引用本文： 何紹平, 葉遠馨, 王旻晉, 鐘慧鈺, 巫麗娟, 應斌武. 腎移植并發肺孢子菌肺炎 82 例臨床特征分析. 華西醫學, 2021, 36(3): 374-378. doi: 10.7507/1002-0179.202010076 復制
肺孢子菌肺炎（Pneumocystis carinii pneumonia，PCP）是一種由卡氏肺孢子菌（也稱耶氏肺孢子菌）引起的肺部機會性真菌感染疾病，主要見于人類免疫缺陷病毒感染、腫瘤放化療、器官移植或長期使用免疫抑制劑引起細胞或體液免疫缺陷的患者[1-3]。腎移植受者因移植后并發癥、反復入院及長期使用免疫抑制劑等原因成為 PCP 高風險人群，死亡率高，發病率逐年增高[4-5]。PCP 發病早期臨床表現無特異性，以發熱、干咳、氣緊為癥狀，癥狀呈進行性加重，臨床診斷依賴于臨床表現與實驗室檢查、影像學檢查結合，確診需檢出病原體，易造成漏診和誤診[5-7]。推薦首選復方磺胺甲噁唑進行 PCP 預防及治療[2-3]。本文通過對四川大學華西醫院腎移植術后并發 PCP 患者的臨床資料進行回顧性分析，為腎移植受者并發 PCP 的預防、早期診斷和治療提供經驗。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
納入四川大學華西醫院 2016 年 1 月—2019 年 12 月收治的腎移植術后并發 PCP 患者。診斷標準：① 有腎移植手術史；② 有發熱、咳嗽、咳痰、氣緊等臨床表現；③ 呼吸道標本肺孢子菌檢測陽性（染色鏡檢或核酸檢測）；④ 影像學檢查、實驗室指標支持及臨床治療有效。納入標準：同時符合診斷標準的①、② 項，③、④ 項至少符合其中一項。排除標準：① 非腎移植患者；② 既往有 PCP 感染病史；③ 僅呼吸道有肺孢子菌定植，未達到 PCP 診斷標準；④ 臨床資料缺失。本研究經四川大學華西醫院生物醫學倫理委員會審查批準，審批號：2019 年審（829）號。
1.2 研究方法
通過四川大學華西醫院實驗室信息系統收集實驗室檢查結果，使用醫院信息系統收集患者人口統計學資料、臨床癥狀、其他輔助檢查（如影像學檢查）、臨床治療和預后轉歸等資料并進行分析。
1.3 觀察指標
1.3.1 PCP 嚴重程度分級
參照 Miller 和 Mitchell 的分級系統[8]將 PCP 嚴重程度分為輕度、中度或重度。① 輕度（符合下列 4 項條件）：A. 活動后呼吸困難，伴或不伴咳嗽、出汗；B. 安靜狀態下動脈血氧分壓（arterial partial pressure of oxygen，PaO2）>11.0 kPa；C. 安靜狀態下動脈血氧飽和度（arterial oxygen saturation，SaO2）>96%；D. 胸部平片示正常或輕微肺門周圍陰影。② 中度（至少符合下列 4 項條件之一）：A. 輕微活動即呼吸困難，偶爾安靜狀態下也可發生，伴咳嗽及發熱；B. 安靜狀態下 PaO2 為 8.0～11.0 kPa；C. 安靜狀態下 SaO2 為 91%～96%；D. 胸部平片示彌漫性肺間質陰影。③ 重度（至少符合下列 4 項條件之一）：A. 安靜狀態下呼吸困難、急促，持續發熱，咳嗽；B. 安靜狀態下 PaO2<8.0 kPa；C. 安靜狀態下 SaO2 為<91%；D. 胸部平片示廣泛肺間質陰影，伴或不伴彌漫性肺泡陰影。
1.3.2 合并感染分組
結合實驗室檢查、影像學檢查結果和治療效果，判斷患者感染類型，并根據合并感染情況分為 5 組：肺孢子菌合并細菌感染組，肺孢子菌合并病毒感染組，肺孢子菌合并細菌、病毒感染組，肺孢子菌合并細菌、其他真菌感染組，肺孢子菌合并細菌、病毒和其他真菌感染組。
1.3.3 治療效果評估
