關節鏡肩袖修復在臨床上使用廣泛，但修復后的再撕裂現象仍然普遍，因腱骨結合部的特殊結構，從生物增強上促進組織再生開始受到關注。富血小板血漿（platelet-rich plasma，PRP）是超生理濃度的自體血小板成分，對肩袖損傷修復后的愈合有促進作用。然而，因缺乏臨床使用標準，并非所有 PRP 都相同，液體 PRP 和固體富血小板纖維蛋白之間存在明顯差異，很多研究并未對其性質進行區分。該文就不同性質 PRP 用于肩袖損傷修復的研究進展進行綜述，旨在為臨床治療選擇提供一定參考。
引用本文： 彭云棟, 王廣蘭, 鄭成. 不同性質富血小板血漿對肩袖損傷療效的研究進展. 華西醫學, 2022, 37(10): 1582-1587. doi: 10.7507/1002-0179.202107191 復制
肩袖撕裂是一種常見損傷，可導致患者肩部疼痛和功能障礙，盡管修復技術發展成熟，但術后再復發仍常見，導致愈合不良的因素包括年齡、撕裂大小、急慢性損傷等[1-2]。研究顯示，多數肩袖修復后會出現再撕裂[3]，并隨年齡增長復發率也增高，可能是因組織周圍血管形成不良并表現出較差的機械性能，而非手術修復會阻礙愈合能力[4]，以肩袖為代表的腱骨結合部由 4 個部分組成，即肌腱、未鈣化纖維軟骨、鈣化纖維軟骨和骨。肩袖損傷的手術目的是盡可能恢復纖維軟骨過渡帶[5]，目前更多研究開始重視組織再生和增強生物力學強度，以恢復結構和降低復發率[6]。富血小板血漿（platelet-rich plasma，PRP）是一種經離心的血小板濃縮物，含多種生長因子，如血管內皮生長因子、血小板衍生生長因子和轉化生長因子-β1 等[7-8]。近年來，PRP 廣泛用于運動損傷[9-10]，研究表明 PRP 可加速肌腱損傷的恢復，促進組織再生[11]，但臨床應用尚存爭議。因此，本綜述比較了不同性質 PRP 在肩袖損傷后能否有效促進愈合并改善預后，旨在為日后臨床選擇提供參考。
1 PRP 的定義、制備與作用
PRP 是血液經離心后獲得的高濃度血小板制劑，在離心后去除大部分紅細胞，保留血小板、白細胞、纖維蛋白等物質，有學者將 PRP 是否含白細胞和纖維蛋白分為四類：純 PRP（pure PRP，P-PRP）、富白細胞 PRP（leukocyte-PRP，L-PRP）、純富血小板纖維蛋白（platelet-rich fibrin，PRF）和富白細胞 PRF[12]。正常血小板濃度為（100～300）×109/L，據報道離心后的 PRP 中血小板濃度可達全血的 3～10 倍，當血小板濃度約為基線的 4 倍時，具有更好的臨床益處[13]。常規 PRP 制備分為兩步：血液經離心機第 1 次離心后，血液分為 3 層，上、中、下層分別為血清、血小板和紅細胞層，將上、中層血液采集至另一試管進行第 2 次離心，取上、中層血液搖勻后得到 PRP，由于制備方法的不同，不同來源血液經離心后，細胞濃度會有很大差異[14]。
PRP 雖已用于臨床，但其具體治療機制尚不清楚[15]。目前認為 PRP 中含高濃度血小板，血小板在愈合早期階段發揮重要作用，是損傷后最快到達損傷部的細胞[16]。α顆粒中儲存多種生長因子和細胞因子，通過釋放顆粒中因子刺激細胞遷移和增殖，促進自然愈合過程[17]，PRP 的濃度取決于全血用量、血小板回收率和最終體積[18]。體外研究表明血小板釋放出生長因子能招募修復細胞[19]。而不同生長因子對機體具有不同的生理作用：胰島素樣生長因子-1 能夠刺激骨骼肌生長和修復介質生成，即成肌細胞和成纖維細胞；成纖維細胞生長因子能夠刺激成纖維細胞和血管再生；血管內皮生長因子同樣有促進血管再生的作用；表皮生長因子能促進間充質細胞和上皮細胞增殖，并加強其他生長因子的愈合潛力[7]；轉化生長因子-β1 對于血管再生、細胞合成和遷移有良好作用，是肌細胞和纖維化再生的關鍵調節因子[20]；血小板衍生生長因子能刺激成纖維細胞的細胞復制和有絲分裂原，在早期組織傷口愈合中具有活性，研究表明血小板在偏酸性環境下能刺激細胞增殖[9]。將不同比例生長因子 PRP 注射到損傷處，可將生長因子遞送和促進生長環境愈合[21]，隨著 PRP 在患處開始釋放生長因子，可促進局部細胞遷移和增殖，加快愈合[22]。
