化學治療（化療）相關性黏膜炎通常分為口腔黏膜炎和胃腸道黏膜炎，是化療最常見的不良反應之一，主要表現為口腔疼痛和潰瘍、惡心嘔吐、腹痛、腹瀉等。在含 5-氟尿嘧啶、伊立替康的化療方案中其發生率更高且程度更重。患者的年齡、性別、基礎合并癥及遺傳因素也會影響化療相關性黏膜炎的發生。目前，診斷化療相關性黏膜炎主要根據病史、體格檢查及胃腸鏡，早期診斷缺少可靠的生物標志物，診治原則主要參照臨床實踐指南。因此，該文將對化療相關性黏膜炎的發生機制、診斷及最新防治進展進行梳理和綜述，以幫助臨床醫師進一步正確認識和處理。
引用本文： 舒馨瑤, 郝雅汀, 周裕文, 邱萌. 腫瘤化學治療相關性黏膜炎的防治進展. 華西醫學, 2023, 38(5): 765-769. doi: 10.7507/1002-0179.202107112 復制
癌癥是全世界最常見的死亡原因之一，2020 年全球新診斷癌癥 1 930 萬例，因癌癥死亡人數近 1 000 萬[1]。化學治療（化療）是目前癌癥治療中使用最廣泛、最有效的一種全身治療方式之一[2]，具有細胞毒作用的化療藥物給患者帶來療效獲益的同時不可避免地引起正常組織不同程度的損傷[3]。化療引起的不良反應主要包括消化道黏膜炎、血液學毒性、肝腎毒性、生殖毒性等。
化療相關性黏膜炎是指化療后繼發的消化道任何部位的炎性、糜爛性和潰瘍性病變，最常累及的部位是口腔，其次是小腸[4]。化療相關性黏膜炎的危險因素包括化療方案、劑量、給藥方式、是否采用聯合治療，患者的性別、年齡、基礎合并癥、遺傳因素也可以影響黏膜炎的風險。5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、伊立替康、左旋苯丙氨酸氮芥等是導致黏膜炎發生率較高的藥物[5]。既往研究顯示約 50%接受標準劑量化療者和幾乎所有接受高劑量化療者均會發生化療相關性黏膜炎[6-7]。化療相關性黏膜炎及其引起的并發癥不僅影響患者生活質量，還會導致化療藥物劑量減少、周期推遲、治療耐受性降低，因無法耐受而中斷治療則進而影響抗腫瘤治療的療效和生存[8]；同時治療毒副反應也增加了醫療成本。與黏膜炎發生率較高的現狀相反，臨床醫師常常低估化療相關性黏膜炎的風險及危害[9]。本文將圍繞化療相關性黏膜炎的臨床表現及分級、診斷、常見黏膜炎的預防及治療進展進行綜述，以幫助臨床醫師進一步正確認識和處理。
1 臨床表現及分級
化療相關性黏膜炎的臨床癥狀與黏膜損傷的解剖部位有關。口腔黏膜炎主要表現為口腔疼痛和潰瘍。食管或胃黏膜受損則與吞咽困難、惡心嘔吐、胸背部燒灼感、胃痛有關；小腸或結腸黏膜受損常導致腹瀉、腹脹、腹痛。黏膜炎進一步加重可出現脫水、電解質紊亂、營養不良、膿毒血癥等，甚至危及患者生命[4]。
口腔黏膜炎嚴重程度分級可通過口腔檢查直接進行，最常用的兩種分級標準是世界衛生組織（World Health Organization, WHO）[10]和美國癌癥研究所不良反應通用術語（National Cancer Institue-Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE）標準[11]。胃腸道黏膜炎根據解剖部位細分為小腸黏膜炎、直腸黏膜炎和肛周黏膜炎，嚴重分級評估則主要基于對具體黏膜炎癥狀如腹瀉、腹痛等的分級判斷，腹瀉作為評估胃腸道黏膜炎的主要癥狀，通常按照 NCI-CTCAE 標準進行分級[11]。
