腦小血管病是臨床常見的神經系統疾病，包括急性和非急性兩大類。隨著神經影像技術的發展，腦小血管病已成為近年來的研究熱點。但普遍存在的問題是，對腦小血管病的種類以及對腦小血管病和影像標志物的概念使用混淆，并對不同概念間的關系模糊不清。該文旨在討論急性腦小血管病、非急性腦小血管病及影像標志物之間的相互關系，為更加清楚地認識腦小血管病、進行更加個體化的臨床處理和更加深入的研究提供思路。
引用本文： 徐芒芒, 姜帥, 陶文丹, 劉鳴. 認識急性腦小血管病與非急性腦小血管病及其影像標志物的區別及聯系. 華西醫學, 2021, 36(6): 725-730. doi: 10.7507/1002-0179.202104269 復制
腦小血管病是臨床常見的神經系統疾病，已成為近年來的研究熱點，但普遍存在的問題是，對腦小血管病的種類以及對腦小血管病和影像標志物的概念使用混淆，并對不同概念間的關系模糊不清。本文旨在討論急性腦小血管病、非急性腦小血管病及其影像標志物之間的區別和相互關系，為更加清楚地認識腦小血管病，進行更加個體化的臨床處理和更加深入的研究提供思路。
1 腦小血管病及腦小血管病影像標志物的概念及區別
腦小血管病可分為急性和非急性[1-3]。“病”與影像標志物是不完全等同的，腦小血管“病”常同時有臨床表現和影像標志物，而腦小血管病影像標志物可以不伴臨床表現[3]。近年研究發現，在腦小血管病的疾病進程中，急性與非急性腦小血管病及影像標志物之間既有區別又有聯系。本文聚焦于臨床常見的散發性腦小血管病，不包括少見的單基因遺傳性或病因明確的繼發性腦小血管病。腦小血管病及影像標志物的相關概念見圖 1。
圖1
腦小血管病及腦小血管病影像標志物
1.1 急性腦小血管病
急性腦小血管病主要指起病急驟、以急性卒中為臨床表現的急性缺血性腦小血管病［急性腔隙性腦梗死（以下簡稱“腔梗”）］和急性出血性腦小血管病（腦出血），后者主要包括高血壓相關腦出血和腦淀粉樣血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）相關腦出血。急性腦小血管病占所有腦梗死的 25% 左右及腦出血的半數以上，是我國致死致殘的重大疾病[1-3]。
1.2 非急性腦小血管病
非急性腦小血管病指具有與腦小血管病變相關的臨床表現，如認知功能下降/癡呆、步態障礙、精神情感異常、小便異常及總體功能下降等，腦影像檢查常發現腦小血管病變表現/影像標志物[1]。老年人的頭暈、耳鳴等非典型表現可能也與腦小血管病變有關，但有待研究證實。
1.3 腦小血管病影像標志物
腦小血管病影像標志物或稱影像學的腦小血管病變，是指腦部 CT 或 MRI 上的腔隙、白質病變、腦微梗死、微出血、皮質表面鐵沉積（cortical superficial siderosis，cSS）、擴大的血管周圍間隙（enlarged perivascular spaces，EPVS）、腦萎縮等表現[1]。目前多指非急性的。常在體檢或其他疾病檢查時發現，可伴或不伴相應臨床癥狀。
2 非急性腦小血管病影像標志物與急性腦小血管病的關系
不論是急性缺血性腦小血管病，還是急性出血性腦小血管病，均可伴或不伴非急性的腦小血管病影像標志物，這些標志物與急性腦小血管病的發生發展可能相關。
2.1 腦小血管病影像標志物與急性缺血性腦小血管病的關系
2.1.1 腦小血管病影像標志物與急性腔梗發生的關系
