引用本文： 張立明, 宋文鵬, 王彥, 車國衛. 治療前預后營養指數與小細胞肺癌患者預后相關性的 meta 分析. 華西醫學, 2022, 37(3): 424-430. doi: 10.7507/1002-0179.202105195 復制
小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）為肺癌的一種病理類型，惡性程度高，預后差[1]；大部分患者在確診時便已處于進展期，而即便是局限期的患者 2 年生存率也不到 40%[2-4]。TNM 分期在大部分腫瘤患者的預后評估和治療方案制定方面起到了重要作用，但在 SCLC 中的臨床價值十分局限，因此，目前我們仍有必要尋找到更多與 SCLC 患者預后有關的臨床或病理指標，從而協助判斷這類患者的預后程度并制定適宜的策略。近年來，大量研究發現人體的營養狀態和炎癥反應與癌癥的發生、發展以及預后程度明顯相關。血清白蛋白水平是臨床上判斷患者尤其是癌癥患者營養狀況的重要指標之一，既往文獻顯示白蛋白水平與多種癌癥患者的預后明顯相關，包括膀胱癌[5]、卵巢癌[6]、肺癌[7]等。淋巴細胞計數也是反映機體炎癥和免疫狀態的良好指標，同樣也有較多研究顯示淋巴細胞計數與癌癥患者預后之間存在相關性[8-12]。預后營養指數（prognostic nutritional index，PNI）結合了這 2 個指標，并在多種腫瘤中被廣泛研究和應用。目前已有部分文獻探究了治療前 PNI 值在 SCLC 患者中的臨床價值，但結果并不一致。因此本研究擬通過 meta 分析的方式進一步論證 PNI 與 SCLC 患者預后之間的相關性，從而幫助臨床醫生更好地評估 SCLC 患者的預后并制定適宜的治療方案。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 研究類型：國內外公開發表的探究治療前 PNI 與 SCLC 患者預后關聯的觀察性研究；② 研究對象：病理學確診的 SCLC 患者；③ 暴露因素：根據治療前 PNI 分為高 PNI 組和低 PNI 組，且 PNI 的計算方式為：血清白蛋白（g/L）+淋巴細胞計數（×109/L）×5；④ 結局指標：終點指標至少包含總生存期（overall survival，OS）且報道了對應的風險比（hazard ratio，HR）及其 95% 置信區間（confidence interval，CI）。
1.1.2 排除標準
① 案例、會議論文、綜述等類型；② 重復或重疊文獻僅保留信息最全的研究。
1.2 檢索策略
檢索 PubMed、Web of Science、Embase、中國知網、萬方、維普數據庫，檢索時間截止到 2022 年 3 月 9 日。英文關鍵詞為“small cell lung cancer”“prognostic nutritional index”“PNI”，中文關鍵詞為“小細胞肺癌”“預后營養指數”。以 PubMed 為例，具體檢索策略為：small cell lung cancer AND (prognostic nutritional index OR PNI)。
1.3 文獻篩選和資料提取
根據上述納入排除標準進行篩選，該部分工作由張立明和宋文鵬獨立完成，若遇分歧則討論解決。本研究提取的數據包括作者、年份、國家、樣本量、性別、年齡、分期［局限期（limited stage，LS）或進展期（extensive stage，ES）］、治療方式、PNI 分界值、觀察指標［OS 和無進展生存期（progression-free survival，PFS）］、HR 及其 95%CI。
1.4 文獻質量評估
由于本研究所有納入文獻均為回顧性隊列研究，因此采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）[13]進行評估，≥6 分的研究視為高質量研究。
1.5 統計學方法
使用 Stata 12.0 軟件進行統計分析。通過合并 HR 值判斷治療前 PNI 值高低與 SCLC 患者預后的相關性。利用 I2 統計量和 Q 檢驗進行異質性檢驗，異質性較高（I2>50% 或 P<0.10）時采用隨機效應模型，否則采用固定效應模型[14]。通過敏感性分析探究結果可靠性；采用 Begg 漏斗圖和 Egger 檢驗探究發表偏倚，P<0.05 表示存在明顯的發表偏倚[15]。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
我們從上述 6 個數據庫中共檢索到 541 條記錄，去除重復文獻后剩下 409 篇文獻，閱讀題目和摘要后去掉 384 篇文獻，最終共納入 19 篇文獻[16-34]。具體過程見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*具體包括 PubMed（
