全球范圍內的慢性腎臟病發病率越來越高，該病大大增加了終末期腎病的風險，尋找慢性腎臟病的發生發展危險因素，顯得尤為重要。性別是否是腎臟疾病進展的危險因素，目前尚存在爭議。在人類隊列研究中，無論是在糖尿病腎病還是非糖尿病腎病，性別差異均有不一致的結果。在大部分研究中，女性似乎表現出一定的性別優勢，其中，性激素、腎臟血流動力學以及生活方式的差異可能起著重要的作用，特別是性激素的作用尤為突出與復雜，研究性別影響腎臟疾病進展的潛在機制值得進一步探討。該文綜述了糖尿病及非糖尿病慢性腎臟病的性別差異以及可能的機制，以期為后續研究作參考。
引用本文： 張玨, 劉芳. 性別與慢性腎臟病. 華西醫學, 2021, 36(3): 396-400. doi: 10.7507/1002-0179.202010118 復制
慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）的定義為，各種原因引起的腎臟結構和功能障礙，無論是血、尿成分異常，還是影像學檢查異常，或不明原因引起的腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）下降<60 mL/（min·1.73 m2）超過 3 個月且影響健康[1]。CKD 大大增加了終末期腎病（end-stage renal disease，ESRD）的風險，給國家、社會及家庭帶來了巨大的經濟負擔，積極尋找 CKD 發生發展的危險因素，有利于個體化管理 CKD 患者。
雖然在科學和社會領域，對性別差異的關切越來越重視，性別也越來越被認為是腎臟功能的重要調節因子，但在腎臟病理生理學，腎臟疾病的發生發展和對腎臟疾病的管理中，性別差異機制仍然存在爭議。直到上世紀 90 年代，美國最具影響力的醫學機構，包括美國國立衛生研究院、美國食品藥物管理局以及美國醫學研究所才授權研究人員將女性和男性一起納入臨床研究，并將性別作為一個變量納入基礎和臨床研究設計中，以確定在不同年齡階段性別差異如何影響健康、疾病和壽命。遺憾的是，20 多年過去了，目前還沒有取得足夠的進展[2]。2017 年 11 月改善全球腎臟病預后組織組織了一次關于腎小球疾病的爭議會議[3]，該會議討論了目前已知的腎臟疾病進展的危險因素以及新出現的危險因素，其中，性別是否作為腎臟疾病進展的危險因素，該會議并未達成一致，本文將就 CKD 中的性別差異作以下綜述。
1 性別與非糖尿病腎病 CKD
非糖尿病患者 CKD 的性別差異是不一致的，但大多數研究發現，在非糖尿病腎病 CKD 中，女性腎臟疾病進展似乎比男性更慢，表現出女性對腎臟疾病的保護作用[4]。早在 1996 年，一項在拉丁美洲的系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）患者的研究報告中，發現雖然女性 SLE 發病率要比男性高得多，但男性腎臟受累卻更頻繁、更嚴重[5]。在另一項原發性腎小球疾病的研究中，共納入了 395 例膜性腎病（membranous nephropathy，MGN）、370 例局灶節段性腎小球硬化癥（focal segmental glomerular sclerosis，FSGS）以及 542 例免疫球蛋白 A 腎病（immunoglobulin A nephropathy，IgAN），在隨訪期間，應用相同的免疫抑制劑以及降壓治療，MGN 以及 FSGS 的女性患者相比男性患者表現出更好的白蛋白尿緩解率，但在 IgAN 患者中并未發現同樣的性別差異[6]。其次，一項明確的遺傳性腎臟疾病，常染色體顯性遺傳多囊腎病的研究發現，患者達到終末期腎病的平均年齡存在明顯的性別差異，男性進入腎臟替代治療的的平均年齡要早于女性[7]。另外，近期美國的一項大型的 CKD 隊列研究中，與男性相比，女性患終末期腎病，估計腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）下降基線超過 50% 以及死亡的風險均較低，但該隊列并未嚴格區分糖尿病與非糖尿病患者[8]。在上述不同病因的 CKD 人群中，女性表現出或多或少的腎臟保護作用，但在一項納入了 11 項隨機對照試驗的 meta 分析中，評估血管緊張素轉化酶抑制劑對非糖尿病患者腎臟疾病的延緩作用，結果發現女性腎臟疾病的進展速度并不比男性慢，甚至在調整了基線水平及血壓后，出現女性腎臟疾病進展比男性快的情況[9]。但該研究也明確指出，該研究中女性多為絕經后女性，結論可能不適用于年輕女性。