經標準療程抗 PCP 治療（輕癥感染至少 2 周，中、重度感染至少 3 周）后，評估患者情況判斷如下。① 治療有效：A. 體溫正常（<37.3℃）3 d 以上；B. 呼吸道癥狀明顯改善；C. 非吸氧情況下，動脈血氧飽和度正常；D. 影像學檢查感染病灶明顯吸收；E. 血清學指標基本恢復正常。患者需同時滿足上述條件。② 治療失敗：與接受治療前比較，患者病情及（或）輔助檢查指標無明顯改善或持續加重。
1.4 統計學方法
采用 SPSS 22.0 統計軟件進行統計學處理，Excel 2010 計算率和構成比，并繪圖、制表。符合正態分布的計量資料以均數±標準差表示，非正態分布的計量資料以中位數（下四分位數，上四分位數）表示，多組間比較采用單因素方差分析。計數資料以例數和百分比表示。雙側檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 一般資料分析
共納入 82 例腎移植術后并發 PCP 患者，年齡 18～66 歲，平均（39.01±11.20）歲。其中，男 65 例（79.27%），年齡 18～59 歲，平均（39.08±10.93）歲；女 17 例（20.73%），年齡 18～66 歲，平均（38.76±12.15）歲；病情輕度 21 例（25.61%），中度 42 例（51.22%），重度 19 例（23.17%）。
患者術后均接受了以鈣調神經磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitor，CNI）為基礎的三聯免疫抑制方案，即環孢素/他克莫司聯合抗增殖藥物加糖皮質激素作為初始和長期維持免疫抑制治療方案。82 例患者在隨訪過程中，62 例（75.61%）因腎移植并發癥入院治療，住院中位時間為 22（14，31）d，最長 145 d；32 例（39.02%）至少出現過 1 次排斥反應；46 例（56.10%）至少發生過 1 次肺部感染；27 例（32.93%）于腎移植術后口服低劑量復方磺胺甲噁唑預防 PCP 的發生，發生 PCP 的平均時間為（12.73±1.59）個月。
腎移植受者術后發生 PCP 的中位時間為 3.50（2.78，8.27）個月，其中術后 3～4 個月是 PCP 高發時間［43（52.44%）］，6 個月內發病 57 例（69.51%），12 個月內發病 68 例（82.93%），仍有 14 例（17.07%）1 年后才發生感染。見表 1。
表1
腎移植受者術后 PCP 發生時間（n=82）
2.2 臨床表現與輔助檢查
患者發病初期主要表現為發熱、咳嗽、氣緊、咳痰等臨床癥狀。胸部 CT 以磨玻璃影、肺門周圍斑片狀陰影及肺間質性改變為主。見表 2。
表2
腎移植受者并發 PCP 臨床表現及影像學檢查（n=82）
與正常人群比較，入院時患者炎性指標中超敏 C 反應蛋白［43.75（17.30，69.82）mg/L（實際檢測 53 例，部分患者首次檢查未進行超敏 C 反應蛋白檢測），參考值：<5.00 mg/L］和（1，3）-β-D-葡聚糖［159.45（39.68，275.06）pg/mL，參考值：<95 pg/mL］明顯升高；白細胞計數［（8.03±3.98）×109/L，參考值：（3.5～9.5）×109/L］和中性粒細胞計數［（6.69±3.58）×109/L，參考值：（1.8～6.3）×109/L］輕度升高；降鈣素原［0.15（0.09，0.27）ng/mL，參考值：<0.046 ng/mL］無明顯升高；淋巴細胞計數［0.65（0.43，0.86）×109/L，參考值：（1.1～3.2）×109/L］顯著下降。
2.3 合并感染情況