目前關于急性腔梗的發生與腦小血管病影像標志物相關性的縱向研究較缺乏，但有學者發現，急性腔梗患者中約 50% 的責任病灶位于白質高信號（即白質病變在頭部 MRI 上的表現）周圍[4]。該現象同樣見于遺傳性腦小血管病常染色體顯性遺傳病伴皮質下梗死和白質腦病患者中[5]。在腔梗發生后，約 50% 的患者在隨訪過程中，腔梗病灶周圍新發了白質高信號[6]。這些證據表明，腔梗與白質高信號在空間分布上關系密切，提示二者可能在病理生理上相互影響。
2.1.2 腦小血管病影像標志物與急性腔梗溶栓治療的關系
靜脈重組組織型纖溶酶原激活劑溶栓是發病 4.5 h 內腦梗死指南強力推薦的療法[7]。與其他類型的急性腦梗死相比，急性腔梗的自然病史病情較輕，短期預后較好，此外，由于腔梗的病理機制以小動脈硬化為主，因此是否在該類患者中使用溶栓治療尚存爭議。近期，WAKE-UP 臨床試驗及系列真實世界研究證實了溶栓治療在急性腔梗患者中的療效[8-9]。研究發現，腦小血管病影像標志物如較嚴重的白質病變和較多微出血可能促進出血轉化的發生[10]。但目前尚缺乏白質病變和微出血與腔梗溶栓后出血轉化的相關研究。不過有研究發現，在所有接受了溶栓的腦梗死患者中，腔梗發生出血轉化風險較低[11-12]。因此，腦小血管病影像標志物可能對于急性腔梗溶栓后出血轉化的作用較小，但缺乏充分研究證據，需要將來的研究證實。
2.1.3 腦小血管病影像標志物與急性腔梗預后的關系
近年來，腦小血管病影像標志物與急性腔梗的預后研究取得了一定進展。Philip Bath 團隊基于腦梗死 OCSP 分型對 1 397 例腔隙綜合征患者的臨床結局進行分析，發現基線 CT 腦小血管病影像標志物如腦萎縮、白質病變及陳舊腔隙與 90 d 改良 Rankin 量表（modified Rankin Scale，mRS）惡化相關[13]。此外，將不同影像標志物組合，形成可量化的腦小血管病總評分，可用于評估腦小血管病的總負擔。諸多研究發現，不論是基于 CT 或基于 MRI 的腦小血管病總評分，較嚴重的總負擔均可預測腔梗的不良預后，包括發病 72 h 內疾病惡化（美國國立衛生研究院卒中量表評分增加≥1 分）[14]，出院時的 mRS 評分升高[15]，90 d 認知功能下降[13]和腔梗后抑郁[16-17]等。同時，與非小血管病所致的腦梗死相比，腦小血管病總負擔對腔梗預后的預測作用更強[13]，提示腦小血管病標志物與急性缺血性腦小血管病的關系可能更為緊密。
2.2 腦小血管病影像標志物與急性出血性腦小血管病的關系
2.2.1 腦小血管病影像標志物的部位在急性出血性腦小血管病不同類型中有所不同
隨著 MRI 影像技術在腦出血中的普及和應用，腦小血管病 MRI 影像標志物在急性出血性腦小血管病中的分布逐漸明朗。研究發現，同高血壓相關腦出血和 CAA 相關腦出血的血腫部位不同類似，腦小血管病影像標志物的部位同樣具有病因特異性：深部腔隙、微出血和 EPVS 常見于高血壓相關腦出血，而腦葉腔隙和微出血、半卵圓中心的 EPVS 以及皮質微梗死則常見于 CAA 相關腦出血[18-19]。β-淀粉樣蛋白沉積于皮質和軟腦膜血管是 CAA 的特征性病理改變。尸檢病理發現，cSS 與軟腦膜血管 β-淀粉樣蛋白沉積密切相關[20]。由于 cSS 與 CAA 的緊密關系，cSS 已被公認為 CAA 的影像標志物并已成為 CAA 相關腦出血的診斷標準之一[20-21]。