2 發生機制
目前認為化療所致黏膜損傷主要包含 5 個階段：損傷啟動、信號上調和激活、信號放大，潰瘍形成和愈合[12]。化療藥物導致黏膜上皮干細胞 DNA 損傷，引起氧化應激反應從而產生活性氧。活性氧及免疫反應加重細胞損傷并啟動下游的多條轉錄途徑，其中最經典的通路是核因子κB（nuclear factor kappa-B, NF-κB）通路，該通路激活會產生大量的促炎細胞因子，如白細胞介素（interleukin, IL）-6、IL-1β和腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF）-α等[12]。大量細胞因子的釋放又可正反饋上調 NF-κB 通路，啟動絲裂原活化蛋白激酶信號的轉導，激活下游的激酶信號，放大局部組織炎癥反應，進一步出現上皮基底干細胞損傷，最終形成黏膜潰瘍。潰瘍形成期常有細菌定植，定植菌及其產物可能通過促進細胞凋亡和刺激促炎細胞因子的產生而加重黏膜損傷[13]。致病菌種在破損上皮細胞間的遷移為菌血癥和敗血癥提供了機會[14]，同時化療導致的白細胞減少也增加了患者感染的風險。最后，細胞外基質刺激上皮干細胞不斷增殖、遷移和分化，同時逐漸恢復腸道局部的微生物菌群，潰瘍通常可以自發愈合[8，15]。
3 診斷
化療相關性黏膜炎可依據化療病史、體格檢查及消化道內鏡檢查加以診斷。通過內鏡及活檢，可肉眼及顯微鏡下判斷黏膜炎病變程度，但該檢查屬于有創侵入性操作，伴隨感染、出血等風險，且小腸鏡較少運用，因此尚不能廣泛應用于診斷胃腸道黏膜炎[9]。目前可用于診斷黏膜炎的血清及糞便中的生物標志物尚待進一步探索。血液中瓜氨酸幾乎完全由小腸黏膜上皮細胞合成，發生黏膜炎時，腸黏膜上皮細胞數量減少，會導致瓜氨酸水平降低。有研究顯示，血清瓜氨酸可能在沒有臨床癥狀的情況下檢測到黏膜炎的發生，且與黏膜炎的嚴重程度相關[16-17]。鈣衛蛋白在中性粒細胞被激活時釋放，導致糞便中鈣衛蛋白水平升高，在炎癥性腸病中用于檢測腸道炎癥。但化療常引起患者中性粒細胞減少，因此發生化療相關性黏膜炎時可能不會引起鈣衛蛋白水平升高。此外，血清炎性細胞因子如 TNF-α、C 反應蛋白作為非特異性炎癥指標，被認為并不適合作為診斷黏膜炎的生物標志物[9]。
4 化療相關性黏膜炎常見類型的防治
化療相關性黏膜炎的防治目標是篩查高風險人群、防治并重、控制癥狀、減輕痛苦、促進黏膜修復和預防繼發性感染，在治療化療藥物損傷黏膜組織的同時，不會影響化療藥物的抗腫瘤療效。目前，關于腫瘤治療相關性黏膜炎的預防及治療主要參照多國癌癥支持護理協會/國際口腔腫瘤學會（Multinational Association of Supportive Care in Cancer and the International Society of Oral Oncology, MASCC/ISOO）和歐洲醫學腫瘤學會發布的臨床實踐指南[18-19]。現將其中化療相關性黏膜炎的預防及治療指南歸納如下。
4.1 口腔黏膜炎
4.1.1 基本口腔護理
