面部復雜性區域疼痛綜合征是發生在眶周和/或口面部的復雜性區域疼痛綜合征（complex regional pain syndrome，CRPS），表現為區域性的慢性疼痛并伴隨運動功能及自主神經功能障礙。目前 CRPS 的發病機制尚不清楚，可能包括炎癥反應、交感神經、脊髓及脊髓上等多種機制，并與 CRPS 的半身感覺障礙有關，與涉及三叉神經相關的面部異常性疼痛和偏頭痛聯系緊密。該文從 CRPS 的相關機制展開，對病發于面部的可能機制進行綜述，并將肢體疼痛與面部疼痛相聯系，以期為 CRPS 發病機制的研究提供一些參考。
引用本文： 林戈威, 曲福玲, 徐琳, 劉威, 劉忠良. 面部復雜性區域疼痛綜合征相關機制的研究進展. 華西醫學, 2022, 37(5): 776-782. doi: 10.7507/1002-0179.202107224 復制
復雜性區域疼痛綜合征（complex regional pain syndrome，CRPS）是一種少見的難治性疼痛綜合征。其主要發生在四肢，在人群中的發病率為 26.2/10 萬人年[1]。而面部 CRPS 更加少見，屬于該綜合征的一種特殊情況，國內外也鮮有報道，最早的文獻是在第二次世界大戰時期，由面部火器傷所致，并且通過交感神經切除成功治愈[2]。但到目前為止，仍然沒有高質量的證據能夠更好地證明交感神經阻斷比其他療法更有益處[3]。這也促使了人們對 CRPS 更深入地研究。鑒于 CRPS 的發病機制目前尚不清楚，考慮與炎癥、外周及中樞神經、交感神經、自身免疫、神經心理因素等方面有關[4-5]。面部的發病機制與四肢的大同小異而又相互補充，故本文從 CRPS 的相關機制展開，探討面部發病的可能機制，并將肢體疼痛與面部疼痛相聯系，以期為 CRPS 的診斷和發病機制提供一些新的思路和參考。
1 概述
CRPS 是一種以持續性局部疼痛為特征的綜合征，通常在創傷或手術后表現出來，在時間或程度上常與已知的任何創傷或其他病變不相符。CRPS 的疼痛是區域性的，但不是在特定的神經區域或皮節，常表現為受累區域痛覺過敏和/或異常性疼痛等感覺異常、汗液分泌和/或水腫、血管舒縮功能異常、運動功能障礙和/或營養改變。隨著時間的推移，該綜合征會出現不同的進展[4]。臨床上根據有無明確的神經損傷，將 CRPS 分為Ⅰ型（無明確的神經損傷，舊稱“反射性交感神經營養不良”）、Ⅱ型（有神經損傷的證據，舊稱“灼性神經痛”）以及 NOS 型（不完全符合新的臨床標準，但其癥狀和體征不能用其他診斷更好地解釋）[6]；根據受累區域皮膚顏色、溫度變化及出汗和/或水腫程度，將 CRPS 區分為熱型和冷型；以及根據臨床表型和分類算法，將 CRPS 分為與炎癥相關的外周型（包括水腫、皮膚顏色和溫度變化、出汗和營養變化）和與中樞重組相關的中樞型（包括引起 CRPS 的輕微損傷、運動和感覺異常）以及混合型[7]。
面部 CRPS 較難診斷，且常隱藏在其他非典型面部疼痛疾病中，不易被發現，如持續性顳下頜關節疼痛伴腮腺功能障礙最終診斷為Ⅰ型 CRPS[8]，激光原位角膜磨鑲術后頑固性干眼綜合征則被認為是Ⅱ型 CRPS 的變體[9]。目前發生在面部的 CRPS 有（但不局限于）眶周的 CRPS 和口面的 CRPS。其常發生于頸面部疾病[10]和創傷[2, 11-17]，眼科[9, 18]、口腔科[19-26]及椎頸動脈轉位術[27]等手術后，也可繼發于四肢 CRPS[25, 28-29]。面部皮膚除了會出現受累區的感覺異常外，其光過敏、角膜神經痛和牙齦觸痛等癥狀類似于皮膚的異常性疼痛[20, 26, 29]，淚腺、腮腺、唾液腺等腺體功能異常類似于皮膚的汗液分泌異常和/或水腫[8-9, 27, 29]，舌、毛發、頭發和面部肌肉等的異常相當于肢體的運動功能障礙和/或營養改變[10-11, 14-16, 23, 27, 29]（表1）。這也為臨床醫生對 CRPS 的診斷和分型提出了新的挑戰。
表1
既往文獻報道的面部 CRPS 病例
2 面部 CRPS 的可能機制
2.1 炎癥機制
傷害性感覺是由背根神經節（dorsal root ganglion，DRG）和三叉神經節（trigeminal ganglion，TG）的初級感覺神經元介導的，它們分別通過脊髓和延髓向大腦傳遞傷害性信息。DRG 和 TG 都是假單極神經元，中間的胞體合成的蛋白可以在中樞突和周圍突間互相傳遞，這也使得炎癥反應可以在外周和中樞之間相互傳遞，導致傳入和傳出信息的改變，使得炎癥在兩端都可能發揮作用[30]。這種雙向效應促進了 CRPS 的炎癥反應，其中與炎癥小體有關的自身炎癥[31]、傷害感受器和外周傳入神經激活引起的神經源性炎癥[32]以及各種神經膠質細胞活化引起的神經炎癥[33]被認為與 CRPS 的病理生理有關。