然而，并非所有 PRP 的作用都相同，其有效性會受多種因素影響，與年齡、身體狀況以及血小板計數差異性相關，另外制備方法[23]、白細胞[24]、活化劑激活以及其他程序的差異也會造成影響，其中分解代謝因子濃度與白細胞等細胞相關[25]。一些 PRP 制劑中富含白細胞，盡管血小板中有多種生長因子能加強合成代謝信號表達，但白細胞可增高分解代謝因子表達，而與 P-PRP 相比，L-PRP 顯示出更強的炎癥反應，可能 P-PRP 能為組織提供更好的愈合，基礎研究顯示 L-PRP 中有更多炎性代謝物質，如白細胞介素-β和腫瘤壞死因子-α，這會對愈合產生不利影響[26]，同時白細胞計數過高也可能導致出現更差的臨床結果，在修復早期造成高血管纖維化和肌腱組織結構遭受更大的破壞[27]。此外，激活劑也很重要，常用的激活劑包括凝血酶、檸檬酸鈉，PRP 被激活后能在 12 h 內持續釋放生長因子，雖然凝血酶可促進生長因子快速釋放，但會對軟骨生成和成骨起抑制作用，當 PRP 僅與脫礦骨基質蛋白混合時，并未發現炎癥細胞，但當與激活劑混合時，混合液中存在炎性細胞[28]。目前 PRP 缺乏標準制備程序，因此解釋 PRP 時應考慮其多樣性。
實際上，根據 PRP 表達性質的不同，可將 PRP 分為液體和固體 2 種形式，液體形式能直接或在超聲引導下注射到損傷部位間隙中，盡管血小板在其存活期內持續釋放，但絕大多數生長因子由于液體流動性，可能在 12 h 內從修復處流失，PRF 作為固體成分[29]，離心后能作為生子因子儲存庫的蛋白支架，生長因子能在 7 d 內緩慢持續釋放，通過縫合形式固定在結合部，PRF 優勢可能是血小板及其生長因子能在損傷治療處提供一個穩定支持界面，防止其從損傷處流失，從而影響治療效果[30]。
2 PRP 應用的臨床試驗
2.1 液體 PRP
對于液體形式的 PRP，Zafarani 等[31]對 19 例診斷為肩袖部分撕裂的患者進行 PRP 注射，在治療后 3 個月評估時，結果顯示所有患者肩關節功能和疼痛均有改善，上肢功能評定結果相比治療前也有改善。Malavolta 等[32]比較了單排肩袖修復后注射與不注射 PRP 對中小型肩袖撕裂的療效，對 96 例患者在術后 5 年進行隨訪，各組間療效差異無統計學意義，液體 PRP 未能使患者在 5 年隨訪中得到更好的組織恢復和臨床結果。Pandey 等[33]將中等至大肩袖撕裂患者納入研究，行肩袖修復后隨機注射 PRP，102 例患者在 24 個月后進行超聲評估，結果顯示 PRP 組復發率低于對照組（P=0.01），而差異主要存在于大型肩袖撕裂患者中。但 Lee 等[34]的報道顯示，與 MRI 相比，超聲檢查的診斷準確率為 78.6%，所以作者認為為了獲得準確的影像學結果，應減少超聲評估。Holtby 等[35]對中小型肩袖撕裂患者進行修復并注射 PRP，在術后 6 個月行 MRI 以評估復發與脂肪浸潤率，結果未出現差異，PRP 注射組患者僅有術后短期疼痛改善和服用疼痛藥減少，而臨床結果并沒有更多的改善。Zhang 等[36]評估了 PRP 在關節鏡肩袖雙排修復中的作用，30 例患者接受修復加 PRP 注射，對照組僅修復，結果顯示 PRP 組復發率優于對照組，但整體結果并未改善。Ruiz-Moneo 等[37]的臨床試驗也不支持在肩袖修復后使用 PRP，患者的 1 年時臨床功能和影像學隨訪結果并沒有更多的改善。
