質子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）在消化系統疾病中應用廣泛，但其長期應用可能引起艱難梭菌感染、小腸細菌過度生長、自發性腹膜炎以及胃腸道屏障功能障礙。益生菌能通過抑制細菌在腸道的定植、調節機體免疫、降低腸道pH值以及增強腸黏膜的屏障功能等途徑改善PPI應用過程中引起的消化道微生態紊亂。該文從PPI對消化道微生態的影響以及益生菌對消化道微生態的調控作用作一闡述，旨在為臨床中PPI應用引起的消化道微生態紊亂及其干預策略提供一定思路。
引用本文： 趙瀚東, 詹麗, 楊小平, 趙鑫, 趙新艷. 益生菌調控質子泵抑制劑所致消化道微生態紊亂的應用價值探討. 華西醫學, 2022, 37(1): 125-130. doi: 10.7507/1002-0179.202106273 復制
質子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）是一種抑酸劑，在多種消化系統疾病中廣泛應用[1-3]。近年來，PPI與消化道微生態的關系逐漸引起大家的關注，其長期應用可能會引起艱難梭菌感染（Clostridium difficile infection，CDI）、小腸細菌過度生長（small intestinal bacterial overgrowth，SIBO）、自發性腹膜炎（spontaneous bacterial peritonitis，SBP）以及胃腸道屏障功能障礙[4-7]。益生菌作為一種活的微生物，對人體健康發揮著重要作用，目前益生菌制劑廣泛應用于臨床，其可以調節腸道菌群，改善腸道微生態以及宿主免疫系統，酸化腸道，減弱腸道微生物的活性，在使用PPI的同時輔以益生菌可以減少不良反應的發生[8]。本文從PPI應用引起的CDI、SIBO、SBP以及胃腸道屏障功能障礙方面分別進行闡述，對PPI引起的上述并發癥加以總結，并對益生菌輔助改善上述并發癥的具體機制加以闡述，以期為臨床工作中PPI不合理應用所致消化道微生態紊亂的干預提供思路。
1 PPI與消化道微生態
1.1 PPI概述
PPI引入臨床后已經在很大程度上改善了酸相關疾病的治療方法，因為它們具有公認的療效和安全性，因此在很多領域都被使用，包括胃食管反流病、消化性潰瘍、非甾體抗炎藥相關性胃潰瘍、消化道出血等疾病[9]。目前PPI的使用每年都在持續增長[10]，PPI具有強效的抑酸作用，在強酸環境中，能轉化成次磺胺酰類化合物，這種化合物能夠與氫-鉀-ATP酶結合，使其失去活性，從而發揮抑酸作用[11]。
1.2 PPI對消化道微生態的影響
1.2.1 PPI與CDI
艱難梭菌可存在于正常人的消化道中，是一種條件致病菌，它通過產生毒素而致病。研究表明，PPI的使用可能會增加CDI的風險，這可能與PPI誘導的腸道微生態改變有關，但具體的影響機制尚不清楚[12]。我國一項meta分析顯示，與沒有使用PPI的患者相比，使用PPI的患者患CDI的風險增加 2 倍，提示臨床醫生在使用PPI時應注意其可能導致CDI的風險[13]。國外也有研究表明PPI與CDI發生風險增加有關，但需要進一步的高質量前瞻性研究來評估這種關聯是否為因果關系[4]。McDonald等[14]的一項研究納入754例醫療相關CDI患者，發現連續使用PPI的患者CDI復發的風險較高。
1.2.2 PPI與SIBO