2 性別與糖尿病腎病
糖尿病分為 1 型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）和 2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM），其他類型糖尿病包括妊娠期糖尿病、單基因糖尿病和繼發性糖尿病[10]，近 40% 的糖尿病患者會發展為糖尿病腎病（diabetic kidney disease，DKD），DKD 已經成為了 ESRD 的首要原因[11-12]。DKD 定義為：出現持續白蛋白尿［尿白蛋白/肌酐比值（urine albumin / creatinine ratio，ACR）≥30 mg/g］和/或 eGFR<60 mL/1.73 m2持續至少 3 個月，同時排除其他病因所致 CKD。糖尿病患者 CKD 的風險幾乎是非糖尿病患者的 2 倍[13]。雖然全球 T1DM 和 T2DM 的患病率在男性和女性中并無明顯差異，然而，DKD 的發生發展是否因性別而異并不清楚。
2.1 性別與 T1DM 相關的 CKD
總的來說，迄今為止大多數研究報告顯示，在 T1DM 人群中，相比女性，男性表現出更高的 CKD 發生風險。一項對 27 805 名兒童或青年發病的成年 T1DM 患者的大型 meta 分析顯示，男性與大量白蛋白尿的發展風險增加相關，表現為男性比女性白蛋白尿的患病率更高，或者發生由微量白蛋白尿進展為大量白蛋白尿的風險更高[14]。在另一項兒童發病的 T1DM 并發癥流行病學研究中，在發病早期（10～25 歲期間），隨著糖尿病持續時間男性發生微量白蛋白尿的幾率升高了 3 倍，而女性則保持穩定，相比同齡男性，女性更晚出現白蛋白尿[15]。同樣，在 Hovind 等[16]、Sibley 等[17]、Mangili 等[18]及 Harjutsalo 等[19]的研究中，均有類似的研究結果。但 Holl 等[20]以及 Schultz 等[21]的研究則有相反的結果，在患有 T1DM 的兒童和青少年中，女性性別是微量白蛋白尿發生發展的危險因素。另外，在 Rossing 等[22]的研究中，18 歲或以上的 T1DM 患者，從正常白蛋白尿進展到微量白蛋白尿或大量白蛋白尿的風險，兩性之間沒有性別差異。
2.2 性別與 T2DM 相關的 CKD
關于性別是否影響 T2DM 相關的 CKD 的研究同樣是有爭議的。一項納入了 1 470 例 T2DM 患者的臨床研究中，男性是 T2DM 患者 eGFR 下降的獨立危險因素[23]。而在另外一些特定人種的研究中，女性與年齡匹配的男性相比，女性患 DKD 的風險更高[24-26]。然而，在另一項 T2DM 腎病早期（30 mg/g<ACR<299 mg/g）患者的隊列中，觀察其白蛋白尿的變化，在隨訪的 4 年間，并未發現男性與女性之間存在性別差異[27]。同樣，在本研究團隊經腎活檢確診的 2 型糖尿病腎病研究隊列中也發現，eGFR 的下降率在男女性別中沒有差異。
總結上述的研究結果，性別差異無論在 T1DM 還是 T2DM 患者 CKD 的發生和發展中，其風險都存在有爭議的結論，原因可能除研究設計方案本身的不同外，糖尿病的類型、糖尿病發病年齡以及糖尿病持續時間的差異，甚至研究群體種族的不同均可能是造成結論不同的原因。遺憾的是，目前為止仍沒有前瞻性研究專門設計用于直接探討糖尿病相關 CKD 的性別差異，用以解釋性別差異背后的機制。
3 CKD 進展中性別差異的可能機制
事實上，目前并不確定性別本身是否是影響腎臟疾病進展的獨立危險因素，或者是因為男性與女性之間其他因素的不平衡而導致腎病進展出現差異。兩性之間目前已知的包括個體性激素的狀態、腎臟血流動力學甚至生活方式[28]等方面均存在差異，這些都可能成為影響 CKD 發生發展的原因。
