引用本文： 張麗, 楊偉民, 李夢杰, 張卓. 肝功能和游離三碘甲狀腺原氨酸水平對急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓后出血轉化的預測價值. 華西醫學, 2022, 37(12): 1798-1804. doi: 10.7507/1002-0179.202104258 復制
急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）是由于腦血管狹窄或閉塞引起的血流通過受阻，使血管供血區域腦組織發生缺血、缺氧，從而導致神經功能受損的一種疾病[1]。溶栓后出血轉化是指對 AIS 患者進行溶栓后，缺血區腦組織重新恢復血流灌注后出現顱內出血性卒中。腦梗死靜脈溶栓治療后出血轉化的發生與患者的不良預后密切相關，增加了腦梗死患者的病死率和致殘率[2]。目前，導致溶栓后出血轉化的危險因素尚不明確，部分危險因素仍存在爭議[3]。近些年研究顯示，部分肝功能指標和血清游離三碘甲狀腺原氨酸（serum free triiodothyronine，FT3）水平與 AIS 的預后關系密切[4-5]。谷草轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）和谷丙轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）是兩種重要的肝酶，是肝功能檢測的重要指標，AST 與 ALT 的比值（AST/ALT，AAR）同時反映 ALT 和 AST 的動態變化，是預測肝損傷的一個較好指標，同時也被證明是預測心血管疾病的一個重要生物標志物[6]。目前關于 FT3、ALT、AST、ARR 與 AIS 患者溶栓后出血轉化的關系研究較少，基于此，本研究通過納入患者的 FT3、ALT、AST、ARR 值等生化指標和一般臨床資料，分析 AIS 溶栓后出血轉化的影響因素。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
選擇 2017 年 6 月—2020 年 6 月于鄭州大學第一附屬醫院神經內科住院的接受重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）靜脈溶栓治療的 AIS 患者。納入標準（全部滿足）：① 根據患者臨床癥狀、體征及影像學檢查結果診斷為 AIS[1]；② 在發病 4.5 h 內接受 rt-PA 靜脈溶栓治療；③ 溶栓治療后 24 h 后接受 MRI 或 CT 復查，且在臨床癥狀提示出血轉化發生時進行 MRI 或 CT 復查，明確是否有出血轉化發生；④ 臨床及生化資料完整。排除標準（滿足 1 條即可排除）：① 年齡<18 歲；② 在外院進行過靜脈溶栓治療或機械取栓治療，或在本院同時接受機械取栓治療；③ 患有心、肝、腎等重要臟器疾病；④ 患有其他對本次所采集的生化指標產生干擾的疾病，如肝功能不全、肝炎、甲狀腺相關疾病等；⑤ 患者與家屬知曉，簽署知情同意書。本研究已通過鄭州大學生命科學倫理審查。
1.2 研究方法
1.2.1 溶栓方法
所有患者均在在 4.5 h 內進行了 rt-PA 靜脈溶栓治療，rt-PA 靜脈溶栓治療使用方法：患者 rt-PA 使用量為 0.9 mg/kg（最大劑量為 90 mg），其中 10%在最初 1 min 內靜脈推注，其余持續滴注 1 h ，在靜脈溶栓期間和靜脈溶栓 24 h 內應嚴密觀察患者狀態。
1.2.2 臨床資料收集
收集患者性別、年齡、發病至溶栓時間、入院（溶栓前）美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）評分、既往史［抗血小板藥物服用、既往卒中、糖尿病、高血壓、冠心病、心房顫動（房顫）］、個人史（吸煙、飲酒）、溶栓前血糖、C 反應蛋白、纖維蛋白原、血常規［白細胞計數、中性粒細胞計數、淋巴細胞計數、中性粒細胞與淋巴細胞比率（neutrophil lymphocyte ratio，NLR）］、肝功能相關指標（總膽紅素、白蛋白、ALT、AST、ARR）、FT3 水平、血脂（低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、膽固醇、甘油三酯）。