SIBO是由于小腸菌群種類或者數量發生變化，導致腸道微生態改變而引起腹痛、腹瀉等表現的疾病[15]。近年來，研究表明PPI制劑的應用與SIBO的發生有關，但研究的結論不盡相同[16-17]。張茹等[16]的研究納入200例老年人，發現相比按需PPI治療，長期維持PPI治療會增加SIBO患病風險。然而，也有研究表明SIBO與腸易激綜合征相關，而與PPI的攝入量無關[17]。因此，對于長期服用PPI的患者，臨床醫生要注意檢測腸道菌群變化，必要時可以輔助益生菌來改善患者的不適癥狀。目前對于PPI引起SIBO的具體機制尚不清楚，依據文獻報道可能的機制包括：① PPI抑制胃酸分泌，導致腸黏膜屏障的通透性增加，腸道內菌群的總數增加，多樣性減少，導致發生SIBO的風險增加[18]；② 胃酸減少會導致消化道內環境及菌群結構改變，使得易發生SIBO[19]；③ PPI的長期使用使得胃腸道營養物質吸收異常，如碳水化合物的利用依賴淀粉酶的作用，脂肪和蛋白質的利用與蛋白酶及脂肪酶的作用密不可分，PPI可導致胃內pH值升高，影響脂肪酶及蛋白酶的活性，在促進碳水化合物分解的同時會抑制正常腸道菌群的生長[20]。
1.2.3 PPI對胃腸道屏障的影響
人體可以通過分泌胃酸形成一道化學屏障，使得一些不耐受胃酸的細菌被殺滅，防止細菌感染，但PPI的長期使用會影響胃酸屏障，使得原本定植于口腔及食管的菌群，如擬桿菌、放線菌等，重新定植于胃內，且數量可達之前的1000倍左右[21]。腸道屏障包括免疫屏障、化學屏障、機械屏障以及生物屏障，腸道菌群可以產生細菌素，增強化學屏障以抵制細菌的生長，在腸道機械屏障中，緊密連接蛋白發揮著重要作用，丁酸作為腸上皮的重要能源物質，可以調節緊密連接蛋白的分布，降低腸黏膜的通透性，增強腸道屏障的保護性[22]。長期使用PPI可能會使產丁酸的菌群減少，從而導致腸黏膜通透性增加，如PPI長期使用會導致雙歧桿菌減少[23]，而雙歧桿菌不僅會影響消化道各種微生物的組成和數量，而且可以產生短鏈脂肪酸，包括乙酸、丁酸、丙酸等，這些物質對維持腸黏膜屏障功能的穩定發揮著重要作用[24]。
1.2.4 PPI與SBP
SBP是肝硬化腹水患者常見的并發癥，其發生率可達40%～70%，也是導致患者死亡的主要原因之一[25]。近年關于PPI使用與SBP發生是否具有相關性的研究成為熱點。一項meta分析納入10項病例對照研究和6項隊列研究，共涉及8145例患者，結果顯示PPI的使用與SBP的發生相關[26]。也有研究納入333例患者，結果顯示PPI使用者的總體細菌感染發生率明顯高于非PPI使用者，且使用PPI以及年齡較大（>60歲）是住院肝硬化患者整體感染和SBP發生的獨立危險因素，提示非必要情況下應避免對這類患者進行PPI治療[27]。至于PPI如何導致SBP，相關研究表明其機制可能是PPI發揮抑酸作用導致胃內酸度較低，更易于細菌生長以及移位，腸黏膜通透性增加，PPI直接抑制中性粒細胞[28-30]。但也有學者認為PPI的使用不會增加SBP發生的風險[31]，可見針對PPI與SBP發生是否有關聯，研究的結論不盡相同，這可能與醫療機構情況差異、PPI種類不同以及個體差異有關。因此，還需要進一步的臨床研究去深入探討。
2 益生菌概述
聯合國糧食及農業組織和世界衛生組織將益生菌定義為活的微生物，攝取足夠數量可對宿主的健康發揮有益作用，調節機體的微生態平衡，目前常用的益生菌主要有乳桿菌、雙歧桿菌和布拉氏酵母菌等[32]。目前，益生菌被用于輔助多種疾病的治療，相比單用某種藥物，其輔助治療的效果較為明顯，不良反應的發生也較少，如與藥物聯用抗幽門螺桿菌[33]，以及治療腸易激綜合征[34]、輕微肝性腦病[35]、抗菌藥物相關性腹瀉[36]等多種常見的消化系統疾病。近年來，隨著對益生菌的研究更加深入，也有研究顯示益生菌與肥胖、糖尿病、腫瘤等疾病也具有相關性[37-39]，其在一些特殊人群中的使用應注意風險，如免疫功能極低的患者[40]。
3 益生菌對腸道菌群紊亂的改善作用
3.1 對SIBO的改善作用