82 例患者中，根據實驗室、影像學檢查及治療情況綜合判定感染情況，合并細菌和病毒感染 49 例（59.76%），平均住院時間為（30.42±13.94）d（剔除 1 例死亡病例）；僅合并細菌感染 19 例（23.17%），平均住院時間為（32.58±19.48）d；合并細菌、病毒和其他真菌感染 11 例（13.41%）（該組病例因 PCP 早期癥狀不典型，部分患者給予經驗性抗細菌治療，可能減輕患者癥狀和病程發展，導致 PCP 診斷延遲，住院時間延長），平均住院時間為（37.73±28.76）d；3 組住院時間比較，差異無統計學意義（F=0.754，P=0.474）。另有 2 例（2.44%）合并細菌、其他真菌感染（其中 1 例入院 13 d后死亡）和 1 例（1.22%）僅合并病毒感染（住院前 14 d 已開始接受抗 PCP 治療，住院 6 d 后情況好轉出院）。61 例（74.39%）合并病毒感染病例中，巨細胞病毒檢出率最高［54 例（88.52%）］。
2.4 臨床治療及預后
82 例（100%）患者確診后均給予復方磺胺甲噁唑治療，同時通過促進排尿、堿化尿液保護腎臟。55 例（67.07%）中、重度 PCP 患者調整免疫抑制劑用量。8 例（9.76%）患者（肝臟損傷 3 例、腎臟損傷 2 例、皮疹 2 例、血細胞減少 1 例）減少復方磺胺甲噁唑劑量，同時給予卡泊芬凈治療，病情好轉。合并其他感染時，給予相應抗菌藥物治療。
82 例（100%）患者發病中位時間為 3.50（2.78，8.27）個月，從出現臨床癥狀到確診用藥的中位時間為 6.00（3.00，8.25）d，最長 47 d；接受治療中位時間為 20.00（12.75，32.25）d，最長 65 d；患者住院中位時間為 26.5（20.75，39.00）d。病情輕度患者治療 2 周，中、重度患者治療 3 周后評估治療效果，治療敏感患者治療后 3～6 d 發熱及呼吸道癥狀明顯改善，6～10 d 胸部 CT 可見肺部病變吸收，10～14 d 胸部 CT 示肺部病變明顯改善。經過治療，66 例（80.49%）治療有效［8 例（12.12%）患者治療中出現血清肌酐輕度升高，出院 1.5 個月后基本恢復至入院前水平］，14 例（17.07%）治療失敗，2 例（2.44%）死亡（1 例因重癥肺部感染導致呼吸衰竭和嚴重移植腎功能不全死亡；1 例因重癥肺部感染、嚴重移植腎功能不全、肺栓塞和顱內出血死亡）。14 例（17.07%）治療失敗患者中，7 例（50.00%）PCP 發生在 3 個月內，7 例（50.00%）PCP 發生在 8.5 個月后，4 例（28.57%）合并細菌、病毒和其他真菌感染，6 例（42.86%）合并細菌和病毒感染，4 例（28.57%）僅合并細菌感染。
3 討論
PCP 是引起腎移植受者移植腎功能喪失和導致患者死亡的一個非常重要的危險因素[9-10]。目前文獻報道，腎移植并發 PCP 的發病率為 5%～15%，因病例數量限制和醫療水平差異，病死率差異較大，為 3.7%～50.0%[11-16]。本組病例發生 PCP 的中位時間為腎移植后 3.5 個月，57 例（69.51%）患者發生在 6 個月以內，與目前多數報道一致[14-17]。27 例接受復方磺胺甲噁唑預防的患者發生 PCP 的平均時間為（12.73±1.59）個月，明顯長于未進行藥物預防的患者。國外也有報道數年后遲發 PCP 的情況，考慮與個體差異及長期維持藥物預防 PCP 發生有關[9, 13, 17]。雖然現有文獻及指南建議腎移植患者術后給予藥物預防 PCP 的發生[14, 18-19]，但是給予藥物預防的藥物劑量、持續時間及停止用藥時間尚無統一標準，對于能否降低 PCP 的發生率也缺乏足夠的證據[20-21]。