1.2.3 相關診斷標準
出血轉化診斷標準[7]：患者發病后首次 CT 或 MRI 檢查未發現顱內出血，復查 CT 或 MRI 發現新發顱內出血病灶。低 FT3 水平[5]：總三碘甲狀腺原氨酸<1.3 pmol/L 或 FT3<3.1 pmol/L。大面積腦梗死的標準：給予患者頭顱 CT 檢查發現腦梗死面積超過大腦動脈供血區域的 2/3[8]。根據是否發生溶栓后出血轉化，將患者分為出血轉化組和非出血轉化組。
1.3 統計學方法
應用 SPSS 20.0 統計軟件對數據進行分析。符合正態分布的計量資料采均數±標準差表示，組間比較采用 t 檢驗。不符合正態分布的計量資料采用中位數（四分位數間距）表示，組間比較采用 Mann-Whitney U 秩和檢驗。計數變量采用例數和率表示，組間比較采用χ2 檢驗或 Fisher 確切概率法，篩選出與溶栓后出血轉化相關的指標，對其中的連續性變量應用受試者工作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲線計算出最佳截斷值，根據截斷值將連續變量轉變為二分類變量并賦值（≥截斷值=1，<截斷值＝0）。將單因素分析有意義（P<0.05）的變量納入到多因素 logistic 回歸模型，篩選 AIS 患者靜脈溶栓后出血轉化的影響因素。雙側檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 出血轉化發生情況
共納入患者 323 例。其中，發生出血轉化 46 例（14.2%），未發生出血轉化 277 例（85.8%）。
2.2 出血轉化的單因素分析
除在 FT3 水平、房顫、高血壓、腦梗死面積、溶栓前 NIHSS 評分、尿酸、溶栓前血糖、白細胞計數、白蛋白水平、ALT、AAR 和 C 反應蛋白水平的比較差異均有統計學意義（P<0.05）外，其余指標兩組比較差異均無統計學意義（P>0.05）。見表1。
表1
AIS 患者溶栓后出血轉化的單因素分析
2.3 應用 ROC 曲線計算出與溶栓后出血轉化相關的連續變量的最佳截斷值
溶栓前 NIHSS 評分、溶栓前血糖、白細胞計數、AAR、C 反應蛋白的 ROC 曲線，見圖1a。白蛋白、尿酸、ALT 的 ROC 曲線，見圖1b。應用 ROC 曲線計算出溶栓前 NIHSS 評分的最佳截斷值為 13 分，C 反應蛋白的最佳截斷值為 10.85 mg/L，AAR 的最佳截斷值為 1.31，溶栓前血糖的最佳截斷值為 12.74 mmol/L，白細胞計數的最佳截斷值為 9.45×109/L，ALT 的最佳截斷值為 19.50 U/L，尿酸的最佳截斷值 296.50 μmol/L，白蛋白的最佳截斷值為 41.33 g/L，見表2。
圖1
ROC 曲線
a. 溶栓前 NIHSS 評分、溶栓前血糖、白細胞計數、AAR、C 反應蛋白的 ROC 曲線；b. 白蛋白、尿酸、ALT 的 ROC 曲線
表2
與 AIS 患者溶栓后出血轉化相關的連續變量的截斷值
2.4 出血轉化的多因素分析
以 AIS 患者溶栓后是否發生出血轉化（出血轉化=1，未出血轉化=0）為因變量，以溶栓前 NIHSS 評分、血糖、尿酸、白蛋白、腦梗死面積、FT3 水平、ALT、AAR、C 反應蛋白、房顫和高血壓為自變量，并對自變量進行賦值，見表3。Logistic 回歸分析顯示，溶栓前 NIHSS 評分≥13 分、AAR、溶栓前血糖≥12.74 mmol/L、低 FT3 水平、大面積腦梗死、房顫是急性腦梗死溶栓后出血轉化的獨立危險因素。見表4。
表3
變量賦值表
表4
AIS 患者靜脈溶栓出血轉化的多因素分析