2.1.1 自身炎癥
自身炎癥性疾病是一種以炎癥異常增加為特征，主要由先天免疫系統的細胞和分子介導，具有顯著宿主易感性的臨床疾病。不同于自身免疫中先天免疫系統激活適應性免疫，再由后者引發炎癥反應的過程，自身炎癥通常沒有自身抗體或抗原特異性 T 淋巴細胞參與，僅先天免疫系統過度激活就足以誘發組織炎癥[34]。對 CRPS 患者進行的臨床觀察以及動物實驗的結果都支持自身炎癥是導致 CRPS 多種表現的原因之一[31, 35]。而炎性小體是具有先天免疫和炎癥反應特征的多蛋白復合體，它的激活是許多先天免疫的共同途徑，并導致炎癥因子白細胞介素（interleukin，IL）-1β 和 IL-18 的產生。在自身炎癥性疾病中炎性小體激活產生的 IL-1β 被認為是引起疼痛癥狀的關鍵介質[31, 36]。常見的炎癥小體為 Nod 樣受體蛋白（Nod-like receptor protein，NLRP），其又稱“含有 NACHT、LRR 和 PYD 結構域的蛋白”（NACHT-LRR-PYD-containing protein，NALP）[31]。與 CRPS 有關的炎癥小體是 NLRP1/NALP1[37]和 NLRP3/NALP3[38]。在 CRPS 大鼠骨折模型[37]和慢性缺血后疼痛模型[38]中，研究者分別在皮膚角質形成細胞和脊髓背角神經膠質細胞中發現了 NALP1 和 NALP3，阻斷這些炎癥小體減少了 IL-1β 的產生進而減緩 CRPS 樣的疼痛癥狀[37-38]。類似面部 CRPS 中出現的眶周痛覺過敏癥狀[17, 28]，在硝酸甘油誘導的小鼠慢性偏頭痛模型中，反復腹腔給予硝酸甘油可引起小鼠眶周機械性痛覺過敏，并增加了 NLRP3 和 IL-1β 在三叉神經尾側亞核中的表達，而 NLRP3 或 IL-1β 的阻滯可減少疼痛過敏[39]。同時炎癥小體在牙周炎癥性疾病的發病機制中也扮演著重要的角色[40]，其疾病癥狀同樣與面部 CRPS 齒齦觸痛和口腔內軟組織的異常性疼痛[10, 23-24, 26]相似。雖然沒有直接證據證明面部 CRPS 中有炎癥小體的參與，但從現有文獻中可以推測，CRPS 所致的自身炎癥使得炎癥小體可能參與了面部 CRPS 的發生發展。
2.1.2 神經源性炎癥
神經源性炎癥可由傷害感受器的激活引起，激活的傷害感受器，尤其是 C 類神經纖維，釋放大量神經肽，如 P 物質和降鈣素基因相關肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）。P 物質作用于微血管內皮的神經激肽-1（neurokinin-1，NK1）受體，誘導血漿蛋白外滲和水腫，CGRP 作用于血管平滑肌直接誘導皮膚血管擴張，有一些神經肽如內皮素-1，會誘導皮膚血管收縮[32]。有研究人員對 CRPS 患者進行皮內微透析毛細血管的強經皮電刺激，發現與健康對照組相比，CRPS 患者患肢的軸突反射血管舒張功能顯著增強，導致神經源性血管擴張和蛋白質外滲，這些發現表明 CRPS 患者感覺神經元釋放的神經肽（如 CGRP 和 P 物質）增加，同時 CRPS 患者軸突反射所致的血管舒張甚至在未受影響的肢體上也有明顯增強[32, 41]，說明 CRPS 患者機體處于一種促進和維持神經源性炎癥的狀態，這使得健康的肢體也處于潛在的炎癥狀態，即便是輕微的眼面部損傷[14-17]也可造成較嚴重的炎癥反應，引起一側面部的疼痛、水腫和營養改變，以及病癥向四肢[10, 15, 24]的擴散。
臨床研究發現，偏頭痛可能是 CRPS 的危險因素之一[42]，較高的偏頭痛頻率與較長的 CRPS 持續時間相關，患有偏頭痛的 CRPS 患者，其偏頭痛發作的頻率越高，CRPS 持續的時間越長[43]。有試驗對只患有偏頭痛的患者三叉神經 V1 支進行電刺激時，在前額誘導出了明顯的軸突反射性紅斑，表明電刺激可以通過三叉神經傳入纖維釋放神經肽引起廣泛的軸突反射性紅斑。但紅斑大小的增加并不依賴于偏頭痛的周期，而是存在于偏頭痛的所有階段[44]，說明偏頭痛患者誘發出的紅斑是由于機體的神經源性炎癥所致，而偏頭痛的發生機制與面部 CRPS 的炎癥機制部分同源，都有三叉神經及其中樞神經參與其中[24-25, 44]，推測面部 CRPS 的發生發展可能間接參與了偏頭痛與 CRPS 的神經源性炎癥狀態。
2.1.3 神經炎癥