多家移植中心報道移植后 PCP 暴發情況[11, 13, 22-23]，任何可能導致腎移植受者免疫功能降低和增加腎移植受者接觸肺孢子菌病原菌接觸機會的行為都可能增加腎移植受者發生 PCP 風險，主要包括腎移植受者長期免疫抑制治療、移植后并發癥發生、反復發生的感染和較長時間反復入院[24-25]。本研究中，82 例（100%）進行了維持免疫抑制治療，32 例（39.02%）因術后移植腎發生排斥反應給予大劑量糖皮質激素治療，46 例（56.10%）至少發生過 1 次肺部感染；62 例（75.61%）至少有過 1 次入院，住院中位時間為 22（14，31）d，患者住院存在時間和空間交叉，提示可能存在醫院感染和傳播風險。研究[26-28]表明 PCP 暴發患者感染了主要或單一型別的肺孢子菌毒株，PCP 患者和肺孢子菌定植人群是主要傳染源，人與人接觸、人與環境接觸及空氣傳播為可能的傳播途徑。因此，對腎移植并發 PCP 患者采取隔離措施和對易感人群采取保護措施較必要。
本組病例患者起病臨床表現主要為發熱和干咳，伴有或不伴有咳痰、氣緊、乏力表現，呼吸道癥狀進行性加重，與其他臨床報道一致[15, 29]。影像學檢查胸部 CT 較胸片具有更高的診斷價值，早期主要表現為肺門周圍淡薄斑片狀陰影，隨著病程進展，斑片狀陰影逐漸增強及擴大，典型的表現為磨玻璃陰影，晚期病例可能出現磨玻璃結節和彌漫性肺間質改變[30-32]。實驗室檢查中，呼吸道標本檢出肺孢子菌病原體是肺孢子菌感染確診的依據，肺泡灌洗液比痰標本具有更高的檢出率，分子生物學方法（如聚合酶連反應、基因測序）相對于病原菌染色鏡檢具有更高的靈敏度和特異度，值得在臨床推廣[1, 33]。其他實驗室指標中，淋巴細胞計數降低、（1，3）-β-D 葡聚糖升高與目前報道一致[34]，但需要注意的是血清 （1，3）-β-D 葡聚糖檢測受多種因素影響[35]，不建議作為評估監測治療效果的指標。PCP 可能導致中性粒細胞和 C 反應蛋白的輕度升高，不引起降鈣素原的升高，該三項指標可用于 PCP 合并其他感染的鑒別診斷。本組病例患者除診斷 PCP 外，還合并了其他感染，以細菌感染為主［81 例（98.78%）］，其次是病毒感染［61 例（74.39%）］和其他真菌感染，病毒感染中巨細胞病毒檢出率最高，與目前報道腎移植合并肺部感染中細菌感染為主，兩種及以上病原菌混合感染多見一致[36-37]。病例從出現臨床癥狀到確診 PCP 后用藥的中位時間為 6.00（3.00，8.25）d，考慮與發病早期臨床表現不典型延誤診斷有關。因此，對腎移植并發肺部感染的患者建議常規進行 PCP 篩查。
當前指南推薦復方磺胺甲噁唑作為一線首選用藥[2-3]。在治療過程中，醫護人員需要注意觀察患者是否發生藥物不良反應。發生藥物不良患者可通過降低復方磺胺甲噁唑用藥劑量，同時聯合卡泊芬凈治療或停用復方磺胺甲噁唑使用噴他脒、伯氨喹+克林霉素替代治療[2-3]。本組病例均給予復方磺胺甲噁唑治療，治療時間不低于 2 周，同于予以保護肝腎等措施。治療過程通過患者臨床癥狀改善、胸部 CT 吸收情況、血氣分析結果等評估患者治療效果。治療敏感患者治療后 3～6 d 發熱及呼吸道癥狀明顯改善，胸部 CT 明顯吸收出現在治療 10～14 d。因血清 （1，3）-β-D 葡聚糖結果受抗菌藥物影響，肺孢子菌死菌亦可導致 DNA 檢測陽性，不建議作為監測治療效果的指標。對于合并感染及其他疾病者，應給予針對性治療。82 例患者經過治療 66 例（80.49%）治療有效，14 例（17.07%）治療失敗，2 例（2.44%）死亡。14 例（17.07%）治療失敗患者發生 PCP 的時間明顯提前（小于 3 個月）或延后（大于 8.5 個月），常伴有更嚴重的肺部多重感染，考慮與抗移植排斥反應治療引起患者免疫功能嚴重受損有關。66 例治療有效患者中，8 例（12.12%）患者治療過程中出現了血清肌酐水平的輕度升高，在出院 1.5 個月后基本恢復至 PCP 感染前水平，考慮與復方磺胺甲噁唑不良反應有關。