基于上述影像標志物部位的病因特異性，有學者對高血壓相關腦出血和 CAA 相關腦出血分別計算其腦小血管病半定量評分（即 hypertensive arteriopathy score 和 CAA score）來反映該兩類患者腦部小血管病的總負擔[22-23]。其中，組成 hypertensive arteriopathy score 的標志物包括深部微出血、腔隙、白質高信號及基底節區的 EPVS；而 CAA score 的組成部分包括腦葉微出血、cSS、白質高信號和半卵圓中心的 EPVS[22-23]。雖然半定量評分不可避免地會損失部分信息，但由于其測量方便，病因代表性也較好，因此具有良好的使用價值，已在國際權威期刊上多次使用。當然，同一例患者在深部和腦葉均發生微出血的情況也不少見，其病因可能為嚴重的高血壓病變，抑或是高血壓病與 CAA 病變的共同作用[19]，但由于缺乏病理研究，其具體機制仍不明確。
2.2.2 腦小血管病影像標志物與急性出血性腦小血管病發生的關系
大部分 cSS 被認為由凸面蛛網膜下腔出血演變而來，可預測 CAA 相關腦出血的發生[21]。研究發現，伴 cSS 的 CAA 患者將來發生出血的風險是不伴 cSS 患者的 3 倍[19]。Charidimou 等[24]的縱向研究也提示，cSS 進展也是 CAA 患者發生腦葉出血的預測因素。而 Planton 等[25]采用淀粉樣蛋白正電子發射斷層掃描和 MRI 檢測技術，發現在 CAA 相關腦出血患者中，出血側 cSS 較對側多見，但淀粉樣變的嚴重程度和其他腦小血管病影像標志物如微出血、腔隙、白質高信號等在雙側大腦半球分布無差異，提示腦出血可能與 CAA 的嚴重程度無顯著關系。但該研究僅納入 18 例 CAA 相關腦出血，樣本量較少，仍需進一步探索。
2.2.3 腦小血管病影像標志物與急性出血性腦小血管疾病嚴重程度的關系
較大的血腫體積、血腫擴大可反映高血壓相關腦出血和 CAA 相關腦出血的疾病嚴重程度[26]。病理學研究提示，腦出血后血腫對周圍血管的機械損傷是血腫體積增長的重要原因，而腦微血管病變可能與血管脆性相關。因此，理論上腦小血管病變的嚴重程度與腦出血后血腫擴大的發生可能相關[27]，但研究結果不一致。Uniken Venema 等[26]和 Boulouis 等[27]分別采用 CT 和 MRI 對高血壓相關腦出血和 CAA 相關腦出血的小血管病標志物進行檢測，均發現白質病變與較大的血腫體積和血腫擴大無統計學意義。而 Lou 等[28]采用 MRI 對 79 例原發性腦出血（主要為高血壓相關腦出血和 CAA 相關腦出血）的分析結果支持嚴重的白質病變與較大血腫的相關性，亞組分析（n=34）也提示了白質病變與血腫擴大的正相關趨勢。因此，白質病變在腦出血后較大血腫和血腫擴大發生中的作用尚存爭議。此外，微出血與腦出血疾病嚴重程度的關系同樣尚無定論[27, 29]。如前文所述，cSS 是 CAA 相關腦出血發生的預測因素，研究發現，在腦出血發生后，cSS 的嚴重程度也影響血腫體積的大小[27]。因此，除了 cSS 外，不論是缺血性還是出血性腦小血管病標志物，與血腫體積增長的關系尚無定論，未來需要較大樣本的臨床研究和影像、病理學研究對腦小血管病標志物在急性出血性腦小血管疾病嚴重程度中的作用及機制進行探索。
2.2.4 腦小血管病影像標志物與急性出血性腦小血管病預后的關系
不論是出血性還是缺血性腦小血管病影像標志物，均被發現與急性出血性腦小血管病的預后相關。Charidimou 等[30]在微出血負擔與腦出血復發風險的系統評價中納入 10 項前瞻性隊列研究（共 1 306 例腦出血患者），發現在高血壓相關腦出血中，微出血>10 個的患者的復發風險高于不伴微出血的患者，而在 CAA 相關腦出血中，微出血≥2 個的患者復發風險顯著高于無微出血者。Greenberg 等[31]也發現隨訪中出現的新發微出血與 CAA 相關腦出血復發相關。此外，凸面蛛網膜下腔出血和 cSS 也可預測 CAA 相關腦出血的復發[32]。因此，與高血壓相關腦出血相比，出血性腦小血管病影像標志物可能與 CAA 相關腦出血的復發更為密切。此外，嚴重的白質病變和較高的腦小血管病總負擔與腦出血后不良功能結局、認知功能下降及癡呆的發生獨立相關[23, 33-34]。