神經炎癥是發生在周圍神經系統和中樞神經系統的局部炎癥，表現為這些部位的白細胞浸潤和炎癥介質產生的增加。其主要特征是外周膠質細胞（包括施萬細胞以及 DRG 和 TG 中的衛星膠質細胞）以及中央膠質細胞（包括腦和脊髓中的小膠質細胞、星形膠質細胞和少突膠質細胞）的激活，產生可以調節疼痛敏感性的神經膠質介質，介導急性疼痛到慢性疼痛的轉變和慢性疼痛的維持。此外，血腦屏障和血脊髓屏障通透性的增加，導致白細胞對中樞神經系統的侵襲增加是中樞神經系統炎癥的一個重要特征[33, 45]。Wei 等[46]的一項研究顯示，在 CRPS 大鼠骨折模型中，急性期和慢性期的炎癥病理表現不盡相同：在坐骨神經和/或皮膚中，P 物質、NK1 受體、炎癥介質腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、IL-1β、IL-6 和神經生長因子（nerve growth factor，NGF）在骨折后 4 周（急性期）時表達增多，在骨折后 16 周（慢性期）時恢復到正常水平；而在脊髓中，NK1 受體、TNF-α、IL-1β 和 NGF 的水平在骨折后 4 周和 16 周時均升高，鞘內注射 NK1 受體拮抗劑或 NGF 抗體可分別減少骨折后 4 周和 16 周時的疼痛行為。這項研究支持神經炎癥在 CRPS 嚙齒動物模型中維持慢性疼痛的關鍵作用。
再以三叉神經為例，在口面部發炎或三叉神經損傷后，初級傳入纖維激活，導致各種神經遞質和神經肽從中央突末梢釋放，誘導 TG、三叉神經脊束核和上頸髓（頸 1～頸 2）中傷害性神經元興奮性增強，導致外周敏化。其中一些神經元對腦膜刺激和角膜刺激有反應，這些傷害性神經元很可能參與了頭痛、角膜神經痛以及口面部疼痛相關的多種感覺功能。過度興奮的傷害性神經元激活了 TG 中的衛星膠質細胞以及三叉神經脊束核和頸 1～頸 2 中的小膠質細胞和星形膠質細胞。激活的小膠質細胞產生各種促炎細胞因子（IL-1β、TNF-α 和 IL-6）、腦源性神經營養因子和三磷酸腺苷，激活的星形膠質細胞產生 CC 趨化因子配體 2、谷氨酰胺和核因子 κB，并在三叉神經病理狀態下釋放這些分子，誘導異位口面部疼痛[47]。這種神經炎癥引起的慢性疼痛由中樞細胞因子、趨化因子和膠質細胞產生的介質誘導和維持，并表現為大腦和脊髓神經元的過度活躍和過度興奮，導致中樞敏化[32-33, 45]。在與面部 CRPS 有關的三叉神經引起的疾病中，如慢性干眼病、偏頭痛、慢性口面部疼痛，神經炎癥都在維持疼痛和中樞敏化中起到了重要的作用[48-50]。
2.2 交感神經機制
交感神經功能障礙在很大程度上參與了 CRPS 的病理生理，其中交感神經介導的血管舒縮功能改變以及交感神經纖維的潛在損害可能是引起 CRPS 中肢體和面部癥狀的原因之一。CRPS 患者的肢體或面部在急性期往往會出現炎癥樣改變，如皮膚發紅、發熱、腫脹和疼痛等[2, 11-23, 25-29]，隨著時間的延長，有些患者會轉變到慢性期，肢體會出現皮膚發青、發冷[10, 12, 24-25]，還可能會出現震顫和肌張力障礙，面部 CRPS 患者還會出現舌萎縮[10]、毛發稀疏[14-15, 29]、面肌活動度降低[14-16, 23, 29]等情況。
在 CRPS 急性期和慢性期，患側靜脈血中去甲腎上腺素水平低于健側，這可能會導致外周腎上腺素能受體的反應性增強，使外周血管對循環血液中兒茶酚胺過度敏感，導致血管過度收縮和出汗，進而導致肢體皮膚溫度下降和發青[51]。研究發現，與健康對照組相比，CRPS 患者皮膚的真皮神經纖維和表皮細胞上的 α1 腎上腺素能受體（α1 adrenergic receptor，α1-AR）呈現相對高表達[51]，而皮內注射 α1-AR 激動劑可引起 CRPS 患者注射部位周圍出現長時間的疼痛和針刺痛覺過敏[52]，相反，α1-AR 拮抗劑哌唑嗪局部應用部分抑制了患者的受累區域的動態異常性疼痛和點狀痛覺過敏[53]。在另一項試驗中，CRPS 患者皮膚淺層和深層微血管反應與健康對照組之間沒有差異[54]，但交感汗液反應和皮膚血管運動反射幅度卻較健康對照組顯著降低[55]，這說明可能是由于交感神經節后纖維出現潛在損害，從而導致肢體血管舒縮功能發生了根本上的變化。一項病理報告對一例 CRPS 患者的截肢患肢正中神經和尺神經進行解剖，并通過電子顯微鏡觀察到了 Aα 纖維和 C 纖維的變性[56]。有研究發現Ⅰ型 CRPS 患者雙側肢體的表皮內神經纖維密度均顯著低于健康對照組，推測患者雙側 Aδ 神經纖維和包括交感神經纖維在內的 C 類神經纖維等小纖維神經都出現了異常改變[57-58]。總之，交感神經功能障礙可能是 CRPS 患者出現持續異常癥狀和體征的原因，而這些改變也可能源于損傷后引起的全身反應。
2.3 脊髓及脊髓上機制