3 討論
AIS 是占比最大的卒中類型，是我國致死致殘的重要疾病。對處于時間窗內的 AIS 患者進行靜脈溶栓治療是行之有效的治療方案，但部分患者會出現一系列并發癥，其中較為常見的是溶栓后出血轉化。研究顯示，溶栓后出血轉化的發生率為 10%～48%[9]，本研究納入的 AIS 患者溶栓后出血轉化的發生率為 14.2%，與既往相關研究結果相符。溶栓后出血轉化的發生增加了 AIS 患者預后不良的概率，因此，對于存在溶栓治療后出血轉化危險因素的患者，應首先權衡其溶栓治療的獲益情況及可能發生出血轉化的風險，再決定是否對患者進行溶栓治療。
ALT 和 AST 是肝功能檢測中兩種重要的肝酶，AAR 為 ALT 和 AST 的比值，對肝損傷有較好的預測作用，同時也是心血管疾病、腎細胞癌等疾病較為敏感的生物標志物[6，10]。既往研究發現，肝功能的變化與機體的炎癥反應密切相關，而炎癥反應的發生會導致 ASI 患者血腦屏障的破壞，因此，ALT 和 AST 作為反應肝功能的兩種重要肝酶，對 AIS 后出血轉化的發生可能也有一定的預測價值[11]。目前，關于 ALT 和 AST 與出血轉化之間的關系的研究很少，而且一些結果是矛盾的。Xing 等[11]的一項關于 AIS 患者溶栓后出血轉化的研究中并沒有發現 ALT 和 AST 與出血轉化的關系。一項納入 2 788 例 AIS 患者的研究顯示，高水平的 AST 與出血轉化風險的增加有顯著相關性，但此研究并沒有觀察到 ALT 與出血轉化的關系[12]。本研究單因素分析提示，ALT、AAR 與溶栓后出血轉化相關，多因素分析發現 AAR 是溶栓后出血轉化的獨立危險因素，這提示 AAR 作為心血管疾病的生物標志物，對腦血管疾病可能也存在一定的預測價值。肝功能與出血轉化相互作用的機制考慮與以下因素有關，首先，AIS 發生時，機體兒茶酚胺產生增加，激活了肝臟炎癥通路，從而導致了肝臟胰島素抵抗和血糖升高。此外，腦損傷后肝臟向大腦釋放的某些趨化因子增加，可引發白細胞增多和中性粒細胞募集至大腦，從而促進大腦的炎癥損傷，促進出血轉化的發生[13]。
T3 具有誘導低溫，抗水腫，抗細胞凋亡，抗炎和血管舒張激活的功能[14]。其中 FT3 是 T3 的生物活性形式，在神經發生中起著重要作用。T3 可以減少發育性神經元凋亡，減少谷氨酸向腦細胞的轉移以及增加腦源性神經營養因子的產生，因此 FT3 在卒中后具有神經保護作用[15-17]。一項使用 PET 成像的研究發現，甲狀腺激素的暫時下降可能導致大腦代謝受損[18]，此外，在腦卒中模型中，低 FT3 水平可能導致肝臟 CYP2B1 的下調，從而介導外源性和內源性物質的代謝[19]。低 T3 綜合征的表現是甲狀腺激素水平低而甲狀腺刺激激素濃度正常[20]。目前，已有大量研究證明了低 T3 水平與卒中的發生有著密切關系[21-23]。本研究發現，低 FT3 水平是 AIS 患者溶栓后出血轉化的獨立危險因素，考慮由以下機制引起，一方面，FT3 可以通過抑制 aquaporin-4 水通道的表達來減輕梗死和相關的水腫[24]，另一方面，FT3 缺乏可能增加出血和凝血酶原時間和減少的部分凝血因子，這意味著低的甲狀腺激素水平可以增加出血轉化的風險[25]。
本研究表明，高 NIHSS 評分、大面積腦梗死、房顫及溶栓前高血糖是 AIS 患者溶栓后出血轉化的危險因素。考慮與以下因素有關，高 NIHSS 評分反映了 AIS 患者的神經缺損程度，神經缺損程度越大，AIS 溶栓后出血轉化的發生概率越大[26-28]。大面積腦梗死提示腦梗死病灶范圍較大，腦組織水腫及血腦屏障的破壞較嚴重，血腦屏障的通透性增加，AIS 患者溶栓后出血轉化的概率隨之增加[29-30]。房顫患者 AIS 的發生常由房顫導致的心臟附壁血栓堵塞顱內血管引起，房顫導致的栓子通常體積較大，往往堵塞較大的顱內血管，造成較大的腦梗死范圍，周邊缺血半暗帶面積較小，因此更容易出現出血轉化[31]。急性腦缺血時的高血糖癥可能對溶栓后再灌注產生干擾[32]。急性腦缺血期間的高血糖癥可能加重或加速缺血性腦損傷所涉及的某些病理過程，可以增加機體的炎癥反應和氧化應激[33]。在動物實驗中，建立出血轉化模型時常使得動物處于高糖狀態，這也證明了溶栓前的高血糖可能導致了出血轉化的發生。