3.1 性激素與腎功能
17β-雌二醇（17β- Estradiol，E2）是女性的主要雌性激素，睪酮是男性的主要雄性激素。性激素的作用是由其細胞內性激素受體介導而產生的，目前，雌激素受體（estrogen receptor，ER）的 3 種亞型 ERα、ERβ[29]和 G 蛋白伴侶受體[30]以及雄激素受體（androgen receptor，AR）[31]已經被找到。現階段大部分動物試驗均是通過阻斷或激活性激素受體，從而研究性激素的生物學效應，目前性激素對腎臟疾病的影響普遍認知是 E2 是有益的，而睪酮是有害的。
在動物實驗中，發現雌性 ERα 基因敲除小鼠在 9 個月齡時發生足細胞凋亡并導致腎小球硬化，分析原因為睪酮的持續分泌，同時在體外研究中證實，睪酮可通過激活與轉化生長因子-β（transforming growth factor，TGF-β）信號通路無關的 AR 誘導足細胞凋亡，以 E2 預處理可預防睪酮誘導的足細胞凋亡，并可通過激活細胞外調節蛋白激酶信號通路介導的 ER，保護足細胞免受 TGF-β 或腫瘤壞死因子誘導的凋亡，該實驗結果提示 E2 與睪酮之間的平衡可能在體內具有相關的致病作用[32]。在既往人類研究中，足細胞損傷與丟失與 T1DM[33]、T2DM[34]、IgAN[35]患者的腎病進展程度密切相關，性激素可能在其性別差異中扮演著重要的作用。在其他動物體內及體外實驗中，性激素同樣可影響腎臟的系膜細胞，雌激素在腎臟中表現出抗纖維化及抗凋亡作用，而雄激素具有促進炎癥反應、促纖維化及促進細胞凋亡的作用[36-37]。另外，在一項健康人群的隊列中，觀察到在 20～50 歲之間，男性有明顯的 eGFR 下降，而女性則沒有。絕經后女性卵巢可持續產生睪酮，從而改變了 E2 與睪酮的比例，這種現象可能導致絕經后女性 CKD 的更快發展[38]。
3.2 性激素與腎臟血流動力學
腎臟中的一氧化氮（nitric oxide，NO）系統是必不可少的，因為其參與了腎臟血流動力學的調節。一氧化氮合酶（nitric oxide synthetase，NOS）有 3 種亞型：正常狀態下表達的神經元型（neuronal nitric oxide synthase，nNOS）、內皮型（endothelial nitric oxide synthetase，eNOS），以及損傷后誘導表達的誘導型（inducible nitric oxide synthetase，iNOS），NO 是 NOS 的產物，具有抗炎和血管舒張活性，并可通過 Akt 信號通路抗細胞凋亡。慢性 NO 缺乏發生在許多類型的 CKD 中，慢性 NO 缺乏會引起血管收縮導致血壓升高以及血管平滑肌和系膜細胞不受約束的增生，由于細胞外基質過度產生和隨后的纖維化將導致腎臟逐漸喪失結構和功能，因此 NO 缺乏可能會加速 CKD 的進展[39]。隨著年齡的增長和氧化應激的增加，性別差異在年齡依賴性腎損傷中尤為明顯，在衰老雄性大鼠中，嚴重的腎臟結構損傷和功能喪失伴隨著腎皮質 nNOS 蛋白濃度下降，而雌性大鼠的腎臟則表現出保留 nNOS 蛋白水平的能力[40]，這可能是在年齡依賴性腎損傷中，CKD 進展出現性別差異的原因之一。其次，NO 的性別差異在一定程度上也是由于性激素，性激素有多種有效的作用來刺激或抑制 NO 的產生，性激素狀態可以改變 NOS 系統。通過動物試驗發現，E2 可刺激血管細胞 eNOS 和 iNOS 以及大腦中 nNOS 的活性，還可通過激活 ER 直接刺激 eNOS 生成 NO，雄性大鼠切除睪丸后，表現出保留 nNOS 的神經元數量增加，nNOS 活性增加，但在補充睪酮后，上述改變消失[41-42]。提示雌激素可增加 NOS 活性，而雄激素具有相反的作用。