面部 CRPS 可由患病肢體擴散而來[25, 28-29]，反之也可能將病癥擴散到四肢[15, 24]。部分面部 CRPS 患者在發病前就已患有肢體的 CRPS[25, 28-29]，并且有研究認為脊髓和脊髓上的改變可能是導致 CRPS 擴散的原因，長病程的 CRPS 患者存在顯著的后角細胞丟失和小膠質細胞及星形膠質細胞的激活，最明顯的部位是最初受損部位相應的脊髓節段，并且延伸到整個脊髓[59]。組織損傷或炎癥激活了膠質細胞，并通過下行或上行纖維擴散到相鄰節段，最終導致疼痛癥狀從原發部位擴散到其他部位[60]，提示感覺處理可能集中在丘腦或更高的中樞。其次，神經損傷后軀體感覺皮質的重組也是一種可能的機制[25]，三叉神經尾側亞核和頸神經之間可能通過第 2、3 神經根相互作用，將疼痛刺激擴散至三叉神經系統，并改變皮質的感覺處理，表現出腦區功能相互作用的空間變化。在對繼發于四肢的面部 CRPS 患者進行的腦功能 MRI 任務激活試驗中，分別通過肢體和面部刺激來交替誘導患者這 2 種不同的認知狀態，并比較不同狀態下記錄的信號獲得激活圖，顯示大腦額葉面部表情區和輔助運動區被刺激激活，與其他接受過同樣功能 MRI 檢查的疼痛患者相比，受影響皮質區的信號激活強度更高[25]。此外，上肢和面部可能在神經生理學的基礎上以某種方式相互關聯，因為它們在大腦皮質上的軀體感覺區是相鄰的[25]。
對于僅發生在四肢的 CRPS 患者來說，感覺異常和/或痛覺過敏也會逐漸擴散到患肢側對應的健康上肢（或下肢）和面部，這種感覺異常稱之為半身感覺障礙[61-62]。在一項對 100 多例 CRPS 患者肢體和額部的感覺障礙評定試驗中，與健側半肢體相比，機械性痛覺過敏和熱痛覺過敏不僅出現在患肢，也出現在患肢側對應的健康上肢（或下肢）和前額，這種半身感覺障礙在慢性 CRPS 患者中更明顯[62]。機械性痛覺過敏和熱痛覺過敏可能部分反映了外周初級痛覺傳入神經的敏化，而冷痛覺過敏、點狀痛覺過敏等則與中樞敏化、脊髓背角痛覺投射神經元興奮性和突觸效應的增加有關。在一項臨床試驗中，與 CRPS 受損側的肢體相比，患側未受損的肢體對冷覺和冷痛覺過敏的敏感性高于對側健肢，這提示患側未受損的肢體對冷覺敏感性升高是由于中樞敏感化所致[62]。大多數傷害性輸入在脊髓對側上升，但也有一些輸入投射到同側脊髓上部位，因此，這些同側脊髓上部位的敏化可能介導了這種 CRPS 的半身感覺障礙[62]。
最近的研究發現，CRPS 患者患側眶上電刺激誘發的疼痛大于健側，而雙側眶上誘發的疼痛大于對照組[63]，患者患側對光刺激引起的眼部不適（畏光）比健側更嚴重，雙側的不適比對照組更嚴重[64]，從中可以推測 CRPS 半身感覺障礙與三叉神經感覺神經的異常輸入密切相關。同時也可能與面部 CRPS 的發生發展有關，口面部及角膜的損傷或炎癥刺激通過 TG 投射到三叉神經內側亞核/尾側亞核過渡區、三叉神經尾側亞核和上頸髓（頸 1～頸 2），刺激初級神經元和膠質細胞活動，誘發面部異常性疼痛。三叉神經內側亞核/尾側亞核過渡區被認為是參與高興奮性和中樞敏感化產生和維持的區域。其中的許多傷害性神經元還能對顳下頜關節的傷害性刺激作出反應，同時該區域的異常活動也與干眼癥所致的角膜神經痛和光過敏有關，并且可能參與了與偏頭痛相關的多種感覺功能活動[65-66]。持續的慢性刺激使丘腦和脊髓丘腦通路發生改變，引起邊緣系統和大腦皮質高級傳入神經元的變化，促進了中樞敏感化的發展，也促進了與面部 CRPS 相關的干眼癥[9]和顳下頜功能紊亂[8]等慢性疼痛向 CRPS 的轉變，也進一步解釋了異常性疼痛和疼痛空間擴散的原因[47, 65]。
總之，包括面部在內的 CRPS 的疼痛和擴散，以及半身感覺障礙可能是三叉神經及脊髓的異常改變，激活丘腦或高級皮質中樞導致中樞敏化或皮質重組所致。
3 展望與小結
面部 CRPS 很少見，原因可能與面部神經性疼痛發生率相對較低有關，也可能是由于三叉神經的末端分支被編程為自然去神經（例如乳牙脫落不會出現神經病理性疼痛[25]），還可能與 NGF 介導交感神經芽生導致疼痛有關，因為正常狀態下三叉神經損傷后沒有觀察到交感神經芽生，推測三叉神經損傷后的病理生理可能與脊神經不同[67]，所以它也為 CRPS 機制的研究找到了一個獨特的切入點。根據解剖學定義[68]，面部疼痛和頭痛是分開的，但頭面部疼痛都有三叉神經的支配，眼、耳、口、鼻和鼻竇彼此相鄰，三叉神經為所有這些以及腦、腦干和海綿竇提供初級感覺神經，使得頭痛和面部疼痛相互聯系，在臨床表現上也有很多重疊。而且偏頭痛很可能是由于顱內腦膜出現的無菌炎癥，導致三叉神經腦膜傳入性傷害感受器激活和敏化引起[69]，這可能與面部 CRPS 的自身炎癥和神經源性炎癥有相似的機制。