3 腦小血管病影像標志物與其他類型急性腦卒中的相關性
非急性腦小血管病影像標志物與其他類型腦梗死（非小血管病所致）可能存在相關性。大動脈粥樣硬化性腦梗死患者的腔隙較不明原因型更多[35]，提示大血管病變可能與小血管病變存在相互作用。白質病變與大面積腦梗死及出血轉化的發生可能相關[36-38]。但在接受機械取栓治療的患者中，THRACE 試驗的事后分析及隊列研究發現白質病變與出血轉化的發生無顯著關系[39-40]，并且，有報道顯示取栓后基于 CT 檢測的白質病變嚴重程度有緩解[41]。因此，取栓的臨床獲益可能掩蓋了白質病變的不利影響。但與非取栓患者相比，白質病變是否會減弱取栓的療效，目前尚缺乏研究。
微出血是最常見的出血性腦小血管病標志物，與急性腦梗死溶栓和抗栓治療的相關性是近年的研究熱點。但目前的隨機對照試驗尚缺乏基線微出血與溶栓后出血轉化的相關性報告。觀察性研究的系統評價提示，與無微出血患者相比，微出血≥1 個雖然增加癥狀性出血轉化的相對發生風險，但其絕對風險不大（6.5% vs. 4.4%）[42]；此外，基于個體患者數據的系統評價和一項回顧性研究均未發現微出血≥1 個與溶栓后癥狀性出血轉化的相關性[43-44]。但與無微出血患者相比，微出血>10 個顯著增加了溶栓后癥狀性出血轉化的發生風險（30%～47% vs. 1%～4.4%）[44-45]。因此，中美兩國指南均推薦，具有 1～10 個微出血的患者可在充分評估及溝通下考慮靜脈溶栓，而對于微出血>10 個的急性腦梗死患者，溶栓可能增加出血轉化的發生風險，其獲益不能肯定[7, 45]。關于腦小血管病影像標志物與抗栓療效的研究發現，基線微出血與心源性腦梗死抗凝治療后腦出血，以及隨訪中新發微出血顯著相關[46-48]。在心房顫動或風濕性心臟病所致腦梗死中，病前使用抗血小板治療與微出血（特別是腦葉微出血）的發生也顯著相關[49]，但與癥狀性出血轉化的相關研究較缺乏。
預后方面，在大動脈粥樣硬化性腦梗死患者中，嚴重的白質病變與 3 個月死亡或殘疾[50]及遠期死亡（>5 年）風險增高相關[51]；此外，小血管病總負擔對該類患者的復發風險具有一定的預測價值[17]。韓國的一項前瞻性多中心研究發現，與大動脈粥樣硬化和小血管病變所致腦梗死相比，白質病變對心源性腦梗死的 3 個月 mRS 無顯著影響[50]。提示白質病變對大動脈粥樣硬化和小動脈閉塞型腦梗死預后的不利作用可能更強，但需要更多研究證實。
4 腦小血管病影像標志物與急性腦卒中后血液標志物的關系
一些研究報告了在腦卒中患者中小血管病影像標志物與血液生化標志物的相關性。在腦梗死患者中，微出血與較高的血清堿性磷酸酶[52]、較高的纖維蛋白原[53]及低血鈣[54]等顯著相關；白質病變與較高的纖維蛋白原[55]、較高的肌紅蛋白和肌鈣蛋白[56]等相關。在腦出血患者中，深部或幕下微出血與較高的甘油三酯相關[57]，腦小血管病總負擔與腎功能不良[58]等顯著相關。這些研究提示除血管危險因素外，軀體其他系統的病變也可能在腦卒中患者腦小血管病影像標志物發生機制中起作用，為在腦卒中患者中研究腦小血管病的發病機制及防治提供了數據，尚有待更多研究予以證實。
5 總結與展望