基本口腔護理通常包括機械清潔、漱口，以及保持口腔黏膜表面的潤滑。化療期間還應減少刺激性飲食，如辛辣食物、飲酒和吸煙。口腔護理方案有利于預防化療、頭頸腫瘤放療及造血干細胞移植期間發生口腔黏膜炎。此外，使用鹽水或碳酸氫鈉沖洗可能有助于保持口腔衛生和改善患者舒適度[18]。
4.1.2 物理治療
口腔冷凍治療，指口腔中使用冰塊或冰水進行降溫治療，通過收縮口腔內淺表血管限制口腔黏膜吸收化療藥物，減少對黏膜的損害[20]。但冷凍治療對口腔降溫持續時間短，因此只適用于給藥時間短/半衰期短的化療方案，MASCC 指南建議使用大劑量、左旋苯丙氨酸氮芥化療后造血干細胞移植的患者使用冷凍療法來預防口腔黏膜炎；在 5-氟尿嘧啶團注化療期間使用 30 min 的冷凍療法預防口腔黏膜炎[18]。
光生物調節，又稱低劑量激光治療，可以刺激傷口愈合、減輕局部炎癥反應及疼痛[21]。研究顯示，預防性使用口腔內低劑量激光治療（波長 660 nm，功率 40 mW，能量密度 4 J/cm2）可降低大劑量化療后行造血干細胞移植的患者口腔黏膜炎的發生率[22]。同樣，在接受同步放化療的頭頸腫瘤患者中，預防性使用口腔內低劑量激光治療（波長 660 nm，功率 100 mW，能量密度 1～4 J/cm2）可降低 WHO 3 級或 4 級口腔黏膜炎發生率，改善患者生活質量[23]。
4.1.3 非甾體類抗炎藥及抗菌藥物
非甾體類抗炎藥可通過抑制環氧合酶-2，減少促炎細胞因子的產生實現抗炎作用。在接受放療的頭頸部腫瘤患者中進行的一項研究顯示，與安慰劑相比，使用 0.15%鹽酸芐達明漱口水 15 mL 每天沖洗 4～8 次，可減少約 30%口腔紅斑和潰瘍發生率[24]，也是迄今為止唯一有證據證明能預防口腔黏膜炎的抗炎藥[25]。MASCC 指南建議頭頸腫瘤患者在接受中等劑量放療（<50 Gy）或接受同步放化療時使用鹽酸芐達明漱口水預防口腔黏膜炎。
繼發于黏膜炎病變的微生物定植可引起局部或全身感染，加重黏膜炎的嚴重程度。一項對比咪康唑口腔黏附片和兩性霉素 B 混懸液，在預防或減輕化療相關性口腔黏膜炎的回顧性研究顯示，前者可以降低患者抗菌藥物使用及腸外營養時間，且試驗組中使用鎮痛藥的患者更少；但該試驗未直接報道兩組患者口腔黏膜炎發生率，還需要前瞻性的研究進一步明確該藥物的作用[26-27]。
4.1.4 生長因子
帕利夫明，一種人重組角質細胞生長因子，可以刺激上皮細胞的增殖和分化，可能具有黏膜保護作用。多項隨機對照試驗顯示，靜脈使用帕利夫明可顯著減少接受大劑量化療和全身照射后行造血干細胞移植的血液系統腫瘤患者 WHO 3 或 4 級口腔黏膜炎的發生率[28-29]。此外，在接受氟尿嘧啶化療的轉移性結直腸癌患者中，帕利夫明顯著降低 WHO 2 級以上口腔黏膜炎的發生率[30]。在接受基于阿霉素化療的肉瘤患者中，帕利夫明對比安慰劑，降低了 WHO 3 級或 4 級口腔黏膜炎發生率（13% vs.51%，P=0.002）[31]。
4.1.5 麻醉或止痛劑、黏附劑
口腔黏膜炎引起的疼痛對患者進食、營養狀況和生活質量等都產生極大的負面影響。外周初級傳入神經末端的阿片受體可以介導強大的鎮痛效應。嗎啡是常用的阿片類受體阻滯劑，研究顯示在接受同步放化療發生口腔黏膜炎的頭頸腫瘤患者中，使用 6 次/d，含漱 2 min/次的 2%嗎啡漱口水可減輕口腔疼痛的嚴重程度和持續時間[32]。