血小板α顆粒脫顆粒釋放生長因子的時間大約在注射后 7 d 內，通常大部分生長因子會在起初幾個小時內被激活釋放，進行多次注射是否會產生更好的效果值得探討[38]。Schwitzguebel 等[39]在超聲引導下對 80 例肩袖撕裂患者隨機行 PRP 或生理鹽水注射，PRP 組接受間隔 1 個月的 2 次注射，使用 MRI 觀察其病灶體積的變化，7 個月后結果顯示兩組在病變體積上沒有差異，而在臨床結果方面，PRP 組有更多不良反應。同樣地，Gwinner 等[40]對患者進行 2 次 PRP 注射，治療組患者在術中和術后 7 d 各接受 1 次 PRP 注射，術后 MRI 顯示所有接受修復的患者臨床效果良好，重復應用 PRP 患者與對照組相比，臨床評分和復發率差異無統計學意義。Ebert 等[41]對 60 例關節鏡肩袖修復患者應用 PRP，30 例患者在修復后 7 d 和 14 d 應用 PRP，隨訪顯示患者術后功能明顯改善，滿意度高，但通過影像學發現重復應用 PRP 與對照組相比對肌腱完整性沒有明顯益處。因此，多次注射 PRP 并未獲得理想效果，還需進一步研究來探討其有效性。
2.2 固體 PRP
Gumina 等[42]對 80 例肩袖全層撕裂患者行單排修復，治療組向其腱骨結合處插入血小板細胞膜，血小板及其生長因子能夠通過細胞基質固定在原處以提供促愈合環境，術后根據分類進行 MRI 評估愈合情況，患者治療 1 年的中期結果顯示，PRF 組和對照組Ⅰ型、Ⅱ型分別有 34 例（87%）和 23 例（57%），修復類型分布有顯著差異，說明 PRF 對肩袖撕裂有改善作用，盡管改善與功能結果無關。Castricini 等[43]在 43 例患者中研究了 PRF 用于關節鏡雙排肩袖修復，將 PRF 縫合到患者腱骨結合部，16 個月的隨訪顯示，MRI（P=0.07）和主觀評分（P=0.44）均未出現差異，提示 PRF 并未增強中小肩袖撕裂的修復，考慮可能是因為血小板生長因子更適用于大型肩袖撕裂愈合。Jo 等[44]將符合肩袖撕裂的 42 例患者納入研究，其中 19 例患者接受凝膠縫合，其余患者僅接受修復，PRF 被縫合在腱骨結合面上，患者術后 16 個月的 MRI 顯示，PRP 組有 4 例患者復發，對照組有 7 例患者再撕裂，兩組結果差異無統計學意義。由于沒有臨床證據來證明 PRF 可促進肩袖修復的愈合，Jo 等[45]認為之前的研究還不足以檢測臨床差異性，于是進行了額外的研究，對比了關節鏡修復巨大肩袖撕裂術后縫合與不縫合 PRF 的療效，術前一天用血小板單采法制備出 3 個 PRF 凝膠，在雙排修復術后縫合于腱骨結合部，PRF 組和對照組各 24 例患者進行修復，在術后 9 個月進行了 CT 關節造影和 MRI 評估其復發率，結果顯示 PRF 組復發率低于對照組（P=0.023），除整體功能外，其他主觀臨床結果差異無統計學意義，但作者認為 PPF 用于大或巨大肩袖撕裂修復術后能顯著改善肩關節結構，同時復發率降低，最直接證明就是影像學上橫截面積增加。該團隊 2 年后使用相同方法，將 PRF 凝膠用于中至大型肩袖撕裂中，將其縫合在連接縫隙處，對比之前的研究，盡管研究對象不同但仍未能得到有統計學意義的結果[46]。Dukan 等[47]將 69 例肩袖撕裂患者分為 PRF 組（n=32）和對照組（n=37），兩組患者均接受關節鏡下無結帶橋接修復，治療組在術后向修復界面填充 PRF（一種固體而非液體成分），在 24 個月后對患者進行 MRI 評估，影像學結果顯示兩組都促進了肩袖恢復，PRF 組在臨床結果和影像學上都具有更好的趨勢，且顯著效果在 3 個月時出現。von Wehren 等[48]評估了 PRF 對肩袖修復的影響，治療組患者在修復時增加 PRF 縫合，并在術后平均 31 個月進行結果測量，治療組顯示出更低的復發率，且一些臨床評分也存在差異。Barber 等[49]對 40 例肩袖撕裂患者行單排修復，1 年隨訪影像學結果顯示，70%接受 PRF 修復的患者愈合，而對照組僅有 40%，但臨床評分差異無統計學意義。Zumstein 等[50]評估了 PRF 聯合雙排修復的療效，共有 4 個富白細胞 PRF 被縫合于腱骨之間，術后 12 個月的 MRI 結果顯示，兩組差異無統計學意義，作者認為可能是樣本量小和 PRF 中白細胞濃度過高所致。
