的使用率穩步升高，CEPD 對卒中有一定的預防作用，但其效率不高，大約 350 例患者中才有 1 例可預防卒中發生[50]。由于 CEPD 需放置在主動脈弓起始段或無名動脈和左側頸總動脈內，這對術者的學習曲線以及主動脈弓解剖特點和是否病變有一定要求，當動脈粥樣斑塊位于主動脈上血管口或主動脈弓的周圍時，CEPD 放置、定位以及回收困難，甚至可能導致斑塊破裂，從而出現致腦卒中的情況，而且 CEPD 畢竟增加了TAVR手術步驟甚至干擾 TAVR 手術本身[51-52]，這些都是 CEPD 目前的不利因素。
對于 CEPD 的有效率，雖然現有的研究存在諸多矛盾[48-53]，但作為 TAVR 術中腦卒中僅有的預防裝置，我們多數中心仍未開展，又或者處于學習過程中。對于 TAVR 患者，是否可通過調整抗血小板、抗凝方案來改善卒中發生率？重度瓣膜鈣化時術中是否可嘗試使用巴斯隆（BASILICA）技術來減少腦卒中的發生？CEPD 材料或結構的改良、CEPD 放置時間窗的調整等是否可減少 TAVR 患者的腦卒中發生率？未來我們依然需要通過更多的探索和研究來尋找減少 TAVR 相關腦卒中的有效方案，以改善 TAVR 患者的最終獲益。