總之，CRPS 可以說是一種全身性的疾病，表現出區域性的慢性疼痛并伴隨運動功能及自主神經功能障礙，其機制涉及到與疼痛相關的各個方面。面部 CRPS 可能涉及炎癥機制、交感神經機制和脊髓及脊髓上等機制，并與 CRPS 半身感覺障礙有關。鑒于面部疼痛疾病涉及眾多組織和器官，比肢體疼痛更復雜，無論在診治還是科研上都還需要進一步研究探索，雖然面部 CRPS 的發病機制目前還不是很清楚，但可以作為連接頭面部疼痛和肢體疼痛的橋梁，為臨床疼痛的診治和分型提供理論依據，拓展診療思路，找到新的切入點。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
復雜性區域疼痛綜合征（complex regional pain syndrome，CRPS）是一種少見的難治性疼痛綜合征。其主要發生在四肢，在人群中的發病率為 26.2/10 萬人年[1]。而面部 CRPS 更加少見，屬于該綜合征的一種特殊情況，國內外也鮮有報道，最早的文獻是在第二次世界大戰時期，由面部火器傷所致，并且通過交感神經切除成功治愈[2]。但到目前為止，仍然沒有高質量的證據能夠更好地證明交感神經阻斷比其他療法更有益處[3]。這也促使了人們對 CRPS 更深入地研究。鑒于 CRPS 的發病機制目前尚不清楚，考慮與炎癥、外周及中樞神經、交感神經、自身免疫、神經心理因素等方面有關[4-5]。面部的發病機制與四肢的大同小異而又相互補充，故本文從 CRPS 的相關機制展開，探討面部發病的可能機制，并將肢體疼痛與面部疼痛相聯系，以期為 CRPS 的診斷和發病機制提供一些新的思路和參考。
1 概述
CRPS 是一種以持續性局部疼痛為特征的綜合征，通常在創傷或手術后表現出來，在時間或程度上常與已知的任何創傷或其他病變不相符。CRPS 的疼痛是區域性的，但不是在特定的神經區域或皮節，常表現為受累區域痛覺過敏和/或異常性疼痛等感覺異常、汗液分泌和/或水腫、血管舒縮功能異常、運動功能障礙和/或營養改變。隨著時間的推移，該綜合征會出現不同的進展[4]。臨床上根據有無明確的神經損傷，將 CRPS 分為Ⅰ型（無明確的神經損傷，舊稱“反射性交感神經營養不良”）、Ⅱ型（有神經損傷的證據，舊稱“灼性神經痛”）以及 NOS 型（不完全符合新的臨床標準，但其癥狀和體征不能用其他診斷更好地解釋）[6]；根據受累區域皮膚顏色、溫度變化及出汗和/或水腫程度，將 CRPS 區分為熱型和冷型；以及根據臨床表型和分類算法，將 CRPS 分為與炎癥相關的外周型（包括水腫、皮膚顏色和溫度變化、出汗和營養變化）和與中樞重組相關的中樞型（包括引起 CRPS 的輕微損傷、運動和感覺異常）以及混合型[7]。
面部 CRPS 較難診斷，且常隱藏在其他非典型面部疼痛疾病中，不易被發現，如持續性顳下頜關節疼痛伴腮腺功能障礙最終診斷為Ⅰ型 CRPS[8]，激光原位角膜磨鑲術后頑固性干眼綜合征則被認為是Ⅱ型 CRPS 的變體[9]。目前發生在面部的 CRPS 有（但不局限于）眶周的 CRPS 和口面的 CRPS。其常發生于頸面部疾病[10]和創傷[2, 11-17]，眼科[9, 18]、口腔科[19-26]及椎頸動脈轉位術[27]等手術后，也可繼發于四肢 CRPS[25, 28-29]。面部皮膚除了會出現受累區的感覺異常外，其光過敏、角膜神經痛和牙齦觸痛等癥狀類似于皮膚的異常性疼痛[20, 26, 29]，淚腺、腮腺、唾液腺等腺體功能異常類似于皮膚的汗液分泌異常和/或水腫[8-9, 27, 29]，舌、毛發、頭發和面部肌肉等的異常相當于肢體的運動功能障礙和/或營養改變[10-11, 14-16, 23, 27, 29]（表1）。這也為臨床醫生對 CRPS 的診斷和分型提出了新的挑戰。
表1
既往文獻報道的面部 CRPS 病例
2 面部 CRPS 的可能機制
2.1 炎癥機制
傷害性感覺是由背根神經節（dorsal root ganglion，DRG）和三叉神經節（trigeminal ganglion，TG）的初級感覺神經元介導的，它們分別通過脊髓和延髓向大腦傳遞傷害性信息。DRG 和 TG 都是假單極神經元，中間的胞體合成的蛋白可以在中樞突和周圍突間互相傳遞，這也使得炎癥反應可以在外周和中樞之間相互傳遞，導致傳入和傳出信息的改變，使得炎癥在兩端都可能發揮作用[30]。這種雙向效應促進了 CRPS 的炎癥反應，其中與炎癥小體有關的自身炎癥[31]、傷害感受器和外周傳入神經激活引起的神經源性炎癥[32]以及各種神經膠質細胞活化引起的神經炎癥[33]被認為與 CRPS 的病理生理有關。
2.1.1 自身炎癥