硫糖鋁是硫酸鹽和氫氧化鋁的化合物，在酸性環境下可以形成一層保護膜覆蓋于潰瘍面，促進潰瘍愈合。在接受基于 5-氟尿嘧啶化療患者中的一項研究顯示，口服硫糖鋁與安慰劑相比，治療化療相關性口腔黏膜炎及控制口腔疼痛方面并沒有顯示出明顯的優勢[33]。一種新的硫糖鋁制劑即聚合交聯硫糖鋁，具有更強的吸水性和耐水溶解性，使硫糖鋁在口咽腔和整個胃腸道中有更持久的表面濃度。據報道，在接受放化療的頭頸腫瘤患者中使用聚合交聯硫糖鋁治療口腔黏膜炎，可以將黏膜炎持續時間縮短至 3 d，這種藥物形式變化可能會帶來臨床療效[27，34]。
4.2 胃腸道黏膜炎
4.2.1 益生菌類
益生菌能夠調節腸上皮細胞凋亡的過程，減少組織損傷效應因子的產生，對胃腸黏膜上皮屏障完整性有重要保護作用；還可以刺激腸上皮細胞增殖，減少腸道病原菌對腸壁的黏附，抑制細菌移位到組織中[8，35]。在化療患者的胃腸道微生物區系中可以發現保護性細菌，如乳桿菌、雙歧桿菌菌落數明顯減少，致病菌如腸球菌、大腸埃希菌增加[36]。研究顯示，在接受 5-氟尿嘧啶輔助化療的結直腸癌患者中，接受乳桿菌治療的患者腹瀉發生率更低，因腸道毒性反應而減少化療劑量的情況更少[35]；在盆腔手術后行輔助放療的患者中，對比安慰劑，使用含乳桿菌、雙歧桿菌的益生菌制劑顯著降低腹瀉的發生率[37]；同樣，在接受伊立替康化療的結直腸癌患者中，使用混合益生菌制劑可以降低腹瀉總體發生率及嚴重腹瀉的發生率[38]。盡管每項研究使用的方案都包含不同菌株和劑量的細菌，且化療方案不同，但益生菌防治放化療引起的腹瀉具有總體獲益的趨勢。
4.2.2 谷氨酰胺
谷氨酰胺是人體含量最豐富的氨基酸，可以促進細胞增殖和代謝。在接受同步放化療的肺癌患者中開展的一項病例對照研究結果顯示口服谷氨酰胺（每日約口服 30 g 谷氨酰胺）降低了患者的Ⅲ級食管黏膜炎發病率[39]。然而在接受術前放化療的直腸癌患者中開展的一項隨機對照試驗得出口服谷氨酰胺并不能降低腹瀉的嚴重程度[40]。由于缺乏大型的隨機臨床試驗及研究結果不一致，谷氨酰胺用于防治化療相關性胃腸道黏膜炎的作用仍需進一步探索。
4.2.3 奧曲肽
奧曲肽是一種合成的生長抑素多肽類似物，已被證明可以調節胃腸系統以及胰腺的外分泌和內分泌功能。在奧曲肽治療直腸癌放化療引起的難治性腹瀉的研究中，納入經洛哌丁胺治療腹瀉失敗的患者，42 例患者中有 34 例腹瀉完全緩解[41]，MASCC 指南建議使用奧曲肽皮下注射≥100 μg 治療洛哌丁胺無法控制的化療相關性腹瀉。但在長效奧曲肽預防結直腸癌患者化療所致腹瀉的隨機對照試驗中，奧曲肽與標準護理相比并不能改善患者腹瀉結局[42]。同樣，使用長效奧曲肽預防肛門直腸癌患者放化療所致腹瀉的隨機對照試驗結果也顯示，奧曲肽相較于安慰劑沒有明顯獲益[43]。因此，奧曲肽在預防化療相關性腹瀉中的作用可能需要更多的研究證明。
5 小結與展望
化療相關性黏膜炎是接受細胞毒性化療藥物最常見副作用之一，與其相關的癥狀和并發癥對患者抗腫瘤療效及生活質量都產生負面影響。目前仍缺乏便捷、可靠的輔助檢查協助診斷，也尚無統一的診斷標準，因此也需要提高臨床醫生對其重視。化療相關性黏膜炎的治療圍繞控制疼痛、腹瀉等癥狀，黏膜修復以及預防繼發性感染，但有效的防治手段常局限于特定的目標人群，如大劑量化療后行干細胞移植的患者使用帕利夫明預防口腔黏膜炎，在接受放化療的頭頸腫瘤患者中應用 2%嗎啡漱口水治療口腔黏膜炎引起的疼痛，使用奧曲肽治療洛哌丁胺無法控制的化療相關性腹瀉。總而言之，廣泛適用于化療相關性黏膜炎的防治手段還有待進一步探索，未來還需要更深入的了解黏膜炎的發生發展過程，探索新的治療靶點。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