2.2 納入文獻基本特征
19 篇納入文獻多數來自中國（14/19）[16-18, 20, 22-26, 28, 31-34]，發表年份為 2015 年－2021 年，樣本量為 41～1156 例，共計 5999 例患者；所有文獻均為回顧性隊列研究；PNI 分界值為 37.5～53.9，且絕大多數研究采用受試者工作特征曲線確定 PNI 的最佳臨界值[16, 18-20, 23-25, 30-34]。納入文獻基本特征見表1。
表1
納入文獻的基本信息
2.3 納入文獻質量評價
所有納入文獻 NOS 評分均≥6 分，均為高質量研究。見表2。
表2
納入文獻質量評價
2.4 Meta 分析結果
2.4.1 OS
共 19 項研究[16-34]探究了治療前 PNI 值與 SCLC 患者 OS 之間的相關性。Meta 分析結果顯示治療前 PNI 值較低與 SCLC 患者預后不良有關［HR=1.58，95%CI（1.37，1.83），P<0.001；I2=78.4%，P<0.001］。由于存在統計學異質性，我們針對國家這一變量進行了亞組分析，結果無明顯改變［中國：HR=1.66，95%CI（1.40，1.97），P<0.001，I2=81.9%，P<0.001；其他國家：HR=1.37，95%CI（1.02，1.84），P=0.038；I2=62.7%，P=0.030］。見圖2。
圖2
治療前 PNI 與中國和非中國 SCLC 患者 OS 相關性的森林圖
2.4.2 PFS
有 5 項研究[19, 21-22, 28, 30]探究了治療前 PNI 值與 SCLC 患者 PFS 之間的相關性。Meta 分析結果表明治療前 PNI 水平與 SCLC 患者 PFS 顯著相關［HR=1.51，95%CI（1.03，2.22），P=0.037；I2=65.4%，P=0.021］。見圖3。
圖3
治療前 PNI 與 SCLC 患者 PFS 相關性的森林圖
2.5 敏感性分析
針對 OS 的敏感性分析結果見圖4，從圖中我們可以看出，本研究結果較為穩定可靠。
圖4
敏感性分析結果圖
2.6 發表偏倚評價
Begg 漏斗圖無明顯不對稱（圖5），且 Egger 檢驗 P=0.164，表明未發現明顯的發表偏倚。
圖5
Begg 漏斗圖
3 討論
本研究通過 meta 分析的方式從循證醫學的角度探究治療前 PNI 在 SCLC 患者預后中的價值，結果顯示治療前 PNI 值較低與 SCLC 患者預后不良有關。因此我們在臨床上評估這類患者的預后及制定治療方案時可適當參考 PNI 值。
事實上，PNI 在多種癌癥患者中的預后價值已經得到了驗證。Tang 等[35]通過納入分析 3631 例鼻咽癌患者進行系統評價后發現，PNI 與鼻咽癌患者的 OS（HR=1.78，P<0.001）、PFS（HR=1.45，P<0.001）、無遠處轉移生存期（HR=2.04，P<0.001）相關，并且 PNI 值與患者的性別、腫瘤分期等因素關聯密切。Dai 等[36]開展的系統評價納入 2050 例卵巢癌患者進行分析，也發現術前 PNI 值較低的患者 OS（HR=1.82，P<0.01）和 PFS（HR=1.91，P<0.01）明顯縮短。Hao 等[37]的研究結果也表明治療前 PNI 值較低是食管癌患者預后不良的一個重要指標（HR=1.14，P<0.05）。由此可見，PNI 在癌癥患者中的預后價值較高，在評估預后方面具有重要作用。
但同時，筆者也認為關于 PNI 在 SCLC 患者中的臨床價值目前仍有很多可深入研究的領域，例如治療前 PNI 能否預測 SCLC 患者的治療效果。Salati 等[38]通過分析 PNI 與 114 例晚期膽管癌患者化學治療效果之間的相關性，發現 PNI>36.7 的患者對化學治療的敏感性明顯高于 PNI<36.7 的患者（61.4% vs. 34.3%）。納入文獻多數通過中位數或受試者工作特征曲線來確定 PNI 的臨界值，將患者簡單地分成高 PNI 和低 PNI 組后進行比較。然而，對于不同性別、分期、人種的 SCLC 而言，其最佳臨界值可能不同，并且能否根據 PNI 值進行風險分級（例如高、中、低危等）也是值得探究的一個方向。除此之外，我們能否通過改變 PNI 值（比如營養支持等）來改善 SCLC 患者的預后也同樣有比較高的研究價值。
本研究的局限性：① 所有文獻均為回顧性隊列研究，可能存在一定偏倚；② 絕大多數病例來自中國或土耳其，可能存在人種和地域的偏倚；③ 未能根據其他變量如性別、年齡、腫瘤分期（LS 或 ES）等進行亞組分析。
