肺微生態是指肺部的特定微生物群。肺微生態通過直接破壞作用、誘發炎性細胞活化以及炎性因子釋放使肺部處于慢性炎癥狀態，進而發展為肺癌。肺癌患者與健康者的肺微生態存在顯著差異，某些特定微生物菌群可作為肺癌診斷的標志物。而特定微生物群落與免疫治療的療效相關，微生物組成還可能作為免疫相關不良反應的標志物。肺微生態與肺癌之間關聯的研究挑戰與機遇并存。該文將圍繞肺微生態在肺癌發生、診斷及免疫治療中的意義與價值進行闡述，以期為相關領域的基礎和臨床研究工作者提供借鑒。
引用本文： 田霞, 田攀文, 李為民. 肺微生態在肺癌發生、診斷及免疫治療中的作用. 華西醫學, 2021, 36(1): 14-18. doi: 10.7507/1002-0179.202012089 復制
肺癌是全世界癌癥相關病死率最高的惡性腫瘤，5 年生存率為 4%～17%[1]。近年來，肺癌的篩查和個體化治療取得了巨大進展，免疫治療在非小細胞肺癌中的應用取得了里程碑式進展，為驅動基因陰性的晚期非小細胞肺癌患者帶來新的希望。傳統觀念認為下呼吸道為無菌狀態[2]，但隨著二代測序技術的廣泛應用，多項研究表明存在肺微生態，且與人體健康和呼吸系統疾病（包括肺癌）相關[3-5]。近年來，國內外研究顯示，肺微生態可以通過炎癥、代謝及信號通路等途徑影響肺癌的發生發展，并可能影響免疫治療的臨床療效[6-7]，為肺癌的免疫治療帶來了新的思路。但是，肺微生態與肺癌發生之間的確切關聯機制、肺微生態對肺癌的診斷價值以及肺微生態在肺癌免疫治療中的意義，均尚未完全闡明。本文將圍繞上述問題進行闡述，以期為相關領域的基礎和臨床研究工作者提供借鑒。
1 肺微生態的概念
肺微生態指肺部的特定微生物群，人體各個部位幾乎都存在著大量的微生物，它們通過產生一些生物活性化合物，如維生素、短鏈脂肪酸、脂多糖等，影響人體健康以及促進一系列慢性疾病的發展[8-9]。既往普遍認為肺部是無菌的，但隨著二代測序技術的出現，也在肺部發現了微生物，“肺部無菌”的傳統觀念被顛覆。后續研究也表明不論是健康者還是呼吸道疾病患者，其下呼吸道中均存在不同的微生物群[3-4]。基于健康成人的支氣管肺泡灌洗標本顯示，肺微生物菌群的組成與上呼吸道（包括口咽和鼻腔）的細菌門組成類似，但組成比例存在差異，主要包括放線桿菌、硬壁菌、擬桿菌以及蛋白細菌，韋榮球菌屬、鏈球菌屬和假單胞菌屬等為其優勢菌群屬[10-11]。此外，隨著個體年齡增長，機體逐漸形成一個獨特且相對穩定的肺微生態，細菌負荷增加，細菌組成由以革蘭桿菌和硬壁菌轉變為以類桿菌為主，這種變化與程序性死亡蛋白-1 依賴的調節性 T 細胞增多有關，調節性 T 細胞能增強機體對環境過敏原的耐受性[12]。另外，肺微生態對宿主免疫系統的形成與成熟有重要促進作用，出生后最初 2 周接觸微生物是機體形成健康免疫系統所必需的[13]。這一功能主要與肺泡巨噬細胞和樹突狀細胞誘導調節性 T 細胞的產生以及釋放轉化生長因子-β、白細胞介素（interleukin，IL）-10 等細胞因子所發揮的免疫調節作用相關[14-15]。調節性 T 細胞通過產生一系列細胞分子（如 IL-10、IL-2、轉化生長因子-β 及 IL-3 等）來誘導免疫耐受及免疫抑制[16]。一項探討首次接觸空氣過敏原時的年齡與發生氣道炎癥可能性及程度關聯的分析研究顯示，小鼠出生后特定微生物菌群的出現對調節性 T 細胞的發育是必要的[12]。此外，還有研究表明在存在特定肺微生物菌群的情況下，肺泡巨噬細胞對脂多糖刺激的免疫反應減弱[17]。綜上，特定肺微生物菌群的出現對于機體免疫耐受的建立至關重要。