AIS 的發生常伴隨著炎癥反應的增加，炎癥反應的增加會導致多種炎性因子的產生，這些炎性因子作用于血管壁和血腦屏障，對血管壁的完整性和血腦屏障的通透性產生破壞作用[34]，既往研究證明，血腦屏障的通透性和血管壁的完整性遭到破壞會導致出血轉化的發生[7]。白細胞計數和 C 反應蛋白水平升高均反應了體內炎癥反應增加，本研究單因素分析發現白細胞計數增多和 C 反應蛋白水平的增高與 AIS 溶栓后出血轉化相關，這與之前的研究相符合。
本研究單因素分析發現出血轉化組尿酸和白蛋白水平低于非出血轉化組，考慮與以下因素有關，一方面，尿酸是一種內源性的抗氧化劑，約占血漿的總的抗氧化能力的 2/3，可以通過促進腦血管壁上的自由基的產生保護腦組織免受氧化損傷[35]。另一方面，血清尿酸可以降低基質金屬蛋白酶-9 的活性，抑制由腦缺血引發的炎癥反應，從而降低神經血管損傷和血腦屏障通透性[36]。白蛋白具有抗氧化、抗炎、調節微血管通透性和抑制內皮細胞凋亡的作用，這些作用使得白蛋白對神經系統產生保護作用[37]。另外，血清中白蛋白分子量高，可直接降低血腦屏障的通透性，從而減少出血轉化的發生[38]。值得注意的是，目前已有研究證實，在接受靜脈溶栓 AIS 患者卒中早期補充外源性尿酸可以改善患者預后[39-40]，這可能會對 AIS 溶栓后的治療提供新的思路。
綜上，低 FT3 水平、大面積腦梗死、房顫、溶栓前高血糖、AAR 和溶栓前 NIHSS 評分增高是急性腦梗死患者靜脈溶栓后出血轉化的危險因素。FT3 水平和 AAR 可能是預測 AIS 患者靜脈溶栓后出血轉化的較好的生物標志物。對于白蛋白和尿酸水平降低的患者，外源性尿酸和白蛋白的補充可能有助于減小 AIS 溶栓后出血轉化的風險。
利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突
急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）是由于腦血管狹窄或閉塞引起的血流通過受阻，使血管供血區域腦組織發生缺血、缺氧，從而導致神經功能受損的一種疾病[1]。溶栓后出血轉化是指對 AIS 患者進行溶栓后，缺血區腦組織重新恢復血流灌注后出現顱內出血性卒中。腦梗死靜脈溶栓治療后出血轉化的發生與患者的不良預后密切相關，增加了腦梗死患者的病死率和致殘率[2]。目前，導致溶栓后出血轉化的危險因素尚不明確，部分危險因素仍存在爭議[3]。近些年研究顯示，部分肝功能指標和血清游離三碘甲狀腺原氨酸（serum free triiodothyronine，FT3）水平與 AIS 的預后關系密切[4-5]。谷草轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）和谷丙轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）是兩種重要的肝酶，是肝功能檢測的重要指標，AST 與 ALT 的比值（AST/ALT，AAR）同時反映 ALT 和 AST 的動態變化，是預測肝損傷的一個較好指標，同時也被證明是預測心血管疾病的一個重要生物標志物[6]。目前關于 FT3、ALT、AST、ARR 與 AIS 患者溶栓后出血轉化的關系研究較少，基于此，本研究通過納入患者的 FT3、ALT、AST、ARR 值等生化指標和一般臨床資料，分析 AIS 溶栓后出血轉化的影響因素。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