自身炎癥性疾病是一種以炎癥異常增加為特征，主要由先天免疫系統的細胞和分子介導，具有顯著宿主易感性的臨床疾病。不同于自身免疫中先天免疫系統激活適應性免疫，再由后者引發炎癥反應的過程，自身炎癥通常沒有自身抗體或抗原特異性 T 淋巴細胞參與，僅先天免疫系統過度激活就足以誘發組織炎癥[34]。對 CRPS 患者進行的臨床觀察以及動物實驗的結果都支持自身炎癥是導致 CRPS 多種表現的原因之一[31, 35]。而炎性小體是具有先天免疫和炎癥反應特征的多蛋白復合體，它的激活是許多先天免疫的共同途徑，并導致炎癥因子白細胞介素（interleukin，IL）-1β 和 IL-18 的產生。在自身炎癥性疾病中炎性小體激活產生的 IL-1β 被認為是引起疼痛癥狀的關鍵介質[31, 36]。常見的炎癥小體為 Nod 樣受體蛋白（Nod-like receptor protein，NLRP），其又稱“含有 NACHT、LRR 和 PYD 結構域的蛋白”（NACHT-LRR-PYD-containing protein，NALP）[31]。與 CRPS 有關的炎癥小體是 NLRP1/NALP1[37]和 NLRP3/NALP3[38]。在 CRPS 大鼠骨折模型[37]和慢性缺血后疼痛模型[38]中，研究者分別在皮膚角質形成細胞和脊髓背角神經膠質細胞中發現了 NALP1 和 NALP3，阻斷這些炎癥小體減少了 IL-1β 的產生進而減緩 CRPS 樣的疼痛癥狀[37-38]。類似面部 CRPS 中出現的眶周痛覺過敏癥狀[17, 28]，在硝酸甘油誘導的小鼠慢性偏頭痛模型中，反復腹腔給予硝酸甘油可引起小鼠眶周機械性痛覺過敏，并增加了 NLRP3 和 IL-1β 在三叉神經尾側亞核中的表達，而 NLRP3 或 IL-1β 的阻滯可減少疼痛過敏[39]。同時炎癥小體在牙周炎癥性疾病的發病機制中也扮演著重要的角色[40]，其疾病癥狀同樣與面部 CRPS 齒齦觸痛和口腔內軟組織的異常性疼痛[10, 23-24, 26]相似。雖然沒有直接證據證明面部 CRPS 中有炎癥小體的參與，但從現有文獻中可以推測，CRPS 所致的自身炎癥使得炎癥小體可能參與了面部 CRPS 的發生發展。
2.1.2 神經源性炎癥
神經源性炎癥可由傷害感受器的激活引起，激活的傷害感受器，尤其是 C 類神經纖維，釋放大量神經肽，如 P 物質和降鈣素基因相關肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）。P 物質作用于微血管內皮的神經激肽-1（neurokinin-1，NK1）受體，誘導血漿蛋白外滲和水腫，CGRP 作用于血管平滑肌直接誘導皮膚血管擴張，有一些神經肽如內皮素-1，會誘導皮膚血管收縮[32]。有研究人員對 CRPS 患者進行皮內微透析毛細血管的強經皮電刺激，發現與健康對照組相比，CRPS 患者患肢的軸突反射血管舒張功能顯著增強，導致神經源性血管擴張和蛋白質外滲，這些發現表明 CRPS 患者感覺神經元釋放的神經肽（如 CGRP 和 P 物質）增加，同時 CRPS 患者軸突反射所致的血管舒張甚至在未受影響的肢體上也有明顯增強[32, 41]，說明 CRPS 患者機體處于一種促進和維持神經源性炎癥的狀態，這使得健康的肢體也處于潛在的炎癥狀態，即便是輕微的眼面部損傷[14-17]也可造成較嚴重的炎癥反應，引起一側面部的疼痛、水腫和營養改變，以及病癥向四肢[10, 15, 24]的擴散。
臨床研究發現，偏頭痛可能是 CRPS 的危險因素之一[42]，較高的偏頭痛頻率與較長的 CRPS 持續時間相關，患有偏頭痛的 CRPS 患者，其偏頭痛發作的頻率越高，CRPS 持續的時間越長[43]。有試驗對只患有偏頭痛的患者三叉神經 V1 支進行電刺激時，在前額誘導出了明顯的軸突反射性紅斑，表明電刺激可以通過三叉神經傳入纖維釋放神經肽引起廣泛的軸突反射性紅斑。但紅斑大小的增加并不依賴于偏頭痛的周期，而是存在于偏頭痛的所有階段[44]，說明偏頭痛患者誘發出的紅斑是由于機體的神經源性炎癥所致，而偏頭痛的發生機制與面部 CRPS 的炎癥機制部分同源，都有三叉神經及其中樞神經參與其中[24-25, 44]，推測面部 CRPS 的發生發展可能間接參與了偏頭痛與 CRPS 的神經源性炎癥狀態。
2.1.3 神經炎癥
神經炎癥是發生在周圍神經系統和中樞神經系統的局部炎癥，表現為這些部位的白細胞浸潤和炎癥介質產生的增加。其主要特征是外周膠質細胞（包括施萬細胞以及 DRG 和 TG 中的衛星膠質細胞）以及中央膠質細胞（包括腦和脊髓中的小膠質細胞、星形膠質細胞和少突膠質細胞）的激活，產生可以調節疼痛敏感性的神經膠質介質，介導急性疼痛到慢性疼痛的轉變和慢性疼痛的維持。此外，血腦屏障和血脊髓屏障通透性的增加，導致白細胞對中樞神經系統的侵襲增加是中樞神經系統炎癥的一個重要特征[33, 45]。Wei 等[46]的一項研究顯示，在 CRPS 大鼠骨折模型中，急性期和慢性期的炎癥病理表現不盡相同：在坐骨神經和/或皮膚中，P 物質、NK1 受體、炎癥介質腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、IL-1β、IL-6 和神經生長因子（nerve growth factor，NGF）在骨折后 4 周（急性期）時表達增多，在骨折后 16 周（慢性期）時恢復到正常水平；而在脊髓中，NK1 受體、TNF-α、IL-1β 和 NGF 的水平在骨折后 4 周和 16 周時均升高，鞘內注射 NK1 受體拮抗劑或 NGF 抗體可分別減少骨折后 4 周和 16 周時的疼痛行為。這項研究支持神經炎癥在 CRPS 嚙齒動物模型中維持慢性疼痛的關鍵作用。
