引用本文: 曾軍, 蔣亞梅, 宋涂潤, 林濤. 藏族與漢族腎移植受者結局比較:一項傾向評分匹配分析. 華西醫學, 2021, 36(4): 476-482. doi: 10.7507/1002-0179.202011055 復制
腎臟移植是終末期腎病的最佳治療方法[1]。除了移植因素(如供體類[2]、保存方法[3]和受體的免疫風險[4])外,基因多樣性、種族差異、地理、教育和社會經濟因素等也可能對移植結局產生影響。例如非裔美國人比白種人更易患終末期腎病[5],且移植后更容易出現移植物丟失[6-7]。中國是一個幅員遼闊的國家,擁有 56 個民族,其中藏族人口居中國少數民族第 8 位[8]。在四川大學華西醫院腎移植中心,藏族患者在所有少數民族患者中最為多見(約 35.1%)。藏族和漢族人之間有幾個顯著的不同之處:第一,文物遺址考究發現藏族人的起源要復雜得多[9-10];第二,藏族和漢族人之間的基因差異顯著[9, 11-12];第三,居住地理環境差異大,西藏高原的低氧環境使得藏族人對極端環境具有耐受性,此外還有研究發現藏族人表現出與海拔相關的腦血流分布變化[13-14];第四,藏族和漢族在教育水平、醫療水平和社會經濟方面存在差異[8, 15]。藏族和漢族人之間這些因素的差異是否會導致不同的腎移植結局尚不清楚。鑒于此,我們回顧調查并比較了藏族和漢族患者腎移植的臨床資料以明確兩族人群移植結局是否存在差異,并為少數民族患者移植咨詢提供參考建議。
1 資料與方法
1.1 研究對象
本研究方案經四川大學華西醫院生物醫學倫理委員會審議通過,批件號:2019 年(審)1070 號。回顧研究 2006 年 4 月-2017 年 3 月于四川大學華西醫院腎移植中心接受活體供腎移植受者的臨床資料。納入標準:① 首次移植;② 接受 ABO 血型相合供腎移植;③ 藏族、漢族腎移植受者。排除標準:① 多器官聯合移植;② 隨訪資料不完整。
1.2 免疫抑制方案
腎移植受者的免疫誘導方案為兔抗人胸腺細胞免疫球蛋白(rabbit antithymocyte globulin,rATG)(移植當天及移植后第 1~2 天使用)或抗 CD25 單克隆抗體(移植當天及移植后第 1~3 天使用)。免疫維持方案為三聯免疫抑制方案:鈣調神經磷酸酶抑制劑(calcineurin inhibitor,CNI)(環孢素 A 或他克莫司)+嗎替麥考酚酯+激素。術后根據藥物濃度及時調整免疫抑制藥物劑量。
1.3 研究方法
傾向評分匹配(propensity score matching,PSM)是一種平衡兩組協變量以減少選擇偏差的方法[16],本研究按 1∶3 的比例及最近鄰匹配法對藏族與漢族腎移植受者進行 PSM(卡鉗值為 0.01),采用的 PSM 模型中包括基線變量如下:供者年齡、受者年齡。收集供者性別、體質量指數(body mass index,BMI)、高血壓、糖尿病、術前血肌酐及受者性別、BMI、透析方式、透析時間、術前血肌酐、人類白細胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)錯配數、免疫誘導方案、CNI 種類、供受關系等臨床資料并加以分析。所有患者隨訪時間截至 2017 年 9 月。
1.4 結局指標
主要結局是死亡校正移植物存活率[17](以真正臨床失功為結局,而因其他情況死亡的腎功能正常患者則不被視為發生結局事件)、患者存活率和腎功能[血肌酐、估計腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)]。次要結局是移植腎功能延遲恢復(delayed graft function,DGF)和術后并發癥的發生率。DGF 被定義為移植后 7 d 內需要透析。術后并發癥包括急性排斥反應(acute rejection,AR)、感染、再次手術和癌癥。臨床懷疑 AR 被定義為移植后 6 個月內肌酐持續升高(但未活檢穿刺證實),使用大劑量甲潑尼龍沖擊治療或者使用抗胸腺細胞球蛋白等治療有效的一種臨床征象,必要時通過活檢證實。
1.5 統計學方法
PSM 由 Stata 12 軟件實現。使用 SPSS 23.0 軟件進行統計分析。正態分布的連續變量采用均數±標準差進行描述,采用 t 檢驗對其進行分析(若方差齊,檢驗統計量用 t 值;若方差不齊,則檢驗統計量用 t’ 值)。非正態分布的連續變量采用中位數(下四分位數,上四分位數)進行描述,采用 Wilcoxon 秩和檢驗進行統計分析。分類變量采用例數和/或百分比進行描述,采用 χ2 檢驗或 Fisher 確切概率法對其進行組間比較。生存分析采用 Kaplan-Meier 曲線,采用對數秩檢驗進行組間比較;分別以死亡校正移植物丟失、死亡為因變量,以供者年齡、BMI 以及受者年齡、HLA 錯配數、群體反應性抗體(panel reactive antibody,PRA)、透析時間、DGF、AR、感染、供受關系為自變量,采用 Enter 法,進行 Cox 比例風險模型分析,得到危險因素的風險比(hazard ratio,HR)及其 95% 置信區間(confidence interval,CI)。雙側檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 基線特征
如圖1 所示,2006 年 4 月-2017 年 3 月該中心共 2 042 例活體腎移植受者,經納入與排除標準篩選后共有 1 820 例患者符合本研究要求,其中藏族受者 125 例、漢族受者 1 695 例。經 1∶3 傾向匹配后,最終納入 123 例藏族受者與 357 例漢族受者進行分析。