選擇 2017 年 6 月—2020 年 6 月于鄭州大學第一附屬醫院神經內科住院的接受重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）靜脈溶栓治療的 AIS 患者。納入標準（全部滿足）：① 根據患者臨床癥狀、體征及影像學檢查結果診斷為 AIS[1]；② 在發病 4.5 h 內接受 rt-PA 靜脈溶栓治療；③ 溶栓治療后 24 h 后接受 MRI 或 CT 復查，且在臨床癥狀提示出血轉化發生時進行 MRI 或 CT 復查，明確是否有出血轉化發生；④ 臨床及生化資料完整。排除標準（滿足 1 條即可排除）：① 年齡<18 歲；② 在外院進行過靜脈溶栓治療或機械取栓治療，或在本院同時接受機械取栓治療；③ 患有心、肝、腎等重要臟器疾病；④ 患有其他對本次所采集的生化指標產生干擾的疾病，如肝功能不全、肝炎、甲狀腺相關疾病等；⑤ 患者與家屬知曉，簽署知情同意書。本研究已通過鄭州大學生命科學倫理審查。
1.2 研究方法
1.2.1 溶栓方法
所有患者均在在 4.5 h 內進行了 rt-PA 靜脈溶栓治療，rt-PA 靜脈溶栓治療使用方法：患者 rt-PA 使用量為 0.9 mg/kg（最大劑量為 90 mg），其中 10%在最初 1 min 內靜脈推注，其余持續滴注 1 h ，在靜脈溶栓期間和靜脈溶栓 24 h 內應嚴密觀察患者狀態。
1.2.2 臨床資料收集
收集患者性別、年齡、發病至溶栓時間、入院（溶栓前）美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）評分、既往史［抗血小板藥物服用、既往卒中、糖尿病、高血壓、冠心病、心房顫動（房顫）］、個人史（吸煙、飲酒）、溶栓前血糖、C 反應蛋白、纖維蛋白原、血常規［白細胞計數、中性粒細胞計數、淋巴細胞計數、中性粒細胞與淋巴細胞比率（neutrophil lymphocyte ratio，NLR）］、肝功能相關指標（總膽紅素、白蛋白、ALT、AST、ARR）、FT3 水平、血脂（低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、膽固醇、甘油三酯）。
1.2.3 相關診斷標準
出血轉化診斷標準[7]：患者發病后首次 CT 或 MRI 檢查未發現顱內出血，復查 CT 或 MRI 發現新發顱內出血病灶。低 FT3 水平[5]：總三碘甲狀腺原氨酸<1.3 pmol/L 或 FT3<3.1 pmol/L。大面積腦梗死的標準：給予患者頭顱 CT 檢查發現腦梗死面積超過大腦動脈供血區域的 2/3[8]。根據是否發生溶栓后出血轉化，將患者分為出血轉化組和非出血轉化組。
1.3 統計學方法
應用 SPSS 20.0 統計軟件對數據進行分析。符合正態分布的計量資料采均數±標準差表示，組間比較采用 t 檢驗。不符合正態分布的計量資料采用中位數（四分位數間距）表示，組間比較采用 Mann-Whitney U 秩和檢驗。計數變量采用例數和率表示，組間比較采用χ2 檢驗或 Fisher 確切概率法，篩選出與溶栓后出血轉化相關的指標，對其中的連續性變量應用受試者工作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲線計算出最佳截斷值，根據截斷值將連續變量轉變為二分類變量并賦值（≥截斷值=1，<截斷值＝0）。將單因素分析有意義（P<0.05）的變量納入到多因素 logistic 回歸模型，篩選 AIS 患者靜脈溶栓后出血轉化的影響因素。雙側檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 出血轉化發生情況
共納入患者 323 例。其中，發生出血轉化 46 例（14.2%），未發生出血轉化 277 例（85.8%）。
2.2 出血轉化的單因素分析
除在 FT3 水平、房顫、高血壓、腦梗死面積、溶栓前 NIHSS 評分、尿酸、溶栓前血糖、白細胞計數、白蛋白水平、ALT、AAR 和 C 反應蛋白水平的比較差異均有統計學意義（P<0.05）外，其余指標兩組比較差異均無統計學意義（P>0.05）。見表1。