再以三叉神經為例，在口面部發炎或三叉神經損傷后，初級傳入纖維激活，導致各種神經遞質和神經肽從中央突末梢釋放，誘導 TG、三叉神經脊束核和上頸髓（頸 1～頸 2）中傷害性神經元興奮性增強，導致外周敏化。其中一些神經元對腦膜刺激和角膜刺激有反應，這些傷害性神經元很可能參與了頭痛、角膜神經痛以及口面部疼痛相關的多種感覺功能。過度興奮的傷害性神經元激活了 TG 中的衛星膠質細胞以及三叉神經脊束核和頸 1～頸 2 中的小膠質細胞和星形膠質細胞。激活的小膠質細胞產生各種促炎細胞因子（IL-1β、TNF-α 和 IL-6）、腦源性神經營養因子和三磷酸腺苷，激活的星形膠質細胞產生 CC 趨化因子配體 2、谷氨酰胺和核因子 κB，并在三叉神經病理狀態下釋放這些分子，誘導異位口面部疼痛[47]。這種神經炎癥引起的慢性疼痛由中樞細胞因子、趨化因子和膠質細胞產生的介質誘導和維持，并表現為大腦和脊髓神經元的過度活躍和過度興奮，導致中樞敏化[32-33, 45]。在與面部 CRPS 有關的三叉神經引起的疾病中，如慢性干眼病、偏頭痛、慢性口面部疼痛，神經炎癥都在維持疼痛和中樞敏化中起到了重要的作用[48-50]。
2.2 交感神經機制
交感神經功能障礙在很大程度上參與了 CRPS 的病理生理，其中交感神經介導的血管舒縮功能改變以及交感神經纖維的潛在損害可能是引起 CRPS 中肢體和面部癥狀的原因之一。CRPS 患者的肢體或面部在急性期往往會出現炎癥樣改變，如皮膚發紅、發熱、腫脹和疼痛等[2, 11-23, 25-29]，隨著時間的延長，有些患者會轉變到慢性期，肢體會出現皮膚發青、發冷[10, 12, 24-25]，還可能會出現震顫和肌張力障礙，面部 CRPS 患者還會出現舌萎縮[10]、毛發稀疏[14-15, 29]、面肌活動度降低[14-16, 23, 29]等情況。
在 CRPS 急性期和慢性期，患側靜脈血中去甲腎上腺素水平低于健側，這可能會導致外周腎上腺素能受體的反應性增強，使外周血管對循環血液中兒茶酚胺過度敏感，導致血管過度收縮和出汗，進而導致肢體皮膚溫度下降和發青[51]。研究發現，與健康對照組相比，CRPS 患者皮膚的真皮神經纖維和表皮細胞上的 α1 腎上腺素能受體（α1 adrenergic receptor，α1-AR）呈現相對高表達[51]，而皮內注射 α1-AR 激動劑可引起 CRPS 患者注射部位周圍出現長時間的疼痛和針刺痛覺過敏[52]，相反，α1-AR 拮抗劑哌唑嗪局部應用部分抑制了患者的受累區域的動態異常性疼痛和點狀痛覺過敏[53]。在另一項試驗中，CRPS 患者皮膚淺層和深層微血管反應與健康對照組之間沒有差異[54]，但交感汗液反應和皮膚血管運動反射幅度卻較健康對照組顯著降低[55]，這說明可能是由于交感神經節后纖維出現潛在損害，從而導致肢體血管舒縮功能發生了根本上的變化。一項病理報告對一例 CRPS 患者的截肢患肢正中神經和尺神經進行解剖，并通過電子顯微鏡觀察到了 Aα 纖維和 C 纖維的變性[56]。有研究發現Ⅰ型 CRPS 患者雙側肢體的表皮內神經纖維密度均顯著低于健康對照組，推測患者雙側 Aδ 神經纖維和包括交感神經纖維在內的 C 類神經纖維等小纖維神經都出現了異常改變[57-58]。總之，交感神經功能障礙可能是 CRPS 患者出現持續異常癥狀和體征的原因，而這些改變也可能源于損傷后引起的全身反應。
2.3 脊髓及脊髓上機制
面部 CRPS 可由患病肢體擴散而來[25, 28-29]，反之也可能將病癥擴散到四肢[15, 24]。部分面部 CRPS 患者在發病前就已患有肢體的 CRPS[25, 28-29]，并且有研究認為脊髓和脊髓上的改變可能是導致 CRPS 擴散的原因，長病程的 CRPS 患者存在顯著的后角細胞丟失和小膠質細胞及星形膠質細胞的激活，最明顯的部位是最初受損部位相應的脊髓節段，并且延伸到整個脊髓[59]。組織損傷或炎癥激活了膠質細胞，并通過下行或上行纖維擴散到相鄰節段，最終導致疼痛癥狀從原發部位擴散到其他部位[60]，提示感覺處理可能集中在丘腦或更高的中樞。其次，神經損傷后軀體感覺皮質的重組也是一種可能的機制[25]，三叉神經尾側亞核和頸神經之間可能通過第 2、3 神經根相互作用，將疼痛刺激擴散至三叉神經系統，并改變皮質的感覺處理，表現出腦區功能相互作用的空間變化。在對繼發于四肢的面部 CRPS 患者進行的腦功能 MRI 任務激活試驗中，分別通過肢體和面部刺激來交替誘導患者這 2 種不同的認知狀態，并比較不同狀態下記錄的信號獲得激活圖，顯示大腦額葉面部表情區和輔助運動區被刺激激活，與其他接受過同樣功能 MRI 檢查的疼痛患者相比，受影響皮質區的信號激活強度更高[25]。此外，上肢和面部可能在神經生理學的基礎上以某種方式相互關聯，因為它們在大腦皮質上的軀體感覺區是相鄰的[25]。