表1 總結了兩組的基線特征。匹配前供者年齡(P<0.001)、受者年齡(P=0.041)、受者移植前血肌酐(P=0.001)及供受關系(P<0.001)在兩組間差異均有統計學意義。匹配后,除供者年齡差異仍有統計學意義外(P=0.026),上述其他特征在兩組間差異無統計學意義(P>0.05)。

2.2 主要結局
藏族患者和漢族患者隨訪時間的中位數(下四分位數,上四分位數)分別為 48(25,62)個月和 43(20,62)個月。藏族患者中,1 例于術后 40 個月因重癥肺炎死亡;9 例失訪,其失訪時間分別為術后 1 個月 2 例,術后 3 個月 2 例,術后 6、11 個月各 1 例,術后 12 個月 2 例,術后 44 個月 1 例。漢族患者中,共有 7 例患者死亡,其中重癥肺炎 6 例,分別發生在術后 10、17、23、60、75、91 個月,1 例代謝性腦病發生在術后 60 個月;11 例患者失訪,其失訪時間分別為術后 1 個月 4 例,術后 3 個月 1 例,術后 12、13 個月各 1 例,術后 24、39、48、75 個月各 1 例。如圖2a所示,兩組間死亡校正移植物存活率差異無統計學意義(P=0.061);如圖2b所示,兩組患者存活率差異也無統計學意義(P=0.440)。通過對死亡校正移植物丟失和患者死亡進行 Cox 比例風險模型分析表明,種族不是死亡校正移植物存活率的危險因素[HR=2.294,95%CI(0.885,5.948),P=0.088],也不是患者死亡的危險因素[HR=0.752,95%CI(0.156,3.619),P=0.722],見表 2~4。

a. 死亡校正移植物存活率;b. 患者存活率



如表 5 所示,在腎功能方面,移植后 1 年內藏族患者肌酐較高(P<0.05),但此后沒有觀察到統計學差異。盡管移植后 5 年內藏族患者 eGFR 低于漢族患者(P<0.05),但此后兩組 eGFR 水平差異無統計學意義(P>0.05)。除移植后第 4 年,兩組患者的他克莫司谷濃度差異無統計學意義(P>0.05)。

2.3 次要結局
藏族患者較漢族患者術后 DGF 發生率更高(P=0.037),而 AR、術后 1 個月感染、術后 3 個月感染、再次手術以及癌癥發生率組間差異均無統計學意義(P>0.05)。見表 6。