胃食管反流病是一種常見疾病，長期服用PPI治療胃食管反流病可能會通過抑制胃酸屏障來改變腸道細菌的數量，并可能引起腹瀉等不適[41]。Belei等[42]的研究探討了PPI治療兒童胃食管反流病時是否會引起SIBO以及輔以益生菌是否能有改善，該研究中患兒接受12周的PPI治療，并以是否加用羅伊氏乳酸桿菌分為兩組，通過葡萄糖氫呼氣試驗評估SIBO的發生率。結果顯示，治療12周后，安慰劑組兒童中有56.2%發生SIBO，而益生菌組兒童中發生率為6.2%，提示羅伊氏乳酸桿菌可以降低接受PPI治療兒童的SIBO發生風險。王松等[43]的研究納入胃食管反流病患者96例，用奧美拉唑治療的同時輔以益生菌（雙歧桿菌三聯活菌）。結果顯示，益生菌組治療的總有效率為93.75%，對照組總有效率為79.17%，差異有統計學意義；且益生菌組患者的腸球菌、腸桿菌以及酵母菌數量明顯少于對照組。陳愛方等[41]的研究納入80例接受PPI治療的反流性食管炎患者，結果顯示隨著PPI應用時間的延長，SIBO的發生率也逐漸增高。同時，該研究對發生SIBO的患者應用雙歧桿菌三聯活菌膠囊輔助治療，結果益生菌組較對照組SIBO陽性轉陰率增高。此外，在腫瘤患者中，益生菌也可以改善長期PPI治療引起的SIBO[44]。一項納入200例胃腸道惡性腫瘤患者的研究顯示，116例PPI長期使用者中86例發生SIBO，而未使用PPI的84例患者中發生SIBO的只有39例，該發生率差異有統計學意義[44]。同時，該研究對發生SIBO的腫瘤患者采用雙歧桿菌三聯活菌膠囊輔助治療4周，結果益生菌組有19.0%的患者發生SIBO，而安慰劑治療組有74.6%的患者發生SIBO，兩組差異有統計學意義。然而，也有研究表明益生菌不會降低SIBO的發生率[45]。Hegar等[45]的雙盲、安慰劑對照試驗納入70例兒童，發現安慰劑組與益生菌組在接受PPI治療1個月后，兩組的SIBO發生率沒有差異。因此，對于益生菌能否改善PPI引起的SIBO，各研究結論的不同可能與PPI制劑、益生菌的種類、用藥療程長短以及研究對象差異有關，在未來的研究中可對上述因素加以控制，這樣結論會更加可靠。
3.2 對CDI的改善作用
研究表明益生菌也可以降低CDI的發生，但主要是集中在益生菌改善抗菌藥物引起的CDI，對于益生菌能否輔助PPI治療用于降低CDI發生鮮有文獻報道[46-48]。Wombwell等[46]的研究納入8763例患者，探討標準化劑量布拉氏酵母菌能否降低使用抗菌藥物患者發生院內CDI的風險，結果顯示與未聯合布拉氏酵母菌的患者相比，聯合布拉氏酵母菌的患者發生院內CDI的風險降低。Gunaratnam等[47]的研究表明，由嗜酸乳桿菌CL1285、干酪乳桿菌LBC80R和鼠李糖乳桿菌CLR2組成的特定益生菌與抗菌藥物聯合使用，可以減少腹瀉、腹脹等不良反應以及降低住院患者的CDI發生率。而一項單中心回顧性研究也表明，采用配方益生菌與抗菌藥物聯用后，該醫院的CDI發生率也明顯降低[48]。因此，益生菌能夠改善抗菌藥物引起的CDI，但對于能否改善PPI引起的CDI還需要大規模的臨床研究去證實。
3.3 對SBP的改善作用
肝硬化疾病中PPI主要用于預防和治療肝硬化引發的上消化道出血，但PPI長期使用可能會導致SBP的發生，研究顯示益生菌可以降低SBP的發生率[49]。盧世云等[49]研究了益生菌對SBP的預防效果及對肝功能的影響，將60例肝硬化失代償期患者分為對照組和益生菌組（含有雙歧桿菌乳桿菌、長雙歧桿菌活菌、保加利亞乳桿菌活菌、嗜熱鏈球菌活菌），結果顯示益生菌組的SBP發生率低于對照組，且肝功能指標也明顯優于對照組，提示益生菌對SBP的改善有一定的作用。因此，對肝硬化患者使用PPI的同時是否需要輔以益生菌治療值得未來去深入研究。
4 益生菌對消化道微生態的調控機制