3 PRP 應用的系統評價
也有系統評價探討了 PRP 治療肩袖修復的效果，Zhang 等[51]對 7 項研究進行分析，發現富血小板制劑能顯著降低小至中等程度的肩袖撕裂復發率，但這種差異未出現在大至巨大程度肩袖撕裂中，通過比較各項研究的不同制備方法，發現 7 項研究中僅 2 項采用 PRP 形式，而其他均用 PRF 進行治療。Lin 等[11]比較 PRP 注射與其他治療對肩袖損傷患者療效的 meta 分析顯示，PRP 注射比對照組能有效減輕患者的長期疼痛，但在功能改善方面沒有明顯益處。PRF 是一種作用更持續且更易縫合的固體成分，Visser 等[52]的研究顯示，纖維蛋白膜的纖維含量比纖維基質蛋白更緊密，細胞研究顯示纖維蛋白膜的細胞增殖和細胞密度增加，PRF 膜中的轉化生長因子-1 濃度增加。Warth 等[53]分析了 11 項研究，比較了應用和不應用 PRP 對肩袖修復的影響，這 11 項研究包括了 PRP 和 PRF，作者分析后認為，雙排修復后應用 PRP 能降低大撕裂（>3 cm）的復發率，而 Chahal 等[54]的結果與之相反，他們發現盡管 PRP 未影響肩袖修復后的臨床結果和愈合，但降低了小至中等程度肩袖撕裂（1～3 cm）的復發率。Saltzman 等[55]對不同的 meta 分析進行了回顧，比較了肩袖修復后應用 PRP 與對照組的差異，盡管存在一定的文獻來源重疊，但結果顯示 PRP 在改善臨床結果和降低復發率上未有更多益處，但這是在未對 PRP 性質劃分的前提下進行的，進一步的亞組分析顯示，PRF 相較于 PRP、小至中等程度撕裂相較于大至巨大程度撕裂、修復時雙排修復相較于單排修復更能改善結果和功能評分。
4 小結與展望
目前而言，盡管基礎研究顯示 PRP 能有效促進肩袖損傷的恢復[16-22]，但在臨床研究中，大多數研究結果顯示 PRP 未能明顯改善修復后患者的臨床功能結果和再撕裂率，該差異的原因可能是多方面的，如臨床研究設計與樣本量、個體差異、生長因子濃度、血小板激活劑、制備方法、注射的部位與次數等[56]。其中最主要的原因可能是 PRP 的組成可變性，因缺乏對 PRP 制備方法的標準化，且對于 PRP 的性質，各項研究間使用的供體和制備方法均不相同，這也造成了 PRP 中血小板、白細胞和其他生物活性物質的濃度不同，另外 PRP 中血小板的濃度與生長因子間相關性極難控制，因為患者個體的基線數值存在差異[10, 57]。同時，目前大部分文獻都缺乏詳細的細胞計數描述，盡管隨著研究的進展，已有學者提出了多種 PRP 分類系統，以盡可能標準化 PRP，例如基于分類不同原則，包括是否含白細胞和纖維蛋白、制劑中的劑量、純度、效率和活性等[58]，但在 PRP 標準化未達成共識之前，PRP 研究應盡可能詳細描述相關參數，為后續研究提供一定參考。
總之，PRP 因獲取方便、副作用小、成本低等優點被用于臨床治療腱骨疾病，但 PRP 液體形式與 PRF 固體形式間存在差別。液體 PRP 一旦被激活，生長因子會在短時間內被釋放，而 PRF 在幾天內緩慢將生長因子釋放，當前研究中的爭議點是白細胞濃度和凝血酶使用，有研究認為兩者會阻礙肌腱恢復[24]。此外，盡管主觀結果有改善，但因結締組織質量差，失去本身腱骨結合部的生理結構易再次撕裂，這也解釋了修復后的復發率高。有超過 2 年隨訪期的研究顯示，影像學結果表明，結構完整性和結合部插入強度均改善[47]。然而，目前大多數研究隨訪期較短，希望在未來，隨著研究的深入，能有更多隨訪時間較長的研究，為不同肩袖撕裂修復后應用液體 PRP 還是固體 PRF 提供更好的依據。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