表1
AIS 患者溶栓后出血轉化的單因素分析
2.3 應用 ROC 曲線計算出與溶栓后出血轉化相關的連續變量的最佳截斷值
溶栓前 NIHSS 評分、溶栓前血糖、白細胞計數、AAR、C 反應蛋白的 ROC 曲線，見圖1a。白蛋白、尿酸、ALT 的 ROC 曲線，見圖1b。應用 ROC 曲線計算出溶栓前 NIHSS 評分的最佳截斷值為 13 分，C 反應蛋白的最佳截斷值為 10.85 mg/L，AAR 的最佳截斷值為 1.31，溶栓前血糖的最佳截斷值為 12.74 mmol/L，白細胞計數的最佳截斷值為 9.45×109/L，ALT 的最佳截斷值為 19.50 U/L，尿酸的最佳截斷值 296.50 μmol/L，白蛋白的最佳截斷值為 41.33 g/L，見表2。
圖1
ROC 曲線
a. 溶栓前 NIHSS 評分、溶栓前血糖、白細胞計數、AAR、C 反應蛋白的 ROC 曲線；b. 白蛋白、尿酸、ALT 的 ROC 曲線
表2
與 AIS 患者溶栓后出血轉化相關的連續變量的截斷值
2.4 出血轉化的多因素分析
以 AIS 患者溶栓后是否發生出血轉化（出血轉化=1，未出血轉化=0）為因變量，以溶栓前 NIHSS 評分、血糖、尿酸、白蛋白、腦梗死面積、FT3 水平、ALT、AAR、C 反應蛋白、房顫和高血壓為自變量，并對自變量進行賦值，見表3。Logistic 回歸分析顯示，溶栓前 NIHSS 評分≥13 分、AAR、溶栓前血糖≥12.74 mmol/L、低 FT3 水平、大面積腦梗死、房顫是急性腦梗死溶栓后出血轉化的獨立危險因素。見表4。
表3
變量賦值表
表4
AIS 患者靜脈溶栓出血轉化的多因素分析
3 討論
AIS 是占比最大的卒中類型，是我國致死致殘的重要疾病。對處于時間窗內的 AIS 患者進行靜脈溶栓治療是行之有效的治療方案，但部分患者會出現一系列并發癥，其中較為常見的是溶栓后出血轉化。研究顯示，溶栓后出血轉化的發生率為 10%～48%[9]，本研究納入的 AIS 患者溶栓后出血轉化的發生率為 14.2%，與既往相關研究結果相符。溶栓后出血轉化的發生增加了 AIS 患者預后不良的概率，因此，對于存在溶栓治療后出血轉化危險因素的患者，應首先權衡其溶栓治療的獲益情況及可能發生出血轉化的風險，再決定是否對患者進行溶栓治療。
ALT 和 AST 是肝功能檢測中兩種重要的肝酶，AAR 為 ALT 和 AST 的比值，對肝損傷有較好的預測作用，同時也是心血管疾病、腎細胞癌等疾病較為敏感的生物標志物[6，10]。既往研究發現，肝功能的變化與機體的炎癥反應密切相關，而炎癥反應的發生會導致 ASI 患者血腦屏障的破壞，因此，ALT 和 AST 作為反應肝功能的兩種重要肝酶，對 AIS 后出血轉化的發生可能也有一定的預測價值[11]。目前，關于 ALT 和 AST 與出血轉化之間的關系的研究很少，而且一些結果是矛盾的。Xing 等[11]的一項關于 AIS 患者溶栓后出血轉化的研究中并沒有發現 ALT 和 AST 與出血轉化的關系。一項納入 2 788 例 AIS 患者的研究顯示，高水平的 AST 與出血轉化風險的增加有顯著相關性，但此研究并沒有觀察到 ALT 與出血轉化的關系[12]。本研究單因素分析提示，ALT、AAR 與溶栓后出血轉化相關，多因素分析發現 AAR 是溶栓后出血轉化的獨立危險因素，這提示 AAR 作為心血管疾病的生物標志物，對腦血管疾病可能也存在一定的預測價值。肝功能與出血轉化相互作用的機制考慮與以下因素有關，首先，AIS 發生時，機體兒茶酚胺產生增加，激活了肝臟炎癥通路，從而導致了肝臟胰島素抵抗和血糖升高。此外，腦損傷后肝臟向大腦釋放的某些趨化因子增加，可引發白細胞增多和中性粒細胞募集至大腦，從而促進大腦的炎癥損傷，促進出血轉化的發生[13]。