人體消化道內有數萬億種微生物，其中大多數是細菌，這些微生物保持著一種動態平衡關系，并參與人體多項機體活動，可以幫助消化，協助某些維生素的合成，促進胃腸道免疫系統的發育，調節新陳代謝并防止特定病原體的入侵；相反，如果這種微生物平衡紊亂就會導致一些疾病的發生，而益生菌促進有益菌生長的同時，對致病菌的繁殖也有一定的抑制作用，可以調節消化道微生態的相對平衡[50]。益生菌對消化道微生態的調控機制包括：① 產生抗菌物質，益生菌可以維持腸道菌群穩定，競爭營養素及細菌的定植位點，從而干擾病原菌的定植，也可以產生細菌素、過氧化氫等物質，抑制致病菌在消化道定植[51]。② 增強腸黏膜的保護屏障，例如植物乳桿菌ZLP001可以減弱產腸毒素大腸桿菌誘導的腸通透性增加；鼠李糖乳桿菌GG菌株可以產生p40可溶性蛋白，通過激活腸上皮細胞生長因子受體，從而增強腸道屏障；酪酸梭菌可以在體內和體外促進腸道緊密連接蛋白的表達，增強腸道的機械屏障，以及降低血漿D-乳酸和二胺氧化酶水平；乳酸桿菌以及雙歧桿菌可以增強腸黏膜的黏附作用，維持腸上皮細胞結構完整，從而抵御病原菌侵襲[52-55]。③ 調節免疫反應，益生菌參與全身免疫系統的調節，可通過Toll樣受體信號通路激活調節性Ｔ細胞來介導細胞免疫，增加抗炎細胞因子如白細胞介素-10血清濃度，也可以降低促炎細胞因子的血清濃度，如超敏C反應蛋白、腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6、白細胞介素-12和白細胞介素-4，同時益生菌也可以促進B細胞增殖，從而導致分泌型免疫球蛋白A水平增高，其可以拮抗病原菌在腸黏膜的定植與生長，保護腸黏膜免受損害[56-57]。④ 降低腸道pH值，如雙歧桿菌及乳酸桿菌可以通過產生大量乳酸來降低腸道的pH值[58]。
5 小結
綜上所述，目前PPI制劑廣泛應用于臨床，但長期應用會造成消化道微生態紊亂，可能引起CDI、SIBO、SBP以及干擾胃腸屏障功能，而益生菌可以調節腸道菌群紊亂，維持消化道微生態穩定。然而，益生菌輔助PPI是否能改善CDI、SIBO、SBP目前尚無定論，但鑒于益生菌可以抑制細菌在腸道的定植、調節機體免疫、降低腸道的pH值以及增強腸黏膜的屏障功能，是否有必要對接受PPI治療的患者輔以益生菌值得進一步深入探討。因此，在以后的研究中需要更加具體地探索益生菌的作用靶點及影響機制，同時也要合理使用PPI制劑，減少其不良反應的發生。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
質子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）是一種抑酸劑，在多種消化系統疾病中廣泛應用[1-3]。近年來，PPI與消化道微生態的關系逐漸引起大家的關注，其長期應用可能會引起艱難梭菌感染（Clostridium difficile infection，CDI）、小腸細菌過度生長（small intestinal bacterial overgrowth，SIBO）、自發性腹膜炎（spontaneous bacterial peritonitis，SBP）以及胃腸道屏障功能障礙[4-7]。益生菌作為一種活的微生物，對人體健康發揮著重要作用，目前益生菌制劑廣泛應用于臨床，其可以調節腸道菌群，改善腸道微生態以及宿主免疫系統，酸化腸道，減弱腸道微生物的活性，在使用PPI的同時輔以益生菌可以減少不良反應的發生[8]。本文從PPI應用引起的CDI、SIBO、SBP以及胃腸道屏障功能障礙方面分別進行闡述，對PPI引起的上述并發癥加以總結，并對益生菌輔助改善上述并發癥的具體機制加以闡述，以期為臨床工作中PPI不合理應用所致消化道微生態紊亂的干預提供思路。
1 PPI與消化道微生態
1.1 PPI概述