2 肺微生態與肺癌的發生
惡性腫瘤細胞在宿主體內不受控制地增殖，既往研究認為遺傳和環境因素在其中起重要作用[18-20]，而近年來研究發現肺微生物群可能參與這一過程[6, 21]。微生物通過產生致癌代謝產物、毒素或者與單核細胞及樹突細胞等抗原提呈細胞上的 Toll 樣受體相結合，調節肺組織炎癥因子，誘發慢性炎癥，進而破壞細胞周期，導致控制細胞增殖、腫瘤發生的信號通路上調，促進肺癌發生[7, 22-24]。有學者通過分析肺腺癌患者的微生物組成，發現在微囊藻毒素激發的非小細胞肺癌細胞系和肺腺癌藍藻陽性組織中，CD36（Toll 樣受體分子）水平降低，多腺苷二磷酸核糖聚合酶水平升高，指出藍藻源性微囊藻毒素激活了導致肺癌發生的炎癥途徑，在細胞增殖和癌變中起重要作用[25]。另一項探究 IL-17C 在肺腫瘤微環境中作用機制的研究顯示，在慢性阻塞性肺疾病患者中常出現不可分型流感嗜血桿菌和銅綠假單胞菌等細菌性病原體的定植，它們通過破壞氣道上皮細胞和放大肺部炎癥，促進慢性阻塞性肺疾病的發展，再進一步進展為肺癌。另外，不可分型流感嗜血桿菌還能誘導 IL-17C 產生，進而調節腫瘤相關炎癥，促進腫瘤生長[26-27]。綜上，肺微生態以慢性炎癥為基礎，通過直接破壞作用、誘發炎性細胞活化以及炎性因子釋放使肺部處于慢性炎癥狀態，進而進展為肺癌。此外，共生菌能刺激骨髓細胞產生依賴髓樣分化因子 88 的 IL-1b 和 IL-23，誘導 Vγ6+Vδ1+γδT 細胞增殖和活化，產生促進炎癥和腫瘤細胞增殖的 IL-17 和其他效應分子[28]。而另一項研究表明，氣道上皮細胞暴露于韋榮球菌、普雷沃菌和鏈球菌后細胞外調節蛋白激酶和磷脂酰肌醇 3-激酶信號通路被激活，誘導氣道上皮細胞發生轉化，促進腫瘤發生[29-30]。由此可見，肺微生物菌群在肺癌發生中起關鍵作用，它通過刺激某些應答細胞產生效應分子，影響機體的信號傳導通道，形成適合腫瘤細胞生長的微環境。
3 肺微生態與肺癌的診斷
近年來，肺微生態是否可作為肺癌的診斷標志物是研究的熱點。Yu 等[31]通過比較 165 份肺癌患者的非惡性肺組織發現，肺癌患者腫瘤組織中的α 多樣性（樣本中微生物群的數量及分布）降低。而另一些研究者發現，肺癌患者口腔和痰標本的顆粒菌、乏養菌屬和鏈球菌屬較健康對照組增多；而肺癌患者支氣管肺泡灌洗標本的厚壁菌、TM7 菌（暫定名 Saccharibacteria，這是一大類目前無法培養的細菌）、韋榮球菌和巨球菌屬更為豐富[32-33]。還有一項研究分析了肺癌患者支氣管細菌定植特征，顯示 48.1% 的樣本中存在流感嗜血桿菌、腸桿菌、金黃色葡萄球菌、克雷伯菌屬和肺炎鏈球菌等致病菌[34]。上述研究均表明肺癌患者與健康受試者的肺微生態組成存在較大差異。此外，有研究顯示，韋榮球菌屬、嗜二氧化碳噬細胞菌、食酸菌屬（蛋白細菌門）、假單胞菌和巨球菌屬對肺癌的早期診斷具有重要價值[15, 35-37]。因此，未來某些特定微生物菌群或可作為肺癌診斷的標志物。
4 肺微生態與肺癌的免疫治療