3 討論
本研究結果表明,藏族與漢族受者移植物存活率及患者存活率均無明顯差異;通過 Cox 比例風險模型,我們發現種族并不是移植物及患者存活率的危險因素;因此我們認為藏族人腎移植的結局并不比漢族人差。此前曾有文章報道,非裔美國人比白種人在器官移植術后更易發生移植物丟失[6-7]。而在本研究中兩組人群術后結局相似,兩者具有相當的腎移植結局可能歸因于多種因素。
首先,HLA 是主要組織相容性復合體的表達產物,是誘發移植物排斥反應最重要的抗原[18]。雖然藏族人的 HLA 基因頻率與四川漢族有差異[9],但他們的基因都包含在中國人的基因組中。此外,本研究中供受者 HLA 錯配數差異無統計學意義,這可能是導致兩組人群術后臨床結局相當的主要原因。除 HLA 基因外,其他基因也可能在決定移植物功能方面起作用。Mesnard 等[19]利用外顯子組測序開發了一個同種異體基因組學錯配評分,發現同種異體基因組學錯配評分對 eGFR 有顯著影響,該評分與 HLA-A、B、DR 配型及供者年齡和移植后時間無關。其他幾項研究表明,蛋白質芯片鑒定的非 HLA 抗體的存在與同種移植物損傷有關[20-22]。在本研究中,絕大多數供受者之間的關系為血緣關系,說明非 HLA 基因差異也相似。相反,非裔美國人的移植結局比白種人差[23-24],這可能部分是由于他們之間存在顯著的基因表達差異,如 APOL1、ABCB1 和 CTLA4[25-26],這在中國人中沒有被發現。
其次,高海拔地區居民是否比低海拔地區居民有更高的疾病發病率尚有爭議。在 Pasha 等[27]的研究中,長期居住在高海拔地區的居民會患上慢性高原病、肺動脈高壓并心力衰竭,以及由低氣壓缺氧導致的繼發性紅細胞增多癥。相反,在 Aryal 等[28]的 meta 分析中,在藏族人群中海拔與高血壓的相關性很弱(P=0.05)。在第一次基于人群的慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)流行病學研究中,Chen 等[29]發現高海拔地區居民 CKD(1~5 期)的總患病率為 19.1%,明顯高于廣州和北京的患病率,蛋白尿的存在與高尿酸血癥和紅細胞比容升高密切相關。另一項研究報告表明,對于生活在高海拔地區的高原居民來說,有更重要的危險因素,如年齡、女性、收縮壓、空腹血糖、文化程度較低都是患 CKD 的風險因素[30]。此外,CKD 的特點也不同,就原發性腎臟疾病而言,無論是在青藏高原地區還是在平原地區,原發性腎小球腎炎都是最常見的腎臟疾病,然而,高原地區的原發性腎小球疾病是微小病變,臨床表現以腎病綜合征最常見,而平原地區最常見的疾病是 IgA 腎病;就繼發性腎臟疾病而言,高原地區以過敏性紫癜性腎炎為主,平原地區以狼瘡性腎炎為主[31]。當患者腎移植手術后,海拔相關的危險因素是否仍然阻礙移植物更好地存活尚不清楚。至少我們的結果顯示,即使對于生活在高海拔地區的藏族患者來說,腎移植也可以取得與生活在平原地區的漢族患者相當的結果。
我們觀察到藏族患者術后 1 年內肌酐高于漢族患者,5 年內 eGFR 低于漢族患者。我們分析在此期間,藏族患者腎功能稍差于漢族患者可能源于藏族患者術后未能規律隨訪并及時調整藥物。藏族患者術后多數返回藏區生活,因藏民居住地少有移植相關科室為患者提供醫療保障,絕大部分患者術后需返回本院進行藥物調整。相較于本地移植受者而言,藏族患者術后更難獲得及時調整藥物的機會。其次,由于語言差異,部分藏族患者術后依從性較差,據文獻報道,患者術后依從性明顯影響腎移植結局[32]。但從長期隨訪觀察而言,兩組患者遠期的腎功能并無明顯差異。當然,由于本院 2011 年之前開展的腎移植手術較此后少,兩組患者中均有較大比例尚未隨訪至 6 年以上,遠期觀察的例數較少,檢驗效能不足,故此結論仍有待進一步隨訪驗證;此外,本研究納入匹配基線僅為患者年齡,需要在后期大樣本研究中加大匹配因素分析。
綜上所述,接受活體供腎移植的藏族患者的人腎存活率和腎功能與漢族患者相當。但尚需要更大樣本量的前瞻性研究來證實這些結果。
利益沖突聲明:所有作者均不存在利益沖突。
腎臟移植是終末期腎病的最佳治療方法[1]。除了移植因素(如供體類[2]、保存方法[3]和受體的免疫風險[4])外,基因多樣性、種族差異、地理、教育和社會經濟因素等也可能對移植結局產生影響。例如非裔美國人比白種人更易患終末期腎病[5],且移植后更容易出現移植物丟失[6-7]。中國是一個幅員遼闊的國家,擁有 56 個民族,其中藏族人口居中國少數民族第 8 位[8]。在四川大學華西醫院腎移植中心,藏族患者在所有少數民族患者中最為多見(約 35.1%)。藏族和漢族人之間有幾個顯著的不同之處:第一,文物遺址考究發現藏族人的起源要復雜得多[9-10];第二,藏族和漢族人之間的基因差異顯著[9, 11-12];第三,居住地理環境差異大,西藏高原的低氧環境使得藏族人對極端環境具有耐受性,此外還有研究發現藏族人表現出與海拔相關的腦血流分布變化[13-14];第四,藏族和漢族在教育水平、醫療水平和社會經濟方面存在差異[8, 15]。藏族和漢族人之間這些因素的差異是否會導致不同的腎移植結局尚不清楚。鑒于此,我們回顧調查并比較了藏族和漢族患者腎移植的臨床資料以明確兩族人群移植結局是否存在差異,并為少數民族患者移植咨詢提供參考建議。