PPI引入臨床后已經在很大程度上改善了酸相關疾病的治療方法，因為它們具有公認的療效和安全性，因此在很多領域都被使用，包括胃食管反流病、消化性潰瘍、非甾體抗炎藥相關性胃潰瘍、消化道出血等疾病[9]。目前PPI的使用每年都在持續增長[10]，PPI具有強效的抑酸作用，在強酸環境中，能轉化成次磺胺酰類化合物，這種化合物能夠與氫-鉀-ATP酶結合，使其失去活性，從而發揮抑酸作用[11]。
1.2 PPI對消化道微生態的影響
1.2.1 PPI與CDI
艱難梭菌可存在于正常人的消化道中，是一種條件致病菌，它通過產生毒素而致病。研究表明，PPI的使用可能會增加CDI的風險，這可能與PPI誘導的腸道微生態改變有關，但具體的影響機制尚不清楚[12]。我國一項meta分析顯示，與沒有使用PPI的患者相比，使用PPI的患者患CDI的風險增加 2 倍，提示臨床醫生在使用PPI時應注意其可能導致CDI的風險[13]。國外也有研究表明PPI與CDI發生風險增加有關，但需要進一步的高質量前瞻性研究來評估這種關聯是否為因果關系[4]。McDonald等[14]的一項研究納入754例醫療相關CDI患者，發現連續使用PPI的患者CDI復發的風險較高。
1.2.2 PPI與SIBO
SIBO是由于小腸菌群種類或者數量發生變化，導致腸道微生態改變而引起腹痛、腹瀉等表現的疾病[15]。近年來，研究表明PPI制劑的應用與SIBO的發生有關，但研究的結論不盡相同[16-17]。張茹等[16]的研究納入200例老年人，發現相比按需PPI治療，長期維持PPI治療會增加SIBO患病風險。然而，也有研究表明SIBO與腸易激綜合征相關，而與PPI的攝入量無關[17]。因此，對于長期服用PPI的患者，臨床醫生要注意檢測腸道菌群變化，必要時可以輔助益生菌來改善患者的不適癥狀。目前對于PPI引起SIBO的具體機制尚不清楚，依據文獻報道可能的機制包括：① PPI抑制胃酸分泌，導致腸黏膜屏障的通透性增加，腸道內菌群的總數增加，多樣性減少，導致發生SIBO的風險增加[18]；② 胃酸減少會導致消化道內環境及菌群結構改變，使得易發生SIBO[19]；③ PPI的長期使用使得胃腸道營養物質吸收異常，如碳水化合物的利用依賴淀粉酶的作用，脂肪和蛋白質的利用與蛋白酶及脂肪酶的作用密不可分，PPI可導致胃內pH值升高，影響脂肪酶及蛋白酶的活性，在促進碳水化合物分解的同時會抑制正常腸道菌群的生長[20]。
1.2.3 PPI對胃腸道屏障的影響
人體可以通過分泌胃酸形成一道化學屏障，使得一些不耐受胃酸的細菌被殺滅，防止細菌感染，但PPI的長期使用會影響胃酸屏障，使得原本定植于口腔及食管的菌群，如擬桿菌、放線菌等，重新定植于胃內，且數量可達之前的1000倍左右[21]。腸道屏障包括免疫屏障、化學屏障、機械屏障以及生物屏障，腸道菌群可以產生細菌素，增強化學屏障以抵制細菌的生長，在腸道機械屏障中，緊密連接蛋白發揮著重要作用，丁酸作為腸上皮的重要能源物質，可以調節緊密連接蛋白的分布，降低腸黏膜的通透性，增強腸道屏障的保護性[22]。長期使用PPI可能會使產丁酸的菌群減少，從而導致腸黏膜通透性增加，如PPI長期使用會導致雙歧桿菌減少[23]，而雙歧桿菌不僅會影響消化道各種微生物的組成和數量，而且可以產生短鏈脂肪酸，包括乙酸、丁酸、丙酸等，這些物質對維持腸黏膜屏障功能的穩定發揮著重要作用[24]。
1.2.4 PPI與SBP
SBP是肝硬化腹水患者常見的并發癥，其發生率可達40%～70%，也是導致患者死亡的主要原因之一[25]。近年關于PPI使用與SBP發生是否具有相關性的研究成為熱點。一項meta分析納入10項病例對照研究和6項隊列研究，共涉及8145例患者，結果顯示PPI的使用與SBP的發生相關[26]。也有研究納入333例患者，結果顯示PPI使用者的總體細菌感染發生率明顯高于非PPI使用者，且使用PPI以及年齡較大（>60歲）是住院肝硬化患者整體感染和SBP發生的獨立危險因素，提示非必要情況下應避免對這類患者進行PPI治療[27]。至于PPI如何導致SBP，相關研究表明其機制可能是PPI發揮抑酸作用導致胃內酸度較低，更易于細菌生長以及移位，腸黏膜通透性增加，PPI直接抑制中性粒細胞[28-30]。但也有學者認為PPI的使用不會增加SBP發生的風險[31]，可見針對PPI與SBP發生是否有關聯，研究的結論不盡相同，這可能與醫療機構情況差異、PPI種類不同以及個體差異有關。因此，還需要進一步的臨床研究去深入探討。