另一方面，腎素-血管緊張素系統（renin-angiotensin system，RAS）已被證明在動脈壓的調節中起著重要的作用，并參與了高血壓的形成，性激素可參與調節 RAS，表現為雌激素可抑制 RAS 降低血壓，而雄激素可激活 RAS 升高血壓[43]，并且已有動物研究支持這一結論[44]。某些臨床研究發現，男性和絕經前女性相比，男性高血壓總體患病率高于同齡女性[45]。2017 年美國心臟協會的報告指出，青春期前男孩的血壓與女孩沒有差別，只有在青春期后，男孩才表現出比女孩更高的血壓[46]。男性和女性的血壓隨著年齡的增長而增加，但從 60 歲開始女性的血壓上升速度更快，70 歲之后女性的收縮壓和脈壓差比男性高。從這些數據可以看出，血壓的性別差異有明顯的年齡依賴性，這恰好與性激素對 RAS 產生的影響相吻合，這似乎是男性在高血壓相關的腎臟疾病中進展更快的原因。另外，一項人類個案報告指出，睪酮可直接調節腎臟灌注，改變腎臟血流動力學，并導致 eGFR 下降[47]。
3.3 性激素與生活方式
目前已經越來越多地認識到生活方式，如吸煙、肥胖、健康飲食等因素均影響 CKD 的發生與發展風險。早在 1998 年的臨床研究就發現，吸煙會增加非糖尿病腎病男性患者進展為 ESRD 的風險[48]。并且吸煙也是 T1DM[49]和 T2DM[50]患者 CKD 發生和發展的危險因素，同時，在我們自己團隊的 2 型糖尿病腎病患者的隊列中，吸煙者相比不吸煙者，eGFR 下降速度也更快[51]。雖然大部分在糖尿病患者的研究中并未發現相關的性別差異，甚至都未將女性納入該研究，但這本身就提示女性可能比男性更傾向于健康的生活方式。一項集合了多種族的亞洲人群研究發現肥胖是蛋白尿獨立于糖尿病和高血壓的危險因素[52]。在其他原發性腎小球疾病，如 IgAN[53]中，肥胖也被認為是腎功能下降的獨立危險因素。健康飲食對維持適當的體質量，優化血糖、血脂水平都有重要的作用，相比男性，女性有更健康的飲食習慣[54]。這些不同的生活方式因素可能也是 CKD 患者腎臟進展表現出性別差異的原因之一。
4 小結
性別差異影響腎臟疾病的發生發展與結局，從眾多的研究結果來看，雖然目前存在爭議，但與女性相比，男性腎臟疾病的進展似乎可能更快。在腎臟疾病的實驗模型中，雄性動物進展也比雌性動物更快[55]。雖然性激素被認為是性別差異的主要因素，但遺傳和表觀遺傳因素等原因也值得被重視。探索這些機制不僅可以更好地了解疾病的發生發展規律，還可以改善女性和男性的疾病診斷、治療和整體護理質量。迄今為止發表的關于腎臟疾病性別差異的流行病學研究沒有對不同種族群體進行單獨分析。因此，目前尚不清楚腎臟疾病的性別差異是否也與種族背景有關，這也是值得未來深入探究的問題。
慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）的定義為，各種原因引起的腎臟結構和功能障礙，無論是血、尿成分異常，還是影像學檢查異常，或不明原因引起的腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）下降<60 mL/（min·1.73 m2）超過 3 個月且影響健康[1]。CKD 大大增加了終末期腎病（end-stage renal disease，ESRD）的風險，給國家、社會及家庭帶來了巨大的經濟負擔，積極尋找 CKD 發生發展的危險因素，有利于個體化管理 CKD 患者。
雖然在科學和社會領域，對性別差異的關切越來越重視，性別也越來越被認為是腎臟功能的重要調節因子，但在腎臟病理生理學，腎臟疾病的發生發展和對腎臟疾病的管理中，性別差異機制仍然存在爭議。直到上世紀 90 年代，美國最具影響力的醫學機構，包括美國國立衛生研究院、美國食品藥物管理局以及美國醫學研究所才授權研究人員將女性和男性一起納入臨床研究，并將性別作為一個變量納入基礎和臨床研究設計中，以確定在不同年齡階段性別差異如何影響健康、疾病和壽命。遺憾的是，20 多年過去了，目前還沒有取得足夠的進展[2]。2017 年 11 月改善全球腎臟病預后組織組織了一次關于腎小球疾病的爭議會議[3]，該會議討論了目前已知的腎臟疾病進展的危險因素以及新出現的危險因素，其中，性別是否作為腎臟疾病進展的危險因素，該會議并未達成一致，本文將就 CKD 中的性別差異作以下綜述。
1 性別與非糖尿病腎病 CKD