肩袖撕裂是一種常見損傷，可導致患者肩部疼痛和功能障礙，盡管修復技術發展成熟，但術后再復發仍常見，導致愈合不良的因素包括年齡、撕裂大小、急慢性損傷等[1-2]。研究顯示，多數肩袖修復后會出現再撕裂[3]，并隨年齡增長復發率也增高，可能是因組織周圍血管形成不良并表現出較差的機械性能，而非手術修復會阻礙愈合能力[4]，以肩袖為代表的腱骨結合部由 4 個部分組成，即肌腱、未鈣化纖維軟骨、鈣化纖維軟骨和骨。肩袖損傷的手術目的是盡可能恢復纖維軟骨過渡帶[5]，目前更多研究開始重視組織再生和增強生物力學強度，以恢復結構和降低復發率[6]。富血小板血漿（platelet-rich plasma，PRP）是一種經離心的血小板濃縮物，含多種生長因子，如血管內皮生長因子、血小板衍生生長因子和轉化生長因子-β1 等[7-8]。近年來，PRP 廣泛用于運動損傷[9-10]，研究表明 PRP 可加速肌腱損傷的恢復，促進組織再生[11]，但臨床應用尚存爭議。因此，本綜述比較了不同性質 PRP 在肩袖損傷后能否有效促進愈合并改善預后，旨在為日后臨床選擇提供參考。
1 PRP 的定義、制備與作用
PRP 是血液經離心后獲得的高濃度血小板制劑，在離心后去除大部分紅細胞，保留血小板、白細胞、纖維蛋白等物質，有學者將 PRP 是否含白細胞和纖維蛋白分為四類：純 PRP（pure PRP，P-PRP）、富白細胞 PRP（leukocyte-PRP，L-PRP）、純富血小板纖維蛋白（platelet-rich fibrin，PRF）和富白細胞 PRF[12]。正常血小板濃度為（100～300）×109/L，據報道離心后的 PRP 中血小板濃度可達全血的 3～10 倍，當血小板濃度約為基線的 4 倍時，具有更好的臨床益處[13]。常規 PRP 制備分為兩步：血液經離心機第 1 次離心后，血液分為 3 層，上、中、下層分別為血清、血小板和紅細胞層，將上、中層血液采集至另一試管進行第 2 次離心，取上、中層血液搖勻后得到 PRP，由于制備方法的不同，不同來源血液經離心后，細胞濃度會有很大差異[14]。
PRP 雖已用于臨床，但其具體治療機制尚不清楚[15]。目前認為 PRP 中含高濃度血小板，血小板在愈合早期階段發揮重要作用，是損傷后最快到達損傷部的細胞[16]。α顆粒中儲存多種生長因子和細胞因子，通過釋放顆粒中因子刺激細胞遷移和增殖，促進自然愈合過程[17]，PRP 的濃度取決于全血用量、血小板回收率和最終體積[18]。體外研究表明血小板釋放出生長因子能招募修復細胞[19]。而不同生長因子對機體具有不同的生理作用：胰島素樣生長因子-1 能夠刺激骨骼肌生長和修復介質生成，即成肌細胞和成纖維細胞；成纖維細胞生長因子能夠刺激成纖維細胞和血管再生；血管內皮生長因子同樣有促進血管再生的作用；表皮生長因子能促進間充質細胞和上皮細胞增殖，并加強其他生長因子的愈合潛力[7]；轉化生長因子-β1 對于血管再生、細胞合成和遷移有良好作用，是肌細胞和纖維化再生的關鍵調節因子[20]；血小板衍生生長因子能刺激成纖維細胞的細胞復制和有絲分裂原，在早期組織傷口愈合中具有活性，研究表明血小板在偏酸性環境下能刺激細胞增殖[9]。將不同比例生長因子 PRP 注射到損傷處，可將生長因子遞送和促進生長環境愈合[21]，隨著 PRP 在患處開始釋放生長因子，可促進局部細胞遷移和增殖，加快愈合[22]。