綜上，本研究通過 meta 分析的方式論證了治療前 PNI 與 SCLC 患者的預后相關，PNI 較低的患者預后可能較差。但仍需更多前瞻性的研究進一步證實這一結論。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）為肺癌的一種病理類型，惡性程度高，預后差[1]；大部分患者在確診時便已處于進展期，而即便是局限期的患者 2 年生存率也不到 40%[2-4]。TNM 分期在大部分腫瘤患者的預后評估和治療方案制定方面起到了重要作用，但在 SCLC 中的臨床價值十分局限，因此，目前我們仍有必要尋找到更多與 SCLC 患者預后有關的臨床或病理指標，從而協助判斷這類患者的預后程度并制定適宜的策略。近年來，大量研究發現人體的營養狀態和炎癥反應與癌癥的發生、發展以及預后程度明顯相關。血清白蛋白水平是臨床上判斷患者尤其是癌癥患者營養狀況的重要指標之一，既往文獻顯示白蛋白水平與多種癌癥患者的預后明顯相關，包括膀胱癌[5]、卵巢癌[6]、肺癌[7]等。淋巴細胞計數也是反映機體炎癥和免疫狀態的良好指標，同樣也有較多研究顯示淋巴細胞計數與癌癥患者預后之間存在相關性[8-12]。預后營養指數（prognostic nutritional index，PNI）結合了這 2 個指標，并在多種腫瘤中被廣泛研究和應用。目前已有部分文獻探究了治療前 PNI 值在 SCLC 患者中的臨床價值，但結果并不一致。因此本研究擬通過 meta 分析的方式進一步論證 PNI 與 SCLC 患者預后之間的相關性，從而幫助臨床醫生更好地評估 SCLC 患者的預后并制定適宜的治療方案。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 研究類型：國內外公開發表的探究治療前 PNI 與 SCLC 患者預后關聯的觀察性研究；② 研究對象：病理學確診的 SCLC 患者；③ 暴露因素：根據治療前 PNI 分為高 PNI 組和低 PNI 組，且 PNI 的計算方式為：血清白蛋白（g/L）+淋巴細胞計數（×109/L）×5；④ 結局指標：終點指標至少包含總生存期（overall survival，OS）且報道了對應的風險比（hazard ratio，HR）及其 95% 置信區間（confidence interval，CI）。
1.1.2 排除標準
① 案例、會議論文、綜述等類型；② 重復或重疊文獻僅保留信息最全的研究。
1.2 檢索策略
檢索 PubMed、Web of Science、Embase、中國知網、萬方、維普數據庫，檢索時間截止到 2022 年 3 月 9 日。英文關鍵詞為“small cell lung cancer”“prognostic nutritional index”“PNI”，中文關鍵詞為“小細胞肺癌”“預后營養指數”。以 PubMed 為例，具體檢索策略為：small cell lung cancer AND (prognostic nutritional index OR PNI)。
1.3 文獻篩選和資料提取
根據上述納入排除標準進行篩選，該部分工作由張立明和宋文鵬獨立完成，若遇分歧則討論解決。本研究提取的數據包括作者、年份、國家、樣本量、性別、年齡、分期［局限期（limited stage，LS）或進展期（extensive stage，ES）］、治療方式、PNI 分界值、觀察指標［OS 和無進展生存期（progression-free survival，PFS）］、HR 及其 95%CI。
1.4 文獻質量評估
由于本研究所有納入文獻均為回顧性隊列研究，因此采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）[13]進行評估，≥6 分的研究視為高質量研究。
1.5 統計學方法
使用 Stata 12.0 軟件進行統計分析。通過合并 HR 值判斷治療前 PNI 值高低與 SCLC 患者預后的相關性。利用 I2 統計量和 Q 檢驗進行異質性檢驗，異質性較高（I2>50% 或 P<0.10）時采用隨機效應模型，否則采用固定效應模型[14]。通過敏感性分析探究結果可靠性；采用 Begg 漏斗圖和 Egger 檢驗探究發表偏倚，P<0.05 表示存在明顯的發表偏倚[15]。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
我們從上述 6 個數據庫中共檢索到 541 條記錄，去除重復文獻后剩下 409 篇文獻，閱讀題目和摘要后去掉 384 篇文獻，最終共納入 19 篇文獻[16-34]。具體過程見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*具體包括 PubMed（
2.2 納入文獻基本特征