急性腦小血管病、非急性腦小血管病和腦小血管病影像標志物之間既有區別又有聯系。腦小血管病影像標志物可能預測急性腦小血管病的發生、疾病嚴重程度、功能結局及疾病復發，了解其相互間的區別和聯系，將對治療方案的選擇和研究設計具有重要的現實意義。未來的研究還應重視影像標志物影響疾病進展的分子病理機制，為深入認識腦小血管病及探索新的治療途徑提供理論依據。
腦小血管病是臨床常見的神經系統疾病，已成為近年來的研究熱點，但普遍存在的問題是，對腦小血管病的種類以及對腦小血管病和影像標志物的概念使用混淆，并對不同概念間的關系模糊不清。本文旨在討論急性腦小血管病、非急性腦小血管病及其影像標志物之間的區別和相互關系，為更加清楚地認識腦小血管病，進行更加個體化的臨床處理和更加深入的研究提供思路。
1 腦小血管病及腦小血管病影像標志物的概念及區別
腦小血管病可分為急性和非急性[1-3]。“病”與影像標志物是不完全等同的，腦小血管“病”常同時有臨床表現和影像標志物，而腦小血管病影像標志物可以不伴臨床表現[3]。近年研究發現，在腦小血管病的疾病進程中，急性與非急性腦小血管病及影像標志物之間既有區別又有聯系。本文聚焦于臨床常見的散發性腦小血管病，不包括少見的單基因遺傳性或病因明確的繼發性腦小血管病。腦小血管病及影像標志物的相關概念見圖 1。
圖1
腦小血管病及腦小血管病影像標志物
1.1 急性腦小血管病
急性腦小血管病主要指起病急驟、以急性卒中為臨床表現的急性缺血性腦小血管病［急性腔隙性腦梗死（以下簡稱“腔梗”）］和急性出血性腦小血管病（腦出血），后者主要包括高血壓相關腦出血和腦淀粉樣血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）相關腦出血。急性腦小血管病占所有腦梗死的 25% 左右及腦出血的半數以上，是我國致死致殘的重大疾病[1-3]。
1.2 非急性腦小血管病
非急性腦小血管病指具有與腦小血管病變相關的臨床表現，如認知功能下降/癡呆、步態障礙、精神情感異常、小便異常及總體功能下降等，腦影像檢查常發現腦小血管病變表現/影像標志物[1]。老年人的頭暈、耳鳴等非典型表現可能也與腦小血管病變有關，但有待研究證實。
1.3 腦小血管病影像標志物
腦小血管病影像標志物或稱影像學的腦小血管病變，是指腦部 CT 或 MRI 上的腔隙、白質病變、腦微梗死、微出血、皮質表面鐵沉積（cortical superficial siderosis，cSS）、擴大的血管周圍間隙（enlarged perivascular spaces，EPVS）、腦萎縮等表現[1]。目前多指非急性的。常在體檢或其他疾病檢查時發現，可伴或不伴相應臨床癥狀。
2 非急性腦小血管病影像標志物與急性腦小血管病的關系
不論是急性缺血性腦小血管病，還是急性出血性腦小血管病，均可伴或不伴非急性的腦小血管病影像標志物，這些標志物與急性腦小血管病的發生發展可能相關。
2.1 腦小血管病影像標志物與急性缺血性腦小血管病的關系
2.1.1 腦小血管病影像標志物與急性腔梗發生的關系
目前關于急性腔梗的發生與腦小血管病影像標志物相關性的縱向研究較缺乏，但有學者發現，急性腔梗患者中約 50% 的責任病灶位于白質高信號（即白質病變在頭部 MRI 上的表現）周圍[4]。該現象同樣見于遺傳性腦小血管病常染色體顯性遺傳病伴皮質下梗死和白質腦病患者中[5]。在腔梗發生后，約 50% 的患者在隨訪過程中，腔梗病灶周圍新發了白質高信號[6]。這些證據表明，腔梗與白質高信號在空間分布上關系密切，提示二者可能在病理生理上相互影響。
2.1.2 腦小血管病影像標志物與急性腔梗溶栓治療的關系