然而，并非所有 PRP 的作用都相同，其有效性會受多種因素影響，與年齡、身體狀況以及血小板計數差異性相關，另外制備方法[23]、白細胞[24]、活化劑激活以及其他程序的差異也會造成影響，其中分解代謝因子濃度與白細胞等細胞相關[25]。一些 PRP 制劑中富含白細胞，盡管血小板中有多種生長因子能加強合成代謝信號表達，但白細胞可增高分解代謝因子表達，而與 P-PRP 相比，L-PRP 顯示出更強的炎癥反應，可能 P-PRP 能為組織提供更好的愈合，基礎研究顯示 L-PRP 中有更多炎性代謝物質，如白細胞介素-β和腫瘤壞死因子-α，這會對愈合產生不利影響[26]，同時白細胞計數過高也可能導致出現更差的臨床結果，在修復早期造成高血管纖維化和肌腱組織結構遭受更大的破壞[27]。此外，激活劑也很重要，常用的激活劑包括凝血酶、檸檬酸鈉，PRP 被激活后能在 12 h 內持續釋放生長因子，雖然凝血酶可促進生長因子快速釋放，但會對軟骨生成和成骨起抑制作用，當 PRP 僅與脫礦骨基質蛋白混合時，并未發現炎癥細胞，但當與激活劑混合時，混合液中存在炎性細胞[28]。目前 PRP 缺乏標準制備程序，因此解釋 PRP 時應考慮其多樣性。
實際上，根據 PRP 表達性質的不同，可將 PRP 分為液體和固體 2 種形式，液體形式能直接或在超聲引導下注射到損傷部位間隙中，盡管血小板在其存活期內持續釋放，但絕大多數生長因子由于液體流動性，可能在 12 h 內從修復處流失，PRF 作為固體成分[29]，離心后能作為生子因子儲存庫的蛋白支架，生長因子能在 7 d 內緩慢持續釋放，通過縫合形式固定在結合部，PRF 優勢可能是血小板及其生長因子能在損傷治療處提供一個穩定支持界面，防止其從損傷處流失，從而影響治療效果[30]。
2 PRP 應用的臨床試驗
2.1 液體 PRP
對于液體形式的 PRP，Zafarani 等[31]對 19 例診斷為肩袖部分撕裂的患者進行 PRP 注射，在治療后 3 個月評估時，結果顯示所有患者肩關節功能和疼痛均有改善，上肢功能評定結果相比治療前也有改善。Malavolta 等[32]比較了單排肩袖修復后注射與不注射 PRP 對中小型肩袖撕裂的療效，對 96 例患者在術后 5 年進行隨訪，各組間療效差異無統計學意義，液體 PRP 未能使患者在 5 年隨訪中得到更好的組織恢復和臨床結果。Pandey 等[33]將中等至大肩袖撕裂患者納入研究，行肩袖修復后隨機注射 PRP，102 例患者在 24 個月后進行超聲評估，結果顯示 PRP 組復發率低于對照組（P=0.01），而差異主要存在于大型肩袖撕裂患者中。但 Lee 等[34]的報道顯示，與 MRI 相比，超聲檢查的診斷準確率為 78.6%，所以作者認為為了獲得準確的影像學結果，應減少超聲評估。Holtby 等[35]對中小型肩袖撕裂患者進行修復并注射 PRP，在術后 6 個月行 MRI 以評估復發與脂肪浸潤率，結果未出現差異，PRP 注射組患者僅有術后短期疼痛改善和服用疼痛藥減少，而臨床結果并沒有更多的改善。Zhang 等[36]評估了 PRP 在關節鏡肩袖雙排修復中的作用，30 例患者接受修復加 PRP 注射，對照組僅修復，結果顯示 PRP 組復發率優于對照組，但整體結果并未改善。Ruiz-Moneo 等[37]的臨床試驗也不支持在肩袖修復后使用 PRP，患者的 1 年時臨床功能和影像學隨訪結果并沒有更多的改善。