癌癥是全世界最常見的死亡原因之一，2020 年全球新診斷癌癥 1 930 萬例，因癌癥死亡人數近 1 000 萬[1]。化學治療（化療）是目前癌癥治療中使用最廣泛、最有效的一種全身治療方式之一[2]，具有細胞毒作用的化療藥物給患者帶來療效獲益的同時不可避免地引起正常組織不同程度的損傷[3]。化療引起的不良反應主要包括消化道黏膜炎、血液學毒性、肝腎毒性、生殖毒性等。
化療相關性黏膜炎是指化療后繼發的消化道任何部位的炎性、糜爛性和潰瘍性病變，最常累及的部位是口腔，其次是小腸[4]。化療相關性黏膜炎的危險因素包括化療方案、劑量、給藥方式、是否采用聯合治療，患者的性別、年齡、基礎合并癥、遺傳因素也可以影響黏膜炎的風險。5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、伊立替康、左旋苯丙氨酸氮芥等是導致黏膜炎發生率較高的藥物[5]。既往研究顯示約 50%接受標準劑量化療者和幾乎所有接受高劑量化療者均會發生化療相關性黏膜炎[6-7]。化療相關性黏膜炎及其引起的并發癥不僅影響患者生活質量，還會導致化療藥物劑量減少、周期推遲、治療耐受性降低，因無法耐受而中斷治療則進而影響抗腫瘤治療的療效和生存[8]；同時治療毒副反應也增加了醫療成本。與黏膜炎發生率較高的現狀相反，臨床醫師常常低估化療相關性黏膜炎的風險及危害[9]。本文將圍繞化療相關性黏膜炎的臨床表現及分級、診斷、常見黏膜炎的預防及治療進展進行綜述，以幫助臨床醫師進一步正確認識和處理。
1 臨床表現及分級
化療相關性黏膜炎的臨床癥狀與黏膜損傷的解剖部位有關。口腔黏膜炎主要表現為口腔疼痛和潰瘍。食管或胃黏膜受損則與吞咽困難、惡心嘔吐、胸背部燒灼感、胃痛有關；小腸或結腸黏膜受損常導致腹瀉、腹脹、腹痛。黏膜炎進一步加重可出現脫水、電解質紊亂、營養不良、膿毒血癥等，甚至危及患者生命[4]。
口腔黏膜炎嚴重程度分級可通過口腔檢查直接進行，最常用的兩種分級標準是世界衛生組織（World Health Organization, WHO）[10]和美國癌癥研究所不良反應通用術語（National Cancer Institue-Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE）標準[11]。胃腸道黏膜炎根據解剖部位細分為小腸黏膜炎、直腸黏膜炎和肛周黏膜炎，嚴重分級評估則主要基于對具體黏膜炎癥狀如腹瀉、腹痛等的分級判斷，腹瀉作為評估胃腸道黏膜炎的主要癥狀，通常按照 NCI-CTCAE 標準進行分級[11]。
2 發生機制