靜脈重組組織型纖溶酶原激活劑溶栓是發病 4.5 h 內腦梗死指南強力推薦的療法[7]。與其他類型的急性腦梗死相比，急性腔梗的自然病史病情較輕，短期預后較好，此外，由于腔梗的病理機制以小動脈硬化為主，因此是否在該類患者中使用溶栓治療尚存爭議。近期，WAKE-UP 臨床試驗及系列真實世界研究證實了溶栓治療在急性腔梗患者中的療效[8-9]。研究發現，腦小血管病影像標志物如較嚴重的白質病變和較多微出血可能促進出血轉化的發生[10]。但目前尚缺乏白質病變和微出血與腔梗溶栓后出血轉化的相關研究。不過有研究發現，在所有接受了溶栓的腦梗死患者中，腔梗發生出血轉化風險較低[11-12]。因此，腦小血管病影像標志物可能對于急性腔梗溶栓后出血轉化的作用較小，但缺乏充分研究證據，需要將來的研究證實。
2.1.3 腦小血管病影像標志物與急性腔梗預后的關系
近年來，腦小血管病影像標志物與急性腔梗的預后研究取得了一定進展。Philip Bath 團隊基于腦梗死 OCSP 分型對 1 397 例腔隙綜合征患者的臨床結局進行分析，發現基線 CT 腦小血管病影像標志物如腦萎縮、白質病變及陳舊腔隙與 90 d 改良 Rankin 量表（modified Rankin Scale，mRS）惡化相關[13]。此外，將不同影像標志物組合，形成可量化的腦小血管病總評分，可用于評估腦小血管病的總負擔。諸多研究發現，不論是基于 CT 或基于 MRI 的腦小血管病總評分，較嚴重的總負擔均可預測腔梗的不良預后，包括發病 72 h 內疾病惡化（美國國立衛生研究院卒中量表評分增加≥1 分）[14]，出院時的 mRS 評分升高[15]，90 d 認知功能下降[13]和腔梗后抑郁[16-17]等。同時，與非小血管病所致的腦梗死相比，腦小血管病總負擔對腔梗預后的預測作用更強[13]，提示腦小血管病標志物與急性缺血性腦小血管病的關系可能更為緊密。
2.2 腦小血管病影像標志物與急性出血性腦小血管病的關系
2.2.1 腦小血管病影像標志物的部位在急性出血性腦小血管病不同類型中有所不同
隨著 MRI 影像技術在腦出血中的普及和應用，腦小血管病 MRI 影像標志物在急性出血性腦小血管病中的分布逐漸明朗。研究發現，同高血壓相關腦出血和 CAA 相關腦出血的血腫部位不同類似，腦小血管病影像標志物的部位同樣具有病因特異性：深部腔隙、微出血和 EPVS 常見于高血壓相關腦出血，而腦葉腔隙和微出血、半卵圓中心的 EPVS 以及皮質微梗死則常見于 CAA 相關腦出血[18-19]。β-淀粉樣蛋白沉積于皮質和軟腦膜血管是 CAA 的特征性病理改變。尸檢病理發現，cSS 與軟腦膜血管 β-淀粉樣蛋白沉積密切相關[20]。由于 cSS 與 CAA 的緊密關系，cSS 已被公認為 CAA 的影像標志物并已成為 CAA 相關腦出血的診斷標準之一[20-21]。
基于上述影像標志物部位的病因特異性，有學者對高血壓相關腦出血和 CAA 相關腦出血分別計算其腦小血管病半定量評分（即 hypertensive arteriopathy score 和 CAA score）來反映該兩類患者腦部小血管病的總負擔[22-23]。其中，組成 hypertensive arteriopathy score 的標志物包括深部微出血、腔隙、白質高信號及基底節區的 EPVS；而 CAA score 的組成部分包括腦葉微出血、cSS、白質高信號和半卵圓中心的 EPVS[22-23]。雖然半定量評分不可避免地會損失部分信息，但由于其測量方便，病因代表性也較好，因此具有良好的使用價值，已在國際權威期刊上多次使用。當然，同一例患者在深部和腦葉均發生微出血的情況也不少見，其病因可能為嚴重的高血壓病變，抑或是高血壓病與 CAA 病變的共同作用[19]，但由于缺乏病理研究，其具體機制仍不明確。