目前肺癌的治療方法包括化學治療、放射治療、分子靶向治療等，但都只能讓部分晚期肺癌患者獲益[1]。免疫檢查點抑制劑的開發和應用使肺癌治療取得了重大突破，其中最重要的負性免疫檢查點是位于 T 淋巴細胞表面的蛋白質：調節外周組織 T 細胞活性的程序性死亡蛋白-1 分子和在抗原提呈過程中調節淋巴結淋巴細胞功能的細胞毒性T 淋巴細胞相關抗原 4 分子[38-40]。抗細胞毒性 T 淋巴細胞相關抗原 4 單克隆抗體伊匹單抗用于治療晚期黑色素瘤取得成功后，免疫檢查點抑制劑被應用于多種惡性腫瘤研究并用于臨床[38-39, 41]。基于 CheckMate 017 和 CheckMate 057 的結果，抗程序性死亡蛋白-1 單克隆抗體納武利尤單抗首先被美國和歐洲聯盟等批準用于晚期非小細胞肺癌二線治療[42-43]。而對于驅動基因陰性的晚期非小細胞肺癌，無論程序性死亡蛋白配體-1 的表達水平如何，抗程序性死亡蛋白-1 單克隆抗體帕博利珠單抗聯合化學治療是一線標準治療；對程序性死亡蛋白配體-1 表達≥1% 的患者，帕博利珠單抗也是一線治療藥物[44-48]。但是，不同患者對免疫治療的反應不同，經過臨床驗證，除程序性死亡蛋白配體-1 的表達情況外，還有很多潛在生物標志物可以預測免疫治療的療效，如腫瘤突變負荷[49]、微衛星高度不穩定及錯配修復基因缺失[50]等，但均不是預測免疫治療效果的理想指標。還需要進一步闡明免疫檢查點抑制劑的反應機制和耐藥機制，尋找新的生物標志物，精準預測獲益人群，致力于精準免疫腫瘤學領域的發展。
隨著特定微生物群落對正常免疫系統發育和藥物作用影響的研究不斷深入，微生物對于腫瘤免疫治療的影響備受關注[51]。多項研究顯示微生物菌群可以介導免疫治療的不同反應，并可能作為潛在的治療靶點和生物標志物[52-54]。一項研究分析了轉移性黑色素瘤患者免疫治療前的糞便樣本，顯示共生微生物組成與臨床反應之間存在顯著相關性，并且腫瘤緩解患者腸道中存在更為豐富的長雙歧桿菌、屎腸球菌和產氣柯林斯菌，用腫瘤緩解患者的糞便重建無菌小鼠可以增強 T 細胞反應，提高抗程序性死亡蛋白-1/程序性死亡蛋白配體-1 治療的效果[52]。另一項研究表明，糞便菌群移植可以改善無菌或抗生素治療的小鼠抗程序性死亡蛋白-1 的抗腫瘤效果，接受糞菌移植的無反應者的嗜黏蛋白-艾克曼菌增加[53]。此外，共生雙歧桿菌通過調節樹突狀細胞的作用及一些細胞因子的釋放，進而促進機體抗腫瘤反應，改變腸道微生物的組成并調節抗程序性死亡蛋白配體-1 治療[54]。同時，多項關注抗生素使用的研究表明，抗生素對接受免疫檢查點抑制劑的患者的預后造成了負面影響[55-60]。因此，無論是糞菌移植還是抗生素的使用，均提示微生物菌群組成與免疫治療之間存在相關性，微生物菌群作為生物標志物預測免疫檢查點抑制劑療效有一定潛力。而另一項研究顯示，在小鼠結腸炎模型中，雙歧桿菌通過細胞毒性 T 淋巴細胞相關抗原 4 阻斷減輕了免疫相關性結腸炎[61]，說明微生物菌群還可以作為免疫相關不良反應的調節因子。雖然上述研究大多集中于腸道微生態與免疫治療，但隨著肺微生態研究的不斷深入，肺微生態對免疫治療的價值會越來越被重視。
5 小結與展望
肺微生態與肺癌之間存在密切的聯系，但還有很多問題尚待研究。肺微生態與肺部癌細胞之間的相互作用機制，以及遠端腸道菌群和肺部菌群如何協同調節肺部腫瘤炎癥過程和抗腫瘤免疫之間的平衡尚不清楚。肺微生態作為肺癌診斷標志物仍需要大樣本的臨床研究來證實。肺微生態如何預測免疫治療的優勢獲益人群仍不明確。肺微生態與免疫治療耐藥之間的聯系也需要進一步的研究。此外，肺微生態領域的研究還需要克服一些客觀障礙，如下呼吸道取樣的技術難度、健康肺中極低的細菌負荷量、樣本極易被上呼吸道菌群污染以及缺乏研究肺微生態的動物模型等。另外，肺微生態的變化與年齡、性別、抗生素使用、吸煙、合并的其他呼吸系統疾病等眾多因素有關，這也給肺微生態與肺癌相關的研究帶來挑戰。期待未來肺微生態與肺癌相關的基礎與臨床轉化研究能為肺癌的診療提供新的思路和方法。