非糖尿病患者 CKD 的性別差異是不一致的，但大多數研究發現，在非糖尿病腎病 CKD 中，女性腎臟疾病進展似乎比男性更慢，表現出女性對腎臟疾病的保護作用[4]。早在 1996 年，一項在拉丁美洲的系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）患者的研究報告中，發現雖然女性 SLE 發病率要比男性高得多，但男性腎臟受累卻更頻繁、更嚴重[5]。在另一項原發性腎小球疾病的研究中，共納入了 395 例膜性腎病（membranous nephropathy，MGN）、370 例局灶節段性腎小球硬化癥（focal segmental glomerular sclerosis，FSGS）以及 542 例免疫球蛋白 A 腎病（immunoglobulin A nephropathy，IgAN），在隨訪期間，應用相同的免疫抑制劑以及降壓治療，MGN 以及 FSGS 的女性患者相比男性患者表現出更好的白蛋白尿緩解率，但在 IgAN 患者中并未發現同樣的性別差異[6]。其次，一項明確的遺傳性腎臟疾病，常染色體顯性遺傳多囊腎病的研究發現，患者達到終末期腎病的平均年齡存在明顯的性別差異，男性進入腎臟替代治療的的平均年齡要早于女性[7]。另外，近期美國的一項大型的 CKD 隊列研究中，與男性相比，女性患終末期腎病，估計腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）下降基線超過 50% 以及死亡的風險均較低，但該隊列并未嚴格區分糖尿病與非糖尿病患者[8]。在上述不同病因的 CKD 人群中，女性表現出或多或少的腎臟保護作用，但在一項納入了 11 項隨機對照試驗的 meta 分析中，評估血管緊張素轉化酶抑制劑對非糖尿病患者腎臟疾病的延緩作用，結果發現女性腎臟疾病的進展速度并不比男性慢，甚至在調整了基線水平及血壓后，出現女性腎臟疾病進展比男性快的情況[9]。但該研究也明確指出，該研究中女性多為絕經后女性，結論可能不適用于年輕女性。
2 性別與糖尿病腎病
糖尿病分為 1 型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）和 2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM），其他類型糖尿病包括妊娠期糖尿病、單基因糖尿病和繼發性糖尿病[10]，近 40% 的糖尿病患者會發展為糖尿病腎病（diabetic kidney disease，DKD），DKD 已經成為了 ESRD 的首要原因[11-12]。DKD 定義為：出現持續白蛋白尿［尿白蛋白/肌酐比值（urine albumin / creatinine ratio，ACR）≥30 mg/g］和/或 eGFR<60 mL/1.73 m2持續至少 3 個月，同時排除其他病因所致 CKD。糖尿病患者 CKD 的風險幾乎是非糖尿病患者的 2 倍[13]。雖然全球 T1DM 和 T2DM 的患病率在男性和女性中并無明顯差異，然而，DKD 的發生發展是否因性別而異并不清楚。
2.1 性別與 T1DM 相關的 CKD
總的來說，迄今為止大多數研究報告顯示，在 T1DM 人群中，相比女性，男性表現出更高的 CKD 發生風險。一項對 27 805 名兒童或青年發病的成年 T1DM 患者的大型 meta 分析顯示，男性與大量白蛋白尿的發展風險增加相關，表現為男性比女性白蛋白尿的患病率更高，或者發生由微量白蛋白尿進展為大量白蛋白尿的風險更高[14]。在另一項兒童發病的 T1DM 并發癥流行病學研究中，在發病早期（10～25 歲期間），隨著糖尿病持續時間男性發生微量白蛋白尿的幾率升高了 3 倍，而女性則保持穩定，相比同齡男性，女性更晚出現白蛋白尿[15]。同樣，在 Hovind 等[16]、Sibley 等[17]、Mangili 等[18]及 Harjutsalo 等[19]的研究中，均有類似的研究結果。但 Holl 等[20]以及 Schultz 等[21]的研究則有相反的結果，在患有 T1DM 的兒童和青少年中，女性性別是微量白蛋白尿發生發展的危險因素。另外，在 Rossing 等[22]的研究中，18 歲或以上的 T1DM 患者，從正常白蛋白尿進展到微量白蛋白尿或大量白蛋白尿的風險，兩性之間沒有性別差異。