2 益生菌概述
聯合國糧食及農業組織和世界衛生組織將益生菌定義為活的微生物，攝取足夠數量可對宿主的健康發揮有益作用，調節機體的微生態平衡，目前常用的益生菌主要有乳桿菌、雙歧桿菌和布拉氏酵母菌等[32]。目前，益生菌被用于輔助多種疾病的治療，相比單用某種藥物，其輔助治療的效果較為明顯，不良反應的發生也較少，如與藥物聯用抗幽門螺桿菌[33]，以及治療腸易激綜合征[34]、輕微肝性腦病[35]、抗菌藥物相關性腹瀉[36]等多種常見的消化系統疾病。近年來，隨著對益生菌的研究更加深入，也有研究顯示益生菌與肥胖、糖尿病、腫瘤等疾病也具有相關性[37-39]，其在一些特殊人群中的使用應注意風險，如免疫功能極低的患者[40]。
3 益生菌對腸道菌群紊亂的改善作用
3.1 對SIBO的改善作用
胃食管反流病是一種常見疾病，長期服用PPI治療胃食管反流病可能會通過抑制胃酸屏障來改變腸道細菌的數量，并可能引起腹瀉等不適[41]。Belei等[42]的研究探討了PPI治療兒童胃食管反流病時是否會引起SIBO以及輔以益生菌是否能有改善，該研究中患兒接受12周的PPI治療，并以是否加用羅伊氏乳酸桿菌分為兩組，通過葡萄糖氫呼氣試驗評估SIBO的發生率。結果顯示，治療12周后，安慰劑組兒童中有56.2%發生SIBO，而益生菌組兒童中發生率為6.2%，提示羅伊氏乳酸桿菌可以降低接受PPI治療兒童的SIBO發生風險。王松等[43]的研究納入胃食管反流病患者96例，用奧美拉唑治療的同時輔以益生菌（雙歧桿菌三聯活菌）。結果顯示，益生菌組治療的總有效率為93.75%，對照組總有效率為79.17%，差異有統計學意義；且益生菌組患者的腸球菌、腸桿菌以及酵母菌數量明顯少于對照組。陳愛方等[41]的研究納入80例接受PPI治療的反流性食管炎患者，結果顯示隨著PPI應用時間的延長，SIBO的發生率也逐漸增高。同時，該研究對發生SIBO的患者應用雙歧桿菌三聯活菌膠囊輔助治療，結果益生菌組較對照組SIBO陽性轉陰率增高。此外，在腫瘤患者中，益生菌也可以改善長期PPI治療引起的SIBO[44]。一項納入200例胃腸道惡性腫瘤患者的研究顯示，116例PPI長期使用者中86例發生SIBO，而未使用PPI的84例患者中發生SIBO的只有39例，該發生率差異有統計學意義[44]。同時，該研究對發生SIBO的腫瘤患者采用雙歧桿菌三聯活菌膠囊輔助治療4周，結果益生菌組有19.0%的患者發生SIBO，而安慰劑治療組有74.6%的患者發生SIBO，兩組差異有統計學意義。然而，也有研究表明益生菌不會降低SIBO的發生率[45]。Hegar等[45]的雙盲、安慰劑對照試驗納入70例兒童，發現安慰劑組與益生菌組在接受PPI治療1個月后，兩組的SIBO發生率沒有差異。因此，對于益生菌能否改善PPI引起的SIBO，各研究結論的不同可能與PPI制劑、益生菌的種類、用藥療程長短以及研究對象差異有關，在未來的研究中可對上述因素加以控制，這樣結論會更加可靠。
3.2 對CDI的改善作用