2.2.2 腦小血管病影像標志物與急性出血性腦小血管病發生的關系
大部分 cSS 被認為由凸面蛛網膜下腔出血演變而來，可預測 CAA 相關腦出血的發生[21]。研究發現，伴 cSS 的 CAA 患者將來發生出血的風險是不伴 cSS 患者的 3 倍[19]。Charidimou 等[24]的縱向研究也提示，cSS 進展也是 CAA 患者發生腦葉出血的預測因素。而 Planton 等[25]采用淀粉樣蛋白正電子發射斷層掃描和 MRI 檢測技術，發現在 CAA 相關腦出血患者中，出血側 cSS 較對側多見，但淀粉樣變的嚴重程度和其他腦小血管病影像標志物如微出血、腔隙、白質高信號等在雙側大腦半球分布無差異，提示腦出血可能與 CAA 的嚴重程度無顯著關系。但該研究僅納入 18 例 CAA 相關腦出血，樣本量較少，仍需進一步探索。
2.2.3 腦小血管病影像標志物與急性出血性腦小血管疾病嚴重程度的關系
較大的血腫體積、血腫擴大可反映高血壓相關腦出血和 CAA 相關腦出血的疾病嚴重程度[26]。病理學研究提示，腦出血后血腫對周圍血管的機械損傷是血腫體積增長的重要原因，而腦微血管病變可能與血管脆性相關。因此，理論上腦小血管病變的嚴重程度與腦出血后血腫擴大的發生可能相關[27]，但研究結果不一致。Uniken Venema 等[26]和 Boulouis 等[27]分別采用 CT 和 MRI 對高血壓相關腦出血和 CAA 相關腦出血的小血管病標志物進行檢測，均發現白質病變與較大的血腫體積和血腫擴大無統計學意義。而 Lou 等[28]采用 MRI 對 79 例原發性腦出血（主要為高血壓相關腦出血和 CAA 相關腦出血）的分析結果支持嚴重的白質病變與較大血腫的相關性，亞組分析（n=34）也提示了白質病變與血腫擴大的正相關趨勢。因此，白質病變在腦出血后較大血腫和血腫擴大發生中的作用尚存爭議。此外，微出血與腦出血疾病嚴重程度的關系同樣尚無定論[27, 29]。如前文所述，cSS 是 CAA 相關腦出血發生的預測因素，研究發現，在腦出血發生后，cSS 的嚴重程度也影響血腫體積的大小[27]。因此，除了 cSS 外，不論是缺血性還是出血性腦小血管病標志物，與血腫體積增長的關系尚無定論，未來需要較大樣本的臨床研究和影像、病理學研究對腦小血管病標志物在急性出血性腦小血管疾病嚴重程度中的作用及機制進行探索。
2.2.4 腦小血管病影像標志物與急性出血性腦小血管病預后的關系
不論是出血性還是缺血性腦小血管病影像標志物，均被發現與急性出血性腦小血管病的預后相關。Charidimou 等[30]在微出血負擔與腦出血復發風險的系統評價中納入 10 項前瞻性隊列研究（共 1 306 例腦出血患者），發現在高血壓相關腦出血中，微出血>10 個的患者的復發風險高于不伴微出血的患者，而在 CAA 相關腦出血中，微出血≥2 個的患者復發風險顯著高于無微出血者。Greenberg 等[31]也發現隨訪中出現的新發微出血與 CAA 相關腦出血復發相關。此外，凸面蛛網膜下腔出血和 cSS 也可預測 CAA 相關腦出血的復發[32]。因此，與高血壓相關腦出血相比，出血性腦小血管病影像標志物可能與 CAA 相關腦出血的復發更為密切。此外，嚴重的白質病變和較高的腦小血管病總負擔與腦出血后不良功能結局、認知功能下降及癡呆的發生獨立相關[23, 33-34]。