2.2 性別與 T2DM 相關的 CKD
關于性別是否影響 T2DM 相關的 CKD 的研究同樣是有爭議的。一項納入了 1 470 例 T2DM 患者的臨床研究中，男性是 T2DM 患者 eGFR 下降的獨立危險因素[23]。而在另外一些特定人種的研究中，女性與年齡匹配的男性相比，女性患 DKD 的風險更高[24-26]。然而，在另一項 T2DM 腎病早期（30 mg/g<ACR<299 mg/g）患者的隊列中，觀察其白蛋白尿的變化，在隨訪的 4 年間，并未發現男性與女性之間存在性別差異[27]。同樣，在本研究團隊經腎活檢確診的 2 型糖尿病腎病研究隊列中也發現，eGFR 的下降率在男女性別中沒有差異。
總結上述的研究結果，性別差異無論在 T1DM 還是 T2DM 患者 CKD 的發生和發展中，其風險都存在有爭議的結論，原因可能除研究設計方案本身的不同外，糖尿病的類型、糖尿病發病年齡以及糖尿病持續時間的差異，甚至研究群體種族的不同均可能是造成結論不同的原因。遺憾的是，目前為止仍沒有前瞻性研究專門設計用于直接探討糖尿病相關 CKD 的性別差異，用以解釋性別差異背后的機制。
3 CKD 進展中性別差異的可能機制
事實上，目前并不確定性別本身是否是影響腎臟疾病進展的獨立危險因素，或者是因為男性與女性之間其他因素的不平衡而導致腎病進展出現差異。兩性之間目前已知的包括個體性激素的狀態、腎臟血流動力學甚至生活方式[28]等方面均存在差異，這些都可能成為影響 CKD 發生發展的原因。
3.1 性激素與腎功能
17β-雌二醇（17β- Estradiol，E2）是女性的主要雌性激素，睪酮是男性的主要雄性激素。性激素的作用是由其細胞內性激素受體介導而產生的，目前，雌激素受體（estrogen receptor，ER）的 3 種亞型 ERα、ERβ[29]和 G 蛋白伴侶受體[30]以及雄激素受體（androgen receptor，AR）[31]已經被找到。現階段大部分動物試驗均是通過阻斷或激活性激素受體，從而研究性激素的生物學效應，目前性激素對腎臟疾病的影響普遍認知是 E2 是有益的，而睪酮是有害的。
在動物實驗中，發現雌性 ERα 基因敲除小鼠在 9 個月齡時發生足細胞凋亡并導致腎小球硬化，分析原因為睪酮的持續分泌，同時在體外研究中證實，睪酮可通過激活與轉化生長因子-β（transforming growth factor，TGF-β）信號通路無關的 AR 誘導足細胞凋亡，以 E2 預處理可預防睪酮誘導的足細胞凋亡，并可通過激活細胞外調節蛋白激酶信號通路介導的 ER，保護足細胞免受 TGF-β 或腫瘤壞死因子誘導的凋亡，該實驗結果提示 E2 與睪酮之間的平衡可能在體內具有相關的致病作用[32]。在既往人類研究中，足細胞損傷與丟失與 T1DM[33]、T2DM[34]、IgAN[35]患者的腎病進展程度密切相關，性激素可能在其性別差異中扮演著重要的作用。在其他動物體內及體外實驗中，性激素同樣可影響腎臟的系膜細胞，雌激素在腎臟中表現出抗纖維化及抗凋亡作用，而雄激素具有促進炎癥反應、促纖維化及促進細胞凋亡的作用[36-37]。另外，在一項健康人群的隊列中，觀察到在 20～50 歲之間，男性有明顯的 eGFR 下降，而女性則沒有。絕經后女性卵巢可持續產生睪酮，從而改變了 E2 與睪酮的比例，這種現象可能導致絕經后女性 CKD 的更快發展[38]。
3.2 性激素與腎臟血流動力學