血小板α顆粒脫顆粒釋放生長因子的時間大約在注射后 7 d 內，通常大部分生長因子會在起初幾個小時內被激活釋放，進行多次注射是否會產生更好的效果值得探討[38]。Schwitzguebel 等[39]在超聲引導下對 80 例肩袖撕裂患者隨機行 PRP 或生理鹽水注射，PRP 組接受間隔 1 個月的 2 次注射，使用 MRI 觀察其病灶體積的變化，7 個月后結果顯示兩組在病變體積上沒有差異，而在臨床結果方面，PRP 組有更多不良反應。同樣地，Gwinner 等[40]對患者進行 2 次 PRP 注射，治療組患者在術中和術后 7 d 各接受 1 次 PRP 注射，術后 MRI 顯示所有接受修復的患者臨床效果良好，重復應用 PRP 患者與對照組相比，臨床評分和復發率差異無統計學意義。Ebert 等[41]對 60 例關節鏡肩袖修復患者應用 PRP，30 例患者在修復后 7 d 和 14 d 應用 PRP，隨訪顯示患者術后功能明顯改善，滿意度高，但通過影像學發現重復應用 PRP 與對照組相比對肌腱完整性沒有明顯益處。因此，多次注射 PRP 并未獲得理想效果，還需進一步研究來探討其有效性。
2.2 固體 PRP
Gumina 等[42]對 80 例肩袖全層撕裂患者行單排修復，治療組向其腱骨結合處插入血小板細胞膜，血小板及其生長因子能夠通過細胞基質固定在原處以提供促愈合環境，術后根據分類進行 MRI 評估愈合情況，患者治療 1 年的中期結果顯示，PRF 組和對照組Ⅰ型、Ⅱ型分別有 34 例（87%）和 23 例（57%），修復類型分布有顯著差異，說明 PRF 對肩袖撕裂有改善作用，盡管改善與功能結果無關。Castricini 等[43]在 43 例患者中研究了 PRF 用于關節鏡雙排肩袖修復，將 PRF 縫合到患者腱骨結合部，16 個月的隨訪顯示，MRI（P=0.07）和主觀評分（P=0.44）均未出現差異，提示 PRF 并未增強中小肩袖撕裂的修復，考慮可能是因為血小板生長因子更適用于大型肩袖撕裂愈合。Jo 等[44]將符合肩袖撕裂的 42 例患者納入研究，其中 19 例患者接受凝膠縫合，其余患者僅接受修復，PRF 被縫合在腱骨結合面上，患者術后 16 個月的 MRI 顯示，PRP 組有 4 例患者復發，對照組有 7 例患者再撕裂，兩組結果差異無統計學意義。由于沒有臨床證據來證明 PRF 可促進肩袖修復的愈合，Jo 等[45]認為之前的研究還不足以檢測臨床差異性，于是進行了額外的研究，對比了關節鏡修復巨大肩袖撕裂術后縫合與不縫合 PRF 的療效，術前一天用血小板單采法制備出 3 個 PRF 凝膠，在雙排修復術后縫合于腱骨結合部，PRF 組和對照組各 24 例患者進行修復，在術后 9 個月進行了 CT 關節造影和 MRI 評估其復發率，結果顯示 PRF 組復發率低于對照組（P=0.023），除整體功能外，其他主觀臨床結果差異無統計學意義，但作者認為 PPF 用于大或巨大肩袖撕裂修復術后能顯著改善肩關節結構，同時復發率降低，最直接證明就是影像學上橫截面積增加。該團隊 2 年后使用相同方法，將 PRF 凝膠用于中至大型肩袖撕裂中，將其縫合在連接縫隙處，對比之前的研究，盡管研究對象不同但仍未能得到有統計學意義的結果[46]。Dukan 等[47]將 69 例肩袖撕裂患者分為 PRF 組（n=32）和對照組（n=37），兩組患者均接受關節鏡下無結帶橋接修復，治療組在術后向修復界面填充 PRF（一種固體而非液體成分），在 24 個月后對患者進行 MRI 評估，影像學結果顯示兩組都促進了肩袖恢復，PRF 組在臨床結果和影像學上都具有更好的趨勢，且顯著效果在 3 個月時出現。von Wehren 等[48]評估了 PRF 對肩袖修復的影響，治療組患者在修復時增加 PRF 縫合，并在術后平均 31 個月進行結果測量，治療組顯示出更低的復發率，且一些臨床評分也存在差異。Barber 等[49]對 40 例肩袖撕裂患者行單排修復，1 年隨訪影像學結果顯示，70%接受 PRF 修復的患者愈合，而對照組僅有 40%，但臨床評分差異無統計學意義。Zumstein 等[50]評估了 PRF 聯合雙排修復的療效，共有 4 個富白細胞 PRF 被縫合于腱骨之間，術后 12 個月的 MRI 結果顯示，兩組差異無統計學意義，作者認為可能是樣本量小和 PRF 中白細胞濃度過高所致。