目前認為化療所致黏膜損傷主要包含 5 個階段：損傷啟動、信號上調和激活、信號放大，潰瘍形成和愈合[12]。化療藥物導致黏膜上皮干細胞 DNA 損傷，引起氧化應激反應從而產生活性氧。活性氧及免疫反應加重細胞損傷并啟動下游的多條轉錄途徑，其中最經典的通路是核因子κB（nuclear factor kappa-B, NF-κB）通路，該通路激活會產生大量的促炎細胞因子，如白細胞介素（interleukin, IL）-6、IL-1β和腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF）-α等[12]。大量細胞因子的釋放又可正反饋上調 NF-κB 通路，啟動絲裂原活化蛋白激酶信號的轉導，激活下游的激酶信號，放大局部組織炎癥反應，進一步出現上皮基底干細胞損傷，最終形成黏膜潰瘍。潰瘍形成期常有細菌定植，定植菌及其產物可能通過促進細胞凋亡和刺激促炎細胞因子的產生而加重黏膜損傷[13]。致病菌種在破損上皮細胞間的遷移為菌血癥和敗血癥提供了機會[14]，同時化療導致的白細胞減少也增加了患者感染的風險。最后，細胞外基質刺激上皮干細胞不斷增殖、遷移和分化，同時逐漸恢復腸道局部的微生物菌群，潰瘍通常可以自發愈合[8，15]。
3 診斷
化療相關性黏膜炎可依據化療病史、體格檢查及消化道內鏡檢查加以診斷。通過內鏡及活檢，可肉眼及顯微鏡下判斷黏膜炎病變程度，但該檢查屬于有創侵入性操作，伴隨感染、出血等風險，且小腸鏡較少運用，因此尚不能廣泛應用于診斷胃腸道黏膜炎[9]。目前可用于診斷黏膜炎的血清及糞便中的生物標志物尚待進一步探索。血液中瓜氨酸幾乎完全由小腸黏膜上皮細胞合成，發生黏膜炎時，腸黏膜上皮細胞數量減少，會導致瓜氨酸水平降低。有研究顯示，血清瓜氨酸可能在沒有臨床癥狀的情況下檢測到黏膜炎的發生，且與黏膜炎的嚴重程度相關[16-17]。鈣衛蛋白在中性粒細胞被激活時釋放，導致糞便中鈣衛蛋白水平升高，在炎癥性腸病中用于檢測腸道炎癥。但化療常引起患者中性粒細胞減少，因此發生化療相關性黏膜炎時可能不會引起鈣衛蛋白水平升高。此外，血清炎性細胞因子如 TNF-α、C 反應蛋白作為非特異性炎癥指標，被認為并不適合作為診斷黏膜炎的生物標志物[9]。
4 化療相關性黏膜炎常見類型的防治
化療相關性黏膜炎的防治目標是篩查高風險人群、防治并重、控制癥狀、減輕痛苦、促進黏膜修復和預防繼發性感染，在治療化療藥物損傷黏膜組織的同時，不會影響化療藥物的抗腫瘤療效。目前，關于腫瘤治療相關性黏膜炎的預防及治療主要參照多國癌癥支持護理協會/國際口腔腫瘤學會（Multinational Association of Supportive Care in Cancer and the International Society of Oral Oncology, MASCC/ISOO）和歐洲醫學腫瘤學會發布的臨床實踐指南[18-19]。現將其中化療相關性黏膜炎的預防及治療指南歸納如下。
4.1 口腔黏膜炎
4.1.1 基本口腔護理
基本口腔護理通常包括機械清潔、漱口，以及保持口腔黏膜表面的潤滑。化療期間還應減少刺激性飲食，如辛辣食物、飲酒和吸煙。口腔護理方案有利于預防化療、頭頸腫瘤放療及造血干細胞移植期間發生口腔黏膜炎。此外，使用鹽水或碳酸氫鈉沖洗可能有助于保持口腔衛生和改善患者舒適度[18]。
4.1.2 物理治療