對于僅發生在四肢的 CRPS 患者來說，感覺異常和/或痛覺過敏也會逐漸擴散到患肢側對應的健康上肢（或下肢）和面部，這種感覺異常稱之為半身感覺障礙[61-62]。在一項對 100 多例 CRPS 患者肢體和額部的感覺障礙評定試驗中，與健側半肢體相比，機械性痛覺過敏和熱痛覺過敏不僅出現在患肢，也出現在患肢側對應的健康上肢（或下肢）和前額，這種半身感覺障礙在慢性 CRPS 患者中更明顯[62]。機械性痛覺過敏和熱痛覺過敏可能部分反映了外周初級痛覺傳入神經的敏化，而冷痛覺過敏、點狀痛覺過敏等則與中樞敏化、脊髓背角痛覺投射神經元興奮性和突觸效應的增加有關。在一項臨床試驗中，與 CRPS 受損側的肢體相比，患側未受損的肢體對冷覺和冷痛覺過敏的敏感性高于對側健肢，這提示患側未受損的肢體對冷覺敏感性升高是由于中樞敏感化所致[62]。大多數傷害性輸入在脊髓對側上升，但也有一些輸入投射到同側脊髓上部位，因此，這些同側脊髓上部位的敏化可能介導了這種 CRPS 的半身感覺障礙[62]。
最近的研究發現，CRPS 患者患側眶上電刺激誘發的疼痛大于健側，而雙側眶上誘發的疼痛大于對照組[63]，患者患側對光刺激引起的眼部不適（畏光）比健側更嚴重，雙側的不適比對照組更嚴重[64]，從中可以推測 CRPS 半身感覺障礙與三叉神經感覺神經的異常輸入密切相關。同時也可能與面部 CRPS 的發生發展有關，口面部及角膜的損傷或炎癥刺激通過 TG 投射到三叉神經內側亞核/尾側亞核過渡區、三叉神經尾側亞核和上頸髓（頸 1～頸 2），刺激初級神經元和膠質細胞活動，誘發面部異常性疼痛。三叉神經內側亞核/尾側亞核過渡區被認為是參與高興奮性和中樞敏感化產生和維持的區域。其中的許多傷害性神經元還能對顳下頜關節的傷害性刺激作出反應，同時該區域的異常活動也與干眼癥所致的角膜神經痛和光過敏有關，并且可能參與了與偏頭痛相關的多種感覺功能活動[65-66]。持續的慢性刺激使丘腦和脊髓丘腦通路發生改變，引起邊緣系統和大腦皮質高級傳入神經元的變化，促進了中樞敏感化的發展，也促進了與面部 CRPS 相關的干眼癥[9]和顳下頜功能紊亂[8]等慢性疼痛向 CRPS 的轉變，也進一步解釋了異常性疼痛和疼痛空間擴散的原因[47, 65]。
總之，包括面部在內的 CRPS 的疼痛和擴散，以及半身感覺障礙可能是三叉神經及脊髓的異常改變，激活丘腦或高級皮質中樞導致中樞敏化或皮質重組所致。
3 展望與小結
面部 CRPS 很少見，原因可能與面部神經性疼痛發生率相對較低有關，也可能是由于三叉神經的末端分支被編程為自然去神經（例如乳牙脫落不會出現神經病理性疼痛[25]），還可能與 NGF 介導交感神經芽生導致疼痛有關，因為正常狀態下三叉神經損傷后沒有觀察到交感神經芽生，推測三叉神經損傷后的病理生理可能與脊神經不同[67]，所以它也為 CRPS 機制的研究找到了一個獨特的切入點。根據解剖學定義[68]，面部疼痛和頭痛是分開的，但頭面部疼痛都有三叉神經的支配，眼、耳、口、鼻和鼻竇彼此相鄰，三叉神經為所有這些以及腦、腦干和海綿竇提供初級感覺神經，使得頭痛和面部疼痛相互聯系，在臨床表現上也有很多重疊。而且偏頭痛很可能是由于顱內腦膜出現的無菌炎癥，導致三叉神經腦膜傳入性傷害感受器激活和敏化引起[69]，這可能與面部 CRPS 的自身炎癥和神經源性炎癥有相似的機制。
總之，CRPS 可以說是一種全身性的疾病，表現出區域性的慢性疼痛并伴隨運動功能及自主神經功能障礙，其機制涉及到與疼痛相關的各個方面。面部 CRPS 可能涉及炎癥機制、交感神經機制和脊髓及脊髓上等機制，并與 CRPS 半身感覺障礙有關。鑒于面部疼痛疾病涉及眾多組織和器官，比肢體疼痛更復雜，無論在診治還是科研上都還需要進一步研究探索，雖然面部 CRPS 的發病機制目前還不是很清楚，但可以作為連接頭面部疼痛和肢體疼痛的橋梁，為臨床疼痛的診治和分型提供理論依據，拓展診療思路，找到新的切入點。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