19 篇納入文獻多數來自中國（14/19）[16-18, 20, 22-26, 28, 31-34]，發表年份為 2015 年－2021 年，樣本量為 41～1156 例，共計 5999 例患者；所有文獻均為回顧性隊列研究；PNI 分界值為 37.5～53.9，且絕大多數研究采用受試者工作特征曲線確定 PNI 的最佳臨界值[16, 18-20, 23-25, 30-34]。納入文獻基本特征見表1。
表1
納入文獻的基本信息
2.3 納入文獻質量評價
所有納入文獻 NOS 評分均≥6 分，均為高質量研究。見表2。
表2
納入文獻質量評價
2.4 Meta 分析結果
2.4.1 OS
共 19 項研究[16-34]探究了治療前 PNI 值與 SCLC 患者 OS 之間的相關性。Meta 分析結果顯示治療前 PNI 值較低與 SCLC 患者預后不良有關［HR=1.58，95%CI（1.37，1.83），P<0.001；I2=78.4%，P<0.001］。由于存在統計學異質性，我們針對國家這一變量進行了亞組分析，結果無明顯改變［中國：HR=1.66，95%CI（1.40，1.97），P<0.001，I2=81.9%，P<0.001；其他國家：HR=1.37，95%CI（1.02，1.84），P=0.038；I2=62.7%，P=0.030］。見圖2。
圖2
治療前 PNI 與中國和非中國 SCLC 患者 OS 相關性的森林圖
2.4.2 PFS
有 5 項研究[19, 21-22, 28, 30]探究了治療前 PNI 值與 SCLC 患者 PFS 之間的相關性。Meta 分析結果表明治療前 PNI 水平與 SCLC 患者 PFS 顯著相關［HR=1.51，95%CI（1.03，2.22），P=0.037；I2=65.4%，P=0.021］。見圖3。
圖3
治療前 PNI 與 SCLC 患者 PFS 相關性的森林圖
2.5 敏感性分析
針對 OS 的敏感性分析結果見圖4，從圖中我們可以看出，本研究結果較為穩定可靠。
圖4
敏感性分析結果圖
2.6 發表偏倚評價
Begg 漏斗圖無明顯不對稱（圖5），且 Egger 檢驗 P=0.164，表明未發現明顯的發表偏倚。
圖5
Begg 漏斗圖
3 討論
本研究通過 meta 分析的方式從循證醫學的角度探究治療前 PNI 在 SCLC 患者預后中的價值，結果顯示治療前 PNI 值較低與 SCLC 患者預后不良有關。因此我們在臨床上評估這類患者的預后及制定治療方案時可適當參考 PNI 值。
事實上，PNI 在多種癌癥患者中的預后價值已經得到了驗證。Tang 等[35]通過納入分析 3631 例鼻咽癌患者進行系統評價后發現，PNI 與鼻咽癌患者的 OS（HR=1.78，P<0.001）、PFS（HR=1.45，P<0.001）、無遠處轉移生存期（HR=2.04，P<0.001）相關，并且 PNI 值與患者的性別、腫瘤分期等因素關聯密切。Dai 等[36]開展的系統評價納入 2050 例卵巢癌患者進行分析，也發現術前 PNI 值較低的患者 OS（HR=1.82，P<0.01）和 PFS（HR=1.91，P<0.01）明顯縮短。Hao 等[37]的研究結果也表明治療前 PNI 值較低是食管癌患者預后不良的一個重要指標（HR=1.14，P<0.05）。由此可見，PNI 在癌癥患者中的預后價值較高，在評估預后方面具有重要作用。
但同時，筆者也認為關于 PNI 在 SCLC 患者中的臨床價值目前仍有很多可深入研究的領域，例如治療前 PNI 能否預測 SCLC 患者的治療效果。Salati 等[38]通過分析 PNI 與 114 例晚期膽管癌患者化學治療效果之間的相關性，發現 PNI>36.7 的患者對化學治療的敏感性明顯高于 PNI<36.7 的患者（61.4% vs. 34.3%）。納入文獻多數通過中位數或受試者工作特征曲線來確定 PNI 的臨界值，將患者簡單地分成高 PNI 和低 PNI 組后進行比較。然而，對于不同性別、分期、人種的 SCLC 而言，其最佳臨界值可能不同，并且能否根據 PNI 值進行風險分級（例如高、中、低危等）也是值得探究的一個方向。除此之外，我們能否通過改變 PNI 值（比如營養支持等）來改善 SCLC 患者的預后也同樣有比較高的研究價值。
本研究的局限性：① 所有文獻均為回顧性隊列研究，可能存在一定偏倚；② 絕大多數病例來自中國或土耳其，可能存在人種和地域的偏倚；③ 未能根據其他變量如性別、年齡、腫瘤分期（LS 或 ES）等進行亞組分析。
綜上，本研究通過 meta 分析的方式論證了治療前 PNI 與 SCLC 患者的預后相關，PNI 較低的患者預后可能較差。但仍需更多前瞻性的研究進一步證實這一結論。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