肺癌是全世界癌癥相關病死率最高的惡性腫瘤，5 年生存率為 4%～17%[1]。近年來，肺癌的篩查和個體化治療取得了巨大進展，免疫治療在非小細胞肺癌中的應用取得了里程碑式進展，為驅動基因陰性的晚期非小細胞肺癌患者帶來新的希望。傳統觀念認為下呼吸道為無菌狀態[2]，但隨著二代測序技術的廣泛應用，多項研究表明存在肺微生態，且與人體健康和呼吸系統疾病（包括肺癌）相關[3-5]。近年來，國內外研究顯示，肺微生態可以通過炎癥、代謝及信號通路等途徑影響肺癌的發生發展，并可能影響免疫治療的臨床療效[6-7]，為肺癌的免疫治療帶來了新的思路。但是，肺微生態與肺癌發生之間的確切關聯機制、肺微生態對肺癌的診斷價值以及肺微生態在肺癌免疫治療中的意義，均尚未完全闡明。本文將圍繞上述問題進行闡述，以期為相關領域的基礎和臨床研究工作者提供借鑒。
1 肺微生態的概念
肺微生態指肺部的特定微生物群，人體各個部位幾乎都存在著大量的微生物，它們通過產生一些生物活性化合物，如維生素、短鏈脂肪酸、脂多糖等，影響人體健康以及促進一系列慢性疾病的發展[8-9]。既往普遍認為肺部是無菌的，但隨著二代測序技術的出現，也在肺部發現了微生物，“肺部無菌”的傳統觀念被顛覆。后續研究也表明不論是健康者還是呼吸道疾病患者，其下呼吸道中均存在不同的微生物群[3-4]。基于健康成人的支氣管肺泡灌洗標本顯示，肺微生物菌群的組成與上呼吸道（包括口咽和鼻腔）的細菌門組成類似，但組成比例存在差異，主要包括放線桿菌、硬壁菌、擬桿菌以及蛋白細菌，韋榮球菌屬、鏈球菌屬和假單胞菌屬等為其優勢菌群屬[10-11]。此外，隨著個體年齡增長，機體逐漸形成一個獨特且相對穩定的肺微生態，細菌負荷增加，細菌組成由以革蘭桿菌和硬壁菌轉變為以類桿菌為主，這種變化與程序性死亡蛋白-1 依賴的調節性 T 細胞增多有關，調節性 T 細胞能增強機體對環境過敏原的耐受性[12]。另外，肺微生態對宿主免疫系統的形成與成熟有重要促進作用，出生后最初 2 周接觸微生物是機體形成健康免疫系統所必需的[13]。這一功能主要與肺泡巨噬細胞和樹突狀細胞誘導調節性 T 細胞的產生以及釋放轉化生長因子-β、白細胞介素（interleukin，IL）-10 等細胞因子所發揮的免疫調節作用相關[14-15]。調節性 T 細胞通過產生一系列細胞分子（如 IL-10、IL-2、轉化生長因子-β 及 IL-3 等）來誘導免疫耐受及免疫抑制[16]。一項探討首次接觸空氣過敏原時的年齡與發生氣道炎癥可能性及程度關聯的分析研究顯示，小鼠出生后特定微生物菌群的出現對調節性 T 細胞的發育是必要的[12]。此外，還有研究表明在存在特定肺微生物菌群的情況下，肺泡巨噬細胞對脂多糖刺激的免疫反應減弱[17]。綜上，特定肺微生物菌群的出現對于機體免疫耐受的建立至關重要。
2 肺微生態與肺癌的發生