口腔冷凍治療，指口腔中使用冰塊或冰水進行降溫治療，通過收縮口腔內淺表血管限制口腔黏膜吸收化療藥物，減少對黏膜的損害[20]。但冷凍治療對口腔降溫持續時間短，因此只適用于給藥時間短/半衰期短的化療方案，MASCC 指南建議使用大劑量、左旋苯丙氨酸氮芥化療后造血干細胞移植的患者使用冷凍療法來預防口腔黏膜炎；在 5-氟尿嘧啶團注化療期間使用 30 min 的冷凍療法預防口腔黏膜炎[18]。
光生物調節，又稱低劑量激光治療，可以刺激傷口愈合、減輕局部炎癥反應及疼痛[21]。研究顯示，預防性使用口腔內低劑量激光治療（波長 660 nm，功率 40 mW，能量密度 4 J/cm2）可降低大劑量化療后行造血干細胞移植的患者口腔黏膜炎的發生率[22]。同樣，在接受同步放化療的頭頸腫瘤患者中，預防性使用口腔內低劑量激光治療（波長 660 nm，功率 100 mW，能量密度 1～4 J/cm2）可降低 WHO 3 級或 4 級口腔黏膜炎發生率，改善患者生活質量[23]。
4.1.3 非甾體類抗炎藥及抗菌藥物
非甾體類抗炎藥可通過抑制環氧合酶-2，減少促炎細胞因子的產生實現抗炎作用。在接受放療的頭頸部腫瘤患者中進行的一項研究顯示，與安慰劑相比，使用 0.15%鹽酸芐達明漱口水 15 mL 每天沖洗 4～8 次，可減少約 30%口腔紅斑和潰瘍發生率[24]，也是迄今為止唯一有證據證明能預防口腔黏膜炎的抗炎藥[25]。MASCC 指南建議頭頸腫瘤患者在接受中等劑量放療（<50 Gy）或接受同步放化療時使用鹽酸芐達明漱口水預防口腔黏膜炎。
繼發于黏膜炎病變的微生物定植可引起局部或全身感染，加重黏膜炎的嚴重程度。一項對比咪康唑口腔黏附片和兩性霉素 B 混懸液，在預防或減輕化療相關性口腔黏膜炎的回顧性研究顯示，前者可以降低患者抗菌藥物使用及腸外營養時間，且試驗組中使用鎮痛藥的患者更少；但該試驗未直接報道兩組患者口腔黏膜炎發生率，還需要前瞻性的研究進一步明確該藥物的作用[26-27]。
4.1.4 生長因子
帕利夫明，一種人重組角質細胞生長因子，可以刺激上皮細胞的增殖和分化，可能具有黏膜保護作用。多項隨機對照試驗顯示，靜脈使用帕利夫明可顯著減少接受大劑量化療和全身照射后行造血干細胞移植的血液系統腫瘤患者 WHO 3 或 4 級口腔黏膜炎的發生率[28-29]。此外，在接受氟尿嘧啶化療的轉移性結直腸癌患者中，帕利夫明顯著降低 WHO 2 級以上口腔黏膜炎的發生率[30]。在接受基于阿霉素化療的肉瘤患者中，帕利夫明對比安慰劑，降低了 WHO 3 級或 4 級口腔黏膜炎發生率（13% vs.51%，P=0.002）[31]。
4.1.5 麻醉或止痛劑、黏附劑
口腔黏膜炎引起的疼痛對患者進食、營養狀況和生活質量等都產生極大的負面影響。外周初級傳入神經末端的阿片受體可以介導強大的鎮痛效應。嗎啡是常用的阿片類受體阻滯劑，研究顯示在接受同步放化療發生口腔黏膜炎的頭頸腫瘤患者中，使用 6 次/d，含漱 2 min/次的 2%嗎啡漱口水可減輕口腔疼痛的嚴重程度和持續時間[32]。
硫糖鋁是硫酸鹽和氫氧化鋁的化合物，在酸性環境下可以形成一層保護膜覆蓋于潰瘍面，促進潰瘍愈合。在接受基于 5-氟尿嘧啶化療患者中的一項研究顯示，口服硫糖鋁與安慰劑相比，治療化療相關性口腔黏膜炎及控制口腔疼痛方面并沒有顯示出明顯的優勢[33]。一種新的硫糖鋁制劑即聚合交聯硫糖鋁，具有更強的吸水性和耐水溶解性，使硫糖鋁在口咽腔和整個胃腸道中有更持久的表面濃度。據報道，在接受放化療的頭頸腫瘤患者中使用聚合交聯硫糖鋁治療口腔黏膜炎，可以將黏膜炎持續時間縮短至 3 d，這種藥物形式變化可能會帶來臨床療效[27，34]。