3 PRP 應用的系統評價
也有系統評價探討了 PRP 治療肩袖修復的效果，Zhang 等[51]對 7 項研究進行分析，發現富血小板制劑能顯著降低小至中等程度的肩袖撕裂復發率，但這種差異未出現在大至巨大程度肩袖撕裂中，通過比較各項研究的不同制備方法，發現 7 項研究中僅 2 項采用 PRP 形式，而其他均用 PRF 進行治療。Lin 等[11]比較 PRP 注射與其他治療對肩袖損傷患者療效的 meta 分析顯示，PRP 注射比對照組能有效減輕患者的長期疼痛，但在功能改善方面沒有明顯益處。PRF 是一種作用更持續且更易縫合的固體成分，Visser 等[52]的研究顯示，纖維蛋白膜的纖維含量比纖維基質蛋白更緊密，細胞研究顯示纖維蛋白膜的細胞增殖和細胞密度增加，PRF 膜中的轉化生長因子-1 濃度增加。Warth 等[53]分析了 11 項研究，比較了應用和不應用 PRP 對肩袖修復的影響，這 11 項研究包括了 PRP 和 PRF，作者分析后認為，雙排修復后應用 PRP 能降低大撕裂（>3 cm）的復發率，而 Chahal 等[54]的結果與之相反，他們發現盡管 PRP 未影響肩袖修復后的臨床結果和愈合，但降低了小至中等程度肩袖撕裂（1～3 cm）的復發率。Saltzman 等[55]對不同的 meta 分析進行了回顧，比較了肩袖修復后應用 PRP 與對照組的差異，盡管存在一定的文獻來源重疊，但結果顯示 PRP 在改善臨床結果和降低復發率上未有更多益處，但這是在未對 PRP 性質劃分的前提下進行的，進一步的亞組分析顯示，PRF 相較于 PRP、小至中等程度撕裂相較于大至巨大程度撕裂、修復時雙排修復相較于單排修復更能改善結果和功能評分。
4 小結與展望
目前而言，盡管基礎研究顯示 PRP 能有效促進肩袖損傷的恢復[16-22]，但在臨床研究中，大多數研究結果顯示 PRP 未能明顯改善修復后患者的臨床功能結果和再撕裂率，該差異的原因可能是多方面的，如臨床研究設計與樣本量、個體差異、生長因子濃度、血小板激活劑、制備方法、注射的部位與次數等[56]。其中最主要的原因可能是 PRP 的組成可變性，因缺乏對 PRP 制備方法的標準化，且對于 PRP 的性質，各項研究間使用的供體和制備方法均不相同，這也造成了 PRP 中血小板、白細胞和其他生物活性物質的濃度不同，另外 PRP 中血小板的濃度與生長因子間相關性極難控制，因為患者個體的基線數值存在差異[10, 57]。同時，目前大部分文獻都缺乏詳細的細胞計數描述，盡管隨著研究的進展，已有學者提出了多種 PRP 分類系統，以盡可能標準化 PRP，例如基于分類不同原則，包括是否含白細胞和纖維蛋白、制劑中的劑量、純度、效率和活性等[58]，但在 PRP 標準化未達成共識之前，PRP 研究應盡可能詳細描述相關參數，為后續研究提供一定參考。
總之，PRP 因獲取方便、副作用小、成本低等優點被用于臨床治療腱骨疾病，但 PRP 液體形式與 PRF 固體形式間存在差別。液體 PRP 一旦被激活，生長因子會在短時間內被釋放，而 PRF 在幾天內緩慢將生長因子釋放，當前研究中的爭議點是白細胞濃度和凝血酶使用，有研究認為兩者會阻礙肌腱恢復[24]。此外，盡管主觀結果有改善，但因結締組織質量差，失去本身腱骨結合部的生理結構易再次撕裂，這也解釋了修復后的復發率高。有超過 2 年隨訪期的研究顯示，影像學結果表明，結構完整性和結合部插入強度均改善[47]。然而，目前大多數研究隨訪期較短，希望在未來，隨著研究的深入，能有更多隨訪時間較長的研究，為不同肩袖撕裂修復后應用液體 PRP 還是固體 PRF 提供更好的依據。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。