惡性腫瘤細胞在宿主體內不受控制地增殖，既往研究認為遺傳和環境因素在其中起重要作用[18-20]，而近年來研究發現肺微生物群可能參與這一過程[6, 21]。微生物通過產生致癌代謝產物、毒素或者與單核細胞及樹突細胞等抗原提呈細胞上的 Toll 樣受體相結合，調節肺組織炎癥因子，誘發慢性炎癥，進而破壞細胞周期，導致控制細胞增殖、腫瘤發生的信號通路上調，促進肺癌發生[7, 22-24]。有學者通過分析肺腺癌患者的微生物組成，發現在微囊藻毒素激發的非小細胞肺癌細胞系和肺腺癌藍藻陽性組織中，CD36（Toll 樣受體分子）水平降低，多腺苷二磷酸核糖聚合酶水平升高，指出藍藻源性微囊藻毒素激活了導致肺癌發生的炎癥途徑，在細胞增殖和癌變中起重要作用[25]。另一項探究 IL-17C 在肺腫瘤微環境中作用機制的研究顯示，在慢性阻塞性肺疾病患者中常出現不可分型流感嗜血桿菌和銅綠假單胞菌等細菌性病原體的定植，它們通過破壞氣道上皮細胞和放大肺部炎癥，促進慢性阻塞性肺疾病的發展，再進一步進展為肺癌。另外，不可分型流感嗜血桿菌還能誘導 IL-17C 產生，進而調節腫瘤相關炎癥，促進腫瘤生長[26-27]。綜上，肺微生態以慢性炎癥為基礎，通過直接破壞作用、誘發炎性細胞活化以及炎性因子釋放使肺部處于慢性炎癥狀態，進而進展為肺癌。此外，共生菌能刺激骨髓細胞產生依賴髓樣分化因子 88 的 IL-1b 和 IL-23，誘導 Vγ6+Vδ1+γδT 細胞增殖和活化，產生促進炎癥和腫瘤細胞增殖的 IL-17 和其他效應分子[28]。而另一項研究表明，氣道上皮細胞暴露于韋榮球菌、普雷沃菌和鏈球菌后細胞外調節蛋白激酶和磷脂酰肌醇 3-激酶信號通路被激活，誘導氣道上皮細胞發生轉化，促進腫瘤發生[29-30]。由此可見，肺微生物菌群在肺癌發生中起關鍵作用，它通過刺激某些應答細胞產生效應分子，影響機體的信號傳導通道，形成適合腫瘤細胞生長的微環境。
3 肺微生態與肺癌的診斷
近年來，肺微生態是否可作為肺癌的診斷標志物是研究的熱點。Yu 等[31]通過比較 165 份肺癌患者的非惡性肺組織發現，肺癌患者腫瘤組織中的α 多樣性（樣本中微生物群的數量及分布）降低。而另一些研究者發現，肺癌患者口腔和痰標本的顆粒菌、乏養菌屬和鏈球菌屬較健康對照組增多；而肺癌患者支氣管肺泡灌洗標本的厚壁菌、TM7 菌（暫定名 Saccharibacteria，這是一大類目前無法培養的細菌）、韋榮球菌和巨球菌屬更為豐富[32-33]。還有一項研究分析了肺癌患者支氣管細菌定植特征，顯示 48.1% 的樣本中存在流感嗜血桿菌、腸桿菌、金黃色葡萄球菌、克雷伯菌屬和肺炎鏈球菌等致病菌[34]。上述研究均表明肺癌患者與健康受試者的肺微生態組成存在較大差異。此外，有研究顯示，韋榮球菌屬、嗜二氧化碳噬細胞菌、食酸菌屬（蛋白細菌門）、假單胞菌和巨球菌屬對肺癌的早期診斷具有重要價值[15, 35-37]。因此，未來某些特定微生物菌群或可作為肺癌診斷的標志物。
4 肺微生態與肺癌的免疫治療
目前肺癌的治療方法包括化學治療、放射治療、分子靶向治療等，但都只能讓部分晚期肺癌患者獲益[1]。免疫檢查點抑制劑的開發和應用使肺癌治療取得了重大突破，其中最重要的負性免疫檢查點是位于 T 淋巴細胞表面的蛋白質：調節外周組織 T 細胞活性的程序性死亡蛋白-1 分子和在抗原提呈過程中調節淋巴結淋巴細胞功能的細胞毒性T 淋巴細胞相關抗原 4 分子[38-40]。抗細胞毒性 T 淋巴細胞相關抗原 4 單克隆抗體伊匹單抗用于治療晚期黑色素瘤取得成功后，免疫檢查點抑制劑被應用于多種惡性腫瘤研究并用于臨床[38-39, 41]。