T3 具有誘導低溫，抗水腫，抗細胞凋亡，抗炎和血管舒張激活的功能[14]。其中 FT3 是 T3 的生物活性形式，在神經發生中起著重要作用。T3 可以減少發育性神經元凋亡，減少谷氨酸向腦細胞的轉移以及增加腦源性神經營養因子的產生，因此 FT3 在卒中后具有神經保護作用[15-17]。一項使用 PET 成像的研究發現，甲狀腺激素的暫時下降可能導致大腦代謝受損[18]，此外，在腦卒中模型中，低 FT3 水平可能導致肝臟 CYP2B1 的下調，從而介導外源性和內源性物質的代謝[19]。低 T3 綜合征的表現是甲狀腺激素水平低而甲狀腺刺激激素濃度正常[20]。目前，已有大量研究證明了低 T3 水平與卒中的發生有著密切關系[21-23]。本研究發現，低 FT3 水平是 AIS 患者溶栓后出血轉化的獨立危險因素，考慮由以下機制引起，一方面，FT3 可以通過抑制 aquaporin-4 水通道的表達來減輕梗死和相關的水腫[24]，另一方面，FT3 缺乏可能增加出血和凝血酶原時間和減少的部分凝血因子，這意味著低的甲狀腺激素水平可以增加出血轉化的風險[25]。
本研究表明，高 NIHSS 評分、大面積腦梗死、房顫及溶栓前高血糖是 AIS 患者溶栓后出血轉化的危險因素。考慮與以下因素有關，高 NIHSS 評分反映了 AIS 患者的神經缺損程度，神經缺損程度越大，AIS 溶栓后出血轉化的發生概率越大[26-28]。大面積腦梗死提示腦梗死病灶范圍較大，腦組織水腫及血腦屏障的破壞較嚴重，血腦屏障的通透性增加，AIS 患者溶栓后出血轉化的概率隨之增加[29-30]。房顫患者 AIS 的發生常由房顫導致的心臟附壁血栓堵塞顱內血管引起，房顫導致的栓子通常體積較大，往往堵塞較大的顱內血管，造成較大的腦梗死范圍，周邊缺血半暗帶面積較小，因此更容易出現出血轉化[31]。急性腦缺血時的高血糖癥可能對溶栓后再灌注產生干擾[32]。急性腦缺血期間的高血糖癥可能加重或加速缺血性腦損傷所涉及的某些病理過程，可以增加機體的炎癥反應和氧化應激[33]。在動物實驗中，建立出血轉化模型時常使得動物處于高糖狀態，這也證明了溶栓前的高血糖可能導致了出血轉化的發生。
AIS 的發生常伴隨著炎癥反應的增加，炎癥反應的增加會導致多種炎性因子的產生，這些炎性因子作用于血管壁和血腦屏障，對血管壁的完整性和血腦屏障的通透性產生破壞作用[34]，既往研究證明，血腦屏障的通透性和血管壁的完整性遭到破壞會導致出血轉化的發生[7]。白細胞計數和 C 反應蛋白水平升高均反應了體內炎癥反應增加，本研究單因素分析發現白細胞計數增多和 C 反應蛋白水平的增高與 AIS 溶栓后出血轉化相關，這與之前的研究相符合。
本研究單因素分析發現出血轉化組尿酸和白蛋白水平低于非出血轉化組，考慮與以下因素有關，一方面，尿酸是一種內源性的抗氧化劑，約占血漿的總的抗氧化能力的 2/3，可以通過促進腦血管壁上的自由基的產生保護腦組織免受氧化損傷[35]。另一方面，血清尿酸可以降低基質金屬蛋白酶-9 的活性，抑制由腦缺血引發的炎癥反應，從而降低神經血管損傷和血腦屏障通透性[36]。白蛋白具有抗氧化、抗炎、調節微血管通透性和抑制內皮細胞凋亡的作用，這些作用使得白蛋白對神經系統產生保護作用[37]。另外，血清中白蛋白分子量高，可直接降低血腦屏障的通透性，從而減少出血轉化的發生[38]。值得注意的是，目前已有研究證實，在接受靜脈溶栓 AIS 患者卒中早期補充外源性尿酸可以改善患者預后[39-40]，這可能會對 AIS 溶栓后的治療提供新的思路。
綜上，低 FT3 水平、大面積腦梗死、房顫、溶栓前高血糖、AAR 和溶栓前 NIHSS 評分增高是急性腦梗死患者靜脈溶栓后出血轉化的危險因素。FT3 水平和 AAR 可能是預測 AIS 患者靜脈溶栓后出血轉化的較好的生物標志物。對于白蛋白和尿酸水平降低的患者，外源性尿酸和白蛋白的補充可能有助于減小 AIS 溶栓后出血轉化的風險。
利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突