1 資料與方法
1.1 研究對象
本研究方案經四川大學華西醫院生物醫學倫理委員會審議通過,批件號:2019 年(審)1070 號。回顧研究 2006 年 4 月-2017 年 3 月于四川大學華西醫院腎移植中心接受活體供腎移植受者的臨床資料。納入標準:① 首次移植;② 接受 ABO 血型相合供腎移植;③ 藏族、漢族腎移植受者。排除標準:① 多器官聯合移植;② 隨訪資料不完整。
1.2 免疫抑制方案
腎移植受者的免疫誘導方案為兔抗人胸腺細胞免疫球蛋白(rabbit antithymocyte globulin,rATG)(移植當天及移植后第 1~2 天使用)或抗 CD25 單克隆抗體(移植當天及移植后第 1~3 天使用)。免疫維持方案為三聯免疫抑制方案:鈣調神經磷酸酶抑制劑(calcineurin inhibitor,CNI)(環孢素 A 或他克莫司)+嗎替麥考酚酯+激素。術后根據藥物濃度及時調整免疫抑制藥物劑量。
1.3 研究方法
傾向評分匹配(propensity score matching,PSM)是一種平衡兩組協變量以減少選擇偏差的方法[16],本研究按 1∶3 的比例及最近鄰匹配法對藏族與漢族腎移植受者進行 PSM(卡鉗值為 0.01),采用的 PSM 模型中包括基線變量如下:供者年齡、受者年齡。收集供者性別、體質量指數(body mass index,BMI)、高血壓、糖尿病、術前血肌酐及受者性別、BMI、透析方式、透析時間、術前血肌酐、人類白細胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)錯配數、免疫誘導方案、CNI 種類、供受關系等臨床資料并加以分析。所有患者隨訪時間截至 2017 年 9 月。
1.4 結局指標
主要結局是死亡校正移植物存活率[17](以真正臨床失功為結局,而因其他情況死亡的腎功能正常患者則不被視為發生結局事件)、患者存活率和腎功能[血肌酐、估計腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)]。次要結局是移植腎功能延遲恢復(delayed graft function,DGF)和術后并發癥的發生率。DGF 被定義為移植后 7 d 內需要透析。術后并發癥包括急性排斥反應(acute rejection,AR)、感染、再次手術和癌癥。臨床懷疑 AR 被定義為移植后 6 個月內肌酐持續升高(但未活檢穿刺證實),使用大劑量甲潑尼龍沖擊治療或者使用抗胸腺細胞球蛋白等治療有效的一種臨床征象,必要時通過活檢證實。
1.5 統計學方法
PSM 由 Stata 12 軟件實現。使用 SPSS 23.0 軟件進行統計分析。正態分布的連續變量采用均數±標準差進行描述,采用 t 檢驗對其進行分析(若方差齊,檢驗統計量用 t 值;若方差不齊,則檢驗統計量用 t’ 值)。非正態分布的連續變量采用中位數(下四分位數,上四分位數)進行描述,采用 Wilcoxon 秩和檢驗進行統計分析。分類變量采用例數和/或百分比進行描述,采用 χ2 檢驗或 Fisher 確切概率法對其進行組間比較。生存分析采用 Kaplan-Meier 曲線,采用對數秩檢驗進行組間比較;分別以死亡校正移植物丟失、死亡為因變量,以供者年齡、BMI 以及受者年齡、HLA 錯配數、群體反應性抗體(panel reactive antibody,PRA)、透析時間、DGF、AR、感染、供受關系為自變量,采用 Enter 法,進行 Cox 比例風險模型分析,得到危險因素的風險比(hazard ratio,HR)及其 95% 置信區間(confidence interval,CI)。雙側檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 基線特征
如圖1 所示,2006 年 4 月-2017 年 3 月該中心共 2 042 例活體腎移植受者,經納入與排除標準篩選后共有 1 820 例患者符合本研究要求,其中藏族受者 125 例、漢族受者 1 695 例。經 1∶3 傾向匹配后,最終納入 123 例藏族受者與 357 例漢族受者進行分析。