基于 CheckMate 017 和 CheckMate 057 的結果，抗程序性死亡蛋白-1 單克隆抗體納武利尤單抗首先被美國和歐洲聯盟等批準用于晚期非小細胞肺癌二線治療[42-43]。而對于驅動基因陰性的晚期非小細胞肺癌，無論程序性死亡蛋白配體-1 的表達水平如何，抗程序性死亡蛋白-1 單克隆抗體帕博利珠單抗聯合化學治療是一線標準治療；對程序性死亡蛋白配體-1 表達≥1% 的患者，帕博利珠單抗也是一線治療藥物[44-48]。但是，不同患者對免疫治療的反應不同，經過臨床驗證，除程序性死亡蛋白配體-1 的表達情況外，還有很多潛在生物標志物可以預測免疫治療的療效，如腫瘤突變負荷[49]、微衛星高度不穩定及錯配修復基因缺失[50]等，但均不是預測免疫治療效果的理想指標。還需要進一步闡明免疫檢查點抑制劑的反應機制和耐藥機制，尋找新的生物標志物，精準預測獲益人群，致力于精準免疫腫瘤學領域的發展。
隨著特定微生物群落對正常免疫系統發育和藥物作用影響的研究不斷深入，微生物對于腫瘤免疫治療的影響備受關注[51]。多項研究顯示微生物菌群可以介導免疫治療的不同反應，并可能作為潛在的治療靶點和生物標志物[52-54]。一項研究分析了轉移性黑色素瘤患者免疫治療前的糞便樣本，顯示共生微生物組成與臨床反應之間存在顯著相關性，并且腫瘤緩解患者腸道中存在更為豐富的長雙歧桿菌、屎腸球菌和產氣柯林斯菌，用腫瘤緩解患者的糞便重建無菌小鼠可以增強 T 細胞反應，提高抗程序性死亡蛋白-1/程序性死亡蛋白配體-1 治療的效果[52]。另一項研究表明，糞便菌群移植可以改善無菌或抗生素治療的小鼠抗程序性死亡蛋白-1 的抗腫瘤效果，接受糞菌移植的無反應者的嗜黏蛋白-艾克曼菌增加[53]。此外，共生雙歧桿菌通過調節樹突狀細胞的作用及一些細胞因子的釋放，進而促進機體抗腫瘤反應，改變腸道微生物的組成并調節抗程序性死亡蛋白配體-1 治療[54]。同時，多項關注抗生素使用的研究表明，抗生素對接受免疫檢查點抑制劑的患者的預后造成了負面影響[55-60]。因此，無論是糞菌移植還是抗生素的使用，均提示微生物菌群組成與免疫治療之間存在相關性，微生物菌群作為生物標志物預測免疫檢查點抑制劑療效有一定潛力。而另一項研究顯示，在小鼠結腸炎模型中，雙歧桿菌通過細胞毒性 T 淋巴細胞相關抗原 4 阻斷減輕了免疫相關性結腸炎[61]，說明微生物菌群還可以作為免疫相關不良反應的調節因子。雖然上述研究大多集中于腸道微生態與免疫治療，但隨著肺微生態研究的不斷深入，肺微生態對免疫治療的價值會越來越被重視。
5 小結與展望
肺微生態與肺癌之間存在密切的聯系，但還有很多問題尚待研究。肺微生態與肺部癌細胞之間的相互作用機制，以及遠端腸道菌群和肺部菌群如何協同調節肺部腫瘤炎癥過程和抗腫瘤免疫之間的平衡尚不清楚。肺微生態作為肺癌診斷標志物仍需要大樣本的臨床研究來證實。肺微生態如何預測免疫治療的優勢獲益人群仍不明確。肺微生態與免疫治療耐藥之間的聯系也需要進一步的研究。此外，肺微生態領域的研究還需要克服一些客觀障礙，如下呼吸道取樣的技術難度、健康肺中極低的細菌負荷量、樣本極易被上呼吸道菌群污染以及缺乏研究肺微生態的動物模型等。另外，肺微生態的變化與年齡、性別、抗生素使用、吸煙、合并的其他呼吸系統疾病等眾多因素有關，這也給肺微生態與肺癌相關的研究帶來挑戰。期待未來肺微生態與肺癌相關的基礎與臨床轉化研究能為肺癌的診療提供新的思路和方法。