研究表明益生菌也可以降低CDI的發生，但主要是集中在益生菌改善抗菌藥物引起的CDI，對于益生菌能否輔助PPI治療用于降低CDI發生鮮有文獻報道[46-48]。Wombwell等[46]的研究納入8763例患者，探討標準化劑量布拉氏酵母菌能否降低使用抗菌藥物患者發生院內CDI的風險，結果顯示與未聯合布拉氏酵母菌的患者相比，聯合布拉氏酵母菌的患者發生院內CDI的風險降低。Gunaratnam等[47]的研究表明，由嗜酸乳桿菌CL1285、干酪乳桿菌LBC80R和鼠李糖乳桿菌CLR2組成的特定益生菌與抗菌藥物聯合使用，可以減少腹瀉、腹脹等不良反應以及降低住院患者的CDI發生率。而一項單中心回顧性研究也表明，采用配方益生菌與抗菌藥物聯用后，該醫院的CDI發生率也明顯降低[48]。因此，益生菌能夠改善抗菌藥物引起的CDI，但對于能否改善PPI引起的CDI還需要大規模的臨床研究去證實。
3.3 對SBP的改善作用
肝硬化疾病中PPI主要用于預防和治療肝硬化引發的上消化道出血，但PPI長期使用可能會導致SBP的發生，研究顯示益生菌可以降低SBP的發生率[49]。盧世云等[49]研究了益生菌對SBP的預防效果及對肝功能的影響，將60例肝硬化失代償期患者分為對照組和益生菌組（含有雙歧桿菌乳桿菌、長雙歧桿菌活菌、保加利亞乳桿菌活菌、嗜熱鏈球菌活菌），結果顯示益生菌組的SBP發生率低于對照組，且肝功能指標也明顯優于對照組，提示益生菌對SBP的改善有一定的作用。因此，對肝硬化患者使用PPI的同時是否需要輔以益生菌治療值得未來去深入研究。
4 益生菌對消化道微生態的調控機制
人體消化道內有數萬億種微生物，其中大多數是細菌，這些微生物保持著一種動態平衡關系，并參與人體多項機體活動，可以幫助消化，協助某些維生素的合成，促進胃腸道免疫系統的發育，調節新陳代謝并防止特定病原體的入侵；相反，如果這種微生物平衡紊亂就會導致一些疾病的發生，而益生菌促進有益菌生長的同時，對致病菌的繁殖也有一定的抑制作用，可以調節消化道微生態的相對平衡[50]。益生菌對消化道微生態的調控機制包括：① 產生抗菌物質，益生菌可以維持腸道菌群穩定，競爭營養素及細菌的定植位點，從而干擾病原菌的定植，也可以產生細菌素、過氧化氫等物質，抑制致病菌在消化道定植[51]。② 增強腸黏膜的保護屏障，例如植物乳桿菌ZLP001可以減弱產腸毒素大腸桿菌誘導的腸通透性增加；鼠李糖乳桿菌GG菌株可以產生p40可溶性蛋白，通過激活腸上皮細胞生長因子受體，從而增強腸道屏障；酪酸梭菌可以在體內和體外促進腸道緊密連接蛋白的表達，增強腸道的機械屏障，以及降低血漿D-乳酸和二胺氧化酶水平；乳酸桿菌以及雙歧桿菌可以增強腸黏膜的黏附作用，維持腸上皮細胞結構完整，從而抵御病原菌侵襲[52-55]。③ 調節免疫反應，益生菌參與全身免疫系統的調節，可通過Toll樣受體信號通路激活調節性Ｔ細胞來介導細胞免疫，增加抗炎細胞因子如白細胞介素-10血清濃度，也可以降低促炎細胞因子的血清濃度，如超敏C反應蛋白、腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6、白細胞介素-12和白細胞介素-4，同時益生菌也可以促進B細胞增殖，從而導致分泌型免疫球蛋白A水平增高，其可以拮抗病原菌在腸黏膜的定植與生長，保護腸黏膜免受損害[56-57]。④ 降低腸道pH值，如雙歧桿菌及乳酸桿菌可以通過產生大量乳酸來降低腸道的pH值[58]。
5 小結
綜上所述，目前PPI制劑廣泛應用于臨床，但長期應用會造成消化道微生態紊亂，可能引起CDI、SIBO、SBP以及干擾胃腸屏障功能，而益生菌可以調節腸道菌群紊亂，維持消化道微生態穩定。然而，益生菌輔助PPI是否能改善CDI、SIBO、SBP目前尚無定論，但鑒于益生菌可以抑制細菌在腸道的定植、調節機體免疫、降低腸道的pH值以及增強腸黏膜的屏障功能，是否有必要對接受PPI治療的患者輔以益生菌值得進一步深入探討。因此，在以后的研究中需要更加具體地探索益生菌的作用靶點及影響機制，同時也要合理使用PPI制劑，減少其不良反應的發生。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。