表1 總結了兩組的基線特征。匹配前供者年齡(P<0.001)、受者年齡(P=0.041)、受者移植前血肌酐(P=0.001)及供受關系(P<0.001)在兩組間差異均有統計學意義。匹配后,除供者年齡差異仍有統計學意義外(P=0.026),上述其他特征在兩組間差異無統計學意義(P>0.05)。

2.2 主要結局
藏族患者和漢族患者隨訪時間的中位數(下四分位數,上四分位數)分別為 48(25,62)個月和 43(20,62)個月。藏族患者中,1 例于術后 40 個月因重癥肺炎死亡;9 例失訪,其失訪時間分別為術后 1 個月 2 例,術后 3 個月 2 例,術后 6、11 個月各 1 例,術后 12 個月 2 例,術后 44 個月 1 例。漢族患者中,共有 7 例患者死亡,其中重癥肺炎 6 例,分別發生在術后 10、17、23、60、75、91 個月,1 例代謝性腦病發生在術后 60 個月;11 例患者失訪,其失訪時間分別為術后 1 個月 4 例,術后 3 個月 1 例,術后 12、13 個月各 1 例,術后 24、39、48、75 個月各 1 例。如圖2a所示,兩組間死亡校正移植物存活率差異無統計學意義(P=0.061);如圖2b所示,兩組患者存活率差異也無統計學意義(P=0.440)。通過對死亡校正移植物丟失和患者死亡進行 Cox 比例風險模型分析表明,種族不是死亡校正移植物存活率的危險因素[HR=2.294,95%CI(0.885,5.948),P=0.088],也不是患者死亡的危險因素[HR=0.752,95%CI(0.156,3.619),P=0.722],見表 2~4。

a. 死亡校正移植物存活率;b. 患者存活率



如表 5 所示,在腎功能方面,移植后 1 年內藏族患者肌酐較高(P<0.05),但此后沒有觀察到統計學差異。盡管移植后 5 年內藏族患者 eGFR 低于漢族患者(P<0.05),但此后兩組 eGFR 水平差異無統計學意義(P>0.05)。除移植后第 4 年,兩組患者的他克莫司谷濃度差異無統計學意義(P>0.05)。

2.3 次要結局
藏族患者較漢族患者術后 DGF 發生率更高(P=0.037),而 AR、術后 1 個月感染、術后 3 個月感染、再次手術以及癌癥發生率組間差異均無統計學意義(P>0.05)。見表 6。