腎臟中的一氧化氮（nitric oxide，NO）系統是必不可少的，因為其參與了腎臟血流動力學的調節。一氧化氮合酶（nitric oxide synthetase，NOS）有 3 種亞型：正常狀態下表達的神經元型（neuronal nitric oxide synthase，nNOS）、內皮型（endothelial nitric oxide synthetase，eNOS），以及損傷后誘導表達的誘導型（inducible nitric oxide synthetase，iNOS），NO 是 NOS 的產物，具有抗炎和血管舒張活性，并可通過 Akt 信號通路抗細胞凋亡。慢性 NO 缺乏發生在許多類型的 CKD 中，慢性 NO 缺乏會引起血管收縮導致血壓升高以及血管平滑肌和系膜細胞不受約束的增生，由于細胞外基質過度產生和隨后的纖維化將導致腎臟逐漸喪失結構和功能，因此 NO 缺乏可能會加速 CKD 的進展[39]。隨著年齡的增長和氧化應激的增加，性別差異在年齡依賴性腎損傷中尤為明顯，在衰老雄性大鼠中，嚴重的腎臟結構損傷和功能喪失伴隨著腎皮質 nNOS 蛋白濃度下降，而雌性大鼠的腎臟則表現出保留 nNOS 蛋白水平的能力[40]，這可能是在年齡依賴性腎損傷中，CKD 進展出現性別差異的原因之一。其次，NO 的性別差異在一定程度上也是由于性激素，性激素有多種有效的作用來刺激或抑制 NO 的產生，性激素狀態可以改變 NOS 系統。通過動物試驗發現，E2 可刺激血管細胞 eNOS 和 iNOS 以及大腦中 nNOS 的活性，還可通過激活 ER 直接刺激 eNOS 生成 NO，雄性大鼠切除睪丸后，表現出保留 nNOS 的神經元數量增加，nNOS 活性增加，但在補充睪酮后，上述改變消失[41-42]。提示雌激素可增加 NOS 活性，而雄激素具有相反的作用。
另一方面，腎素-血管緊張素系統（renin-angiotensin system，RAS）已被證明在動脈壓的調節中起著重要的作用，并參與了高血壓的形成，性激素可參與調節 RAS，表現為雌激素可抑制 RAS 降低血壓，而雄激素可激活 RAS 升高血壓[43]，并且已有動物研究支持這一結論[44]。某些臨床研究發現，男性和絕經前女性相比，男性高血壓總體患病率高于同齡女性[45]。2017 年美國心臟協會的報告指出，青春期前男孩的血壓與女孩沒有差別，只有在青春期后，男孩才表現出比女孩更高的血壓[46]。男性和女性的血壓隨著年齡的增長而增加，但從 60 歲開始女性的血壓上升速度更快，70 歲之后女性的收縮壓和脈壓差比男性高。從這些數據可以看出，血壓的性別差異有明顯的年齡依賴性，這恰好與性激素對 RAS 產生的影響相吻合，這似乎是男性在高血壓相關的腎臟疾病中進展更快的原因。另外，一項人類個案報告指出，睪酮可直接調節腎臟灌注，改變腎臟血流動力學，并導致 eGFR 下降[47]。
3.3 性激素與生活方式
目前已經越來越多地認識到生活方式，如吸煙、肥胖、健康飲食等因素均影響 CKD 的發生與發展風險。早在 1998 年的臨床研究就發現，吸煙會增加非糖尿病腎病男性患者進展為 ESRD 的風險[48]。并且吸煙也是 T1DM[49]和 T2DM[50]患者 CKD 發生和發展的危險因素，同時，在我們自己團隊的 2 型糖尿病腎病患者的隊列中，吸煙者相比不吸煙者，eGFR 下降速度也更快[51]。雖然大部分在糖尿病患者的研究中并未發現相關的性別差異，甚至都未將女性納入該研究，但這本身就提示女性可能比男性更傾向于健康的生活方式。一項集合了多種族的亞洲人群研究發現肥胖是蛋白尿獨立于糖尿病和高血壓的危險因素[52]。在其他原發性腎小球疾病，如 IgAN[53]中，肥胖也被認為是腎功能下降的獨立危險因素。健康飲食對維持適當的體質量，優化血糖、血脂水平都有重要的作用，相比男性，女性有更健康的飲食習慣[54]。這些不同的生活方式因素可能也是 CKD 患者腎臟進展表現出性別差異的原因之一。
4 小結
性別差異影響腎臟疾病的發生發展與結局，從眾多的研究結果來看，雖然目前存在爭議，但與女性相比，男性腎臟疾病的進展似乎可能更快。在腎臟疾病的實驗模型中，雄性動物進展也比雌性動物更快[55]。雖然性激素被認為是性別差異的主要因素，但遺傳和表觀遺傳因素等原因也值得被重視。探索這些機制不僅可以更好地了解疾病的發生發展規律，還可以改善女性和男性的疾病診斷、治療和整體護理質量。迄今為止發表的關于腎臟疾病性別差異的流行病學研究沒有對不同種族群體進行單獨分析。因此，目前尚不清楚腎臟疾病的性別差異是否也與種族背景有關，這也是值得未來深入探究的問題。