4.2 胃腸道黏膜炎
4.2.1 益生菌類
益生菌能夠調節腸上皮細胞凋亡的過程，減少組織損傷效應因子的產生，對胃腸黏膜上皮屏障完整性有重要保護作用；還可以刺激腸上皮細胞增殖，減少腸道病原菌對腸壁的黏附，抑制細菌移位到組織中[8，35]。在化療患者的胃腸道微生物區系中可以發現保護性細菌，如乳桿菌、雙歧桿菌菌落數明顯減少，致病菌如腸球菌、大腸埃希菌增加[36]。研究顯示，在接受 5-氟尿嘧啶輔助化療的結直腸癌患者中，接受乳桿菌治療的患者腹瀉發生率更低，因腸道毒性反應而減少化療劑量的情況更少[35]；在盆腔手術后行輔助放療的患者中，對比安慰劑，使用含乳桿菌、雙歧桿菌的益生菌制劑顯著降低腹瀉的發生率[37]；同樣，在接受伊立替康化療的結直腸癌患者中，使用混合益生菌制劑可以降低腹瀉總體發生率及嚴重腹瀉的發生率[38]。盡管每項研究使用的方案都包含不同菌株和劑量的細菌，且化療方案不同，但益生菌防治放化療引起的腹瀉具有總體獲益的趨勢。
4.2.2 谷氨酰胺
谷氨酰胺是人體含量最豐富的氨基酸，可以促進細胞增殖和代謝。在接受同步放化療的肺癌患者中開展的一項病例對照研究結果顯示口服谷氨酰胺（每日約口服 30 g 谷氨酰胺）降低了患者的Ⅲ級食管黏膜炎發病率[39]。然而在接受術前放化療的直腸癌患者中開展的一項隨機對照試驗得出口服谷氨酰胺并不能降低腹瀉的嚴重程度[40]。由于缺乏大型的隨機臨床試驗及研究結果不一致，谷氨酰胺用于防治化療相關性胃腸道黏膜炎的作用仍需進一步探索。
4.2.3 奧曲肽
奧曲肽是一種合成的生長抑素多肽類似物，已被證明可以調節胃腸系統以及胰腺的外分泌和內分泌功能。在奧曲肽治療直腸癌放化療引起的難治性腹瀉的研究中，納入經洛哌丁胺治療腹瀉失敗的患者，42 例患者中有 34 例腹瀉完全緩解[41]，MASCC 指南建議使用奧曲肽皮下注射≥100 μg 治療洛哌丁胺無法控制的化療相關性腹瀉。但在長效奧曲肽預防結直腸癌患者化療所致腹瀉的隨機對照試驗中，奧曲肽與標準護理相比并不能改善患者腹瀉結局[42]。同樣，使用長效奧曲肽預防肛門直腸癌患者放化療所致腹瀉的隨機對照試驗結果也顯示，奧曲肽相較于安慰劑沒有明顯獲益[43]。因此，奧曲肽在預防化療相關性腹瀉中的作用可能需要更多的研究證明。
5 小結與展望
化療相關性黏膜炎是接受細胞毒性化療藥物最常見副作用之一，與其相關的癥狀和并發癥對患者抗腫瘤療效及生活質量都產生負面影響。目前仍缺乏便捷、可靠的輔助檢查協助診斷，也尚無統一的診斷標準，因此也需要提高臨床醫生對其重視。化療相關性黏膜炎的治療圍繞控制疼痛、腹瀉等癥狀，黏膜修復以及預防繼發性感染，但有效的防治手段常局限于特定的目標人群，如大劑量化療后行干細胞移植的患者使用帕利夫明預防口腔黏膜炎，在接受放化療的頭頸腫瘤患者中應用 2%嗎啡漱口水治療口腔黏膜炎引起的疼痛，使用奧曲肽治療洛哌丁胺無法控制的化療相關性腹瀉。總而言之，廣泛適用于化療相關性黏膜炎的防治手段還有待進一步探索，未來還需要更深入的了解黏膜炎的發生發展過程，探索新的治療靶點。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。