3 討論
本研究結果表明,藏族與漢族受者移植物存活率及患者存活率均無明顯差異;通過 Cox 比例風險模型,我們發現種族并不是移植物及患者存活率的危險因素;因此我們認為藏族人腎移植的結局并不比漢族人差。此前曾有文章報道,非裔美國人比白種人在器官移植術后更易發生移植物丟失[6-7]。而在本研究中兩組人群術后結局相似,兩者具有相當的腎移植結局可能歸因于多種因素。
首先,HLA 是主要組織相容性復合體的表達產物,是誘發移植物排斥反應最重要的抗原[18]。雖然藏族人的 HLA 基因頻率與四川漢族有差異[9],但他們的基因都包含在中國人的基因組中。此外,本研究中供受者 HLA 錯配數差異無統計學意義,這可能是導致兩組人群術后臨床結局相當的主要原因。除 HLA 基因外,其他基因也可能在決定移植物功能方面起作用。Mesnard 等[19]利用外顯子組測序開發了一個同種異體基因組學錯配評分,發現同種異體基因組學錯配評分對 eGFR 有顯著影響,該評分與 HLA-A、B、DR 配型及供者年齡和移植后時間無關。其他幾項研究表明,蛋白質芯片鑒定的非 HLA 抗體的存在與同種移植物損傷有關[20-22]。在本研究中,絕大多數供受者之間的關系為血緣關系,說明非 HLA 基因差異也相似。相反,非裔美國人的移植結局比白種人差[23-24],這可能部分是由于他們之間存在顯著的基因表達差異,如 APOL1、ABCB1 和 CTLA4[25-26],這在中國人中沒有被發現。
其次,高海拔地區居民是否比低海拔地區居民有更高的疾病發病率尚有爭議。在 Pasha 等[27]的研究中,長期居住在高海拔地區的居民會患上慢性高原病、肺動脈高壓并心力衰竭,以及由低氣壓缺氧導致的繼發性紅細胞增多癥。相反,在 Aryal 等[28]的 meta 分析中,在藏族人群中海拔與高血壓的相關性很弱(P=0.05)。在第一次基于人群的慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)流行病學研究中,Chen 等[29]發現高海拔地區居民 CKD(1~5 期)的總患病率為 19.1%,明顯高于廣州和北京的患病率,蛋白尿的存在與高尿酸血癥和紅細胞比容升高密切相關。另一項研究報告表明,對于生活在高海拔地區的高原居民來說,有更重要的危險因素,如年齡、女性、收縮壓、空腹血糖、文化程度較低都是患 CKD 的風險因素[30]。此外,CKD 的特點也不同,就原發性腎臟疾病而言,無論是在青藏高原地區還是在平原地區,原發性腎小球腎炎都是最常見的腎臟疾病,然而,高原地區的原發性腎小球疾病是微小病變,臨床表現以腎病綜合征最常見,而平原地區最常見的疾病是 IgA 腎病;就繼發性腎臟疾病而言,高原地區以過敏性紫癜性腎炎為主,平原地區以狼瘡性腎炎為主[31]。當患者腎移植手術后,海拔相關的危險因素是否仍然阻礙移植物更好地存活尚不清楚。至少我們的結果顯示,即使對于生活在高海拔地區的藏族患者來說,腎移植也可以取得與生活在平原地區的漢族患者相當的結果。
我們觀察到藏族患者術后 1 年內肌酐高于漢族患者,5 年內 eGFR 低于漢族患者。我們分析在此期間,藏族患者腎功能稍差于漢族患者可能源于藏族患者術后未能規律隨訪并及時調整藥物。藏族患者術后多數返回藏區生活,因藏民居住地少有移植相關科室為患者提供醫療保障,絕大部分患者術后需返回本院進行藥物調整。相較于本地移植受者而言,藏族患者術后更難獲得及時調整藥物的機會。其次,由于語言差異,部分藏族患者術后依從性較差,據文獻報道,患者術后依從性明顯影響腎移植結局[32]。但從長期隨訪觀察而言,兩組患者遠期的腎功能并無明顯差異。當然,由于本院 2011 年之前開展的腎移植手術較此后少,兩組患者中均有較大比例尚未隨訪至 6 年以上,遠期觀察的例數較少,檢驗效能不足,故此結論仍有待進一步隨訪驗證;此外,本研究納入匹配基線僅為患者年齡,需要在后期大樣本研究中加大匹配因素分析。
綜上所述,接受活體供腎移植的藏族患者的人腎存活率和腎功能與漢族患者相當。但尚需要更大樣本量的前瞻性研究來證實這些結果。
利益沖突聲明:所有作者均不存在利益沖突。