3 腦小血管病影像標志物與其他類型急性腦卒中的相關性
非急性腦小血管病影像標志物與其他類型腦梗死（非小血管病所致）可能存在相關性。大動脈粥樣硬化性腦梗死患者的腔隙較不明原因型更多[35]，提示大血管病變可能與小血管病變存在相互作用。白質病變與大面積腦梗死及出血轉化的發生可能相關[36-38]。但在接受機械取栓治療的患者中，THRACE 試驗的事后分析及隊列研究發現白質病變與出血轉化的發生無顯著關系[39-40]，并且，有報道顯示取栓后基于 CT 檢測的白質病變嚴重程度有緩解[41]。因此，取栓的臨床獲益可能掩蓋了白質病變的不利影響。但與非取栓患者相比，白質病變是否會減弱取栓的療效，目前尚缺乏研究。
微出血是最常見的出血性腦小血管病標志物，與急性腦梗死溶栓和抗栓治療的相關性是近年的研究熱點。但目前的隨機對照試驗尚缺乏基線微出血與溶栓后出血轉化的相關性報告。觀察性研究的系統評價提示，與無微出血患者相比，微出血≥1 個雖然增加癥狀性出血轉化的相對發生風險，但其絕對風險不大（6.5% vs. 4.4%）[42]；此外，基于個體患者數據的系統評價和一項回顧性研究均未發現微出血≥1 個與溶栓后癥狀性出血轉化的相關性[43-44]。但與無微出血患者相比，微出血>10 個顯著增加了溶栓后癥狀性出血轉化的發生風險（30%～47% vs. 1%～4.4%）[44-45]。因此，中美兩國指南均推薦，具有 1～10 個微出血的患者可在充分評估及溝通下考慮靜脈溶栓，而對于微出血>10 個的急性腦梗死患者，溶栓可能增加出血轉化的發生風險，其獲益不能肯定[7, 45]。關于腦小血管病影像標志物與抗栓療效的研究發現，基線微出血與心源性腦梗死抗凝治療后腦出血，以及隨訪中新發微出血顯著相關[46-48]。在心房顫動或風濕性心臟病所致腦梗死中，病前使用抗血小板治療與微出血（特別是腦葉微出血）的發生也顯著相關[49]，但與癥狀性出血轉化的相關研究較缺乏。
預后方面，在大動脈粥樣硬化性腦梗死患者中，嚴重的白質病變與 3 個月死亡或殘疾[50]及遠期死亡（>5 年）風險增高相關[51]；此外，小血管病總負擔對該類患者的復發風險具有一定的預測價值[17]。韓國的一項前瞻性多中心研究發現，與大動脈粥樣硬化和小血管病變所致腦梗死相比，白質病變對心源性腦梗死的 3 個月 mRS 無顯著影響[50]。提示白質病變對大動脈粥樣硬化和小動脈閉塞型腦梗死預后的不利作用可能更強，但需要更多研究證實。
4 腦小血管病影像標志物與急性腦卒中后血液標志物的關系
一些研究報告了在腦卒中患者中小血管病影像標志物與血液生化標志物的相關性。在腦梗死患者中，微出血與較高的血清堿性磷酸酶[52]、較高的纖維蛋白原[53]及低血鈣[54]等顯著相關；白質病變與較高的纖維蛋白原[55]、較高的肌紅蛋白和肌鈣蛋白[56]等相關。在腦出血患者中，深部或幕下微出血與較高的甘油三酯相關[57]，腦小血管病總負擔與腎功能不良[58]等顯著相關。這些研究提示除血管危險因素外，軀體其他系統的病變也可能在腦卒中患者腦小血管病影像標志物發生機制中起作用，為在腦卒中患者中研究腦小血管病的發病機制及防治提供了數據，尚有待更多研究予以證實。
5 總結與展望
急性腦小血管病、非急性腦小血管病和腦小血管病影像標志物之間既有區別又有聯系。腦小血管病影像標志物可能預測急性腦小血管病的發生、疾病嚴重程度、功能結局及疾病復發，了解其相互間的區別和聯系，將對治療方案的選擇和研究設計具有重要的現實意義。未來的研究還應重視影像標志物影響疾病進展的分子病理機制，為深入認識腦小血管病及探索新的治療途徑提供理論依據。