綜上，PCP 是腎移植受者常見的早期并發癥，主要發生在腎移植術后 6 個月內，早期低劑量復方磺胺甲噁唑藥物預防可延長 PCP 發生時間，診斷上應結合臨床癥狀、影像學及實驗室檢查綜合判斷，強調早期診斷和治療，治療中亦應重視并發其他感染及合并的其他疾病，積極采取針對性措施。
肺孢子菌肺炎（Pneumocystis carinii pneumonia，PCP）是一種由卡氏肺孢子菌（也稱耶氏肺孢子菌）引起的肺部機會性真菌感染疾病，主要見于人類免疫缺陷病毒感染、腫瘤放化療、器官移植或長期使用免疫抑制劑引起細胞或體液免疫缺陷的患者[1-3]。腎移植受者因移植后并發癥、反復入院及長期使用免疫抑制劑等原因成為 PCP 高風險人群，死亡率高，發病率逐年增高[4-5]。PCP 發病早期臨床表現無特異性，以發熱、干咳、氣緊為癥狀，癥狀呈進行性加重，臨床診斷依賴于臨床表現與實驗室檢查、影像學檢查結合，確診需檢出病原體，易造成漏診和誤診[5-7]。推薦首選復方磺胺甲噁唑進行 PCP 預防及治療[2-3]。本文通過對四川大學華西醫院腎移植術后并發 PCP 患者的臨床資料進行回顧性分析，為腎移植受者并發 PCP 的預防、早期診斷和治療提供經驗。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
納入四川大學華西醫院 2016 年 1 月—2019 年 12 月收治的腎移植術后并發 PCP 患者。診斷標準：① 有腎移植手術史；② 有發熱、咳嗽、咳痰、氣緊等臨床表現；③ 呼吸道標本肺孢子菌檢測陽性（染色鏡檢或核酸檢測）；④ 影像學檢查、實驗室指標支持及臨床治療有效。納入標準：同時符合診斷標準的①、② 項，③、④ 項至少符合其中一項。排除標準：① 非腎移植患者；② 既往有 PCP 感染病史；③ 僅呼吸道有肺孢子菌定植，未達到 PCP 診斷標準；④ 臨床資料缺失。本研究經四川大學華西醫院生物醫學倫理委員會審查批準，審批號：2019 年審（829）號。
1.2 研究方法
通過四川大學華西醫院實驗室信息系統收集實驗室檢查結果，使用醫院信息系統收集患者人口統計學資料、臨床癥狀、其他輔助檢查（如影像學檢查）、臨床治療和預后轉歸等資料并進行分析。
1.3 觀察指標
1.3.1 PCP 嚴重程度分級
參照 Miller 和 Mitchell 的分級系統[8]將 PCP 嚴重程度分為輕度、中度或重度。① 輕度（符合下列 4 項條件）：A. 活動后呼吸困難，伴或不伴咳嗽、出汗；B. 安靜狀態下動脈血氧分壓（arterial partial pressure of oxygen，PaO2）>11.0 kPa；C. 安靜狀態下動脈血氧飽和度（arterial oxygen saturation，SaO2）>96%；D. 胸部平片示正常或輕微肺門周圍陰影。② 中度（至少符合下列 4 項條件之一）：A. 輕微活動即呼吸困難，偶爾安靜狀態下也可發生，伴咳嗽及發熱；B. 安靜狀態下 PaO2 為 8.0～11.0 kPa；C. 安靜狀態下 SaO2 為 91%～96%；D. 胸部平片示彌漫性肺間質陰影。③ 重度（至少符合下列 4 項條件之一）：A. 安靜狀態下呼吸困難、急促，持續發熱，咳嗽；B. 安靜狀態下 PaO2<8.0 kPa；C. 安靜狀態下 SaO2 為<91%；D. 胸部平片示廣泛肺間質陰影，伴或不伴彌漫性肺泡陰影。
1.3.2 合并感染分組
結合實驗室檢查、影像學檢查結果和治療效果，判斷患者感染類型，并根據合并感染情況分為 5 組：肺孢子菌合并細菌感染組，肺孢子菌合并病毒感染組，肺孢子菌合并細菌、病毒感染組，肺孢子菌合并細菌、其他真菌感染組，肺孢子菌合并細菌、病毒和其他真菌感染組。
1.3.3 治療效果評估
經標準療程抗 PCP 治療（輕癥感染至少 2 周，中、重度感染至少 3 周）后，評估患者情況判斷如下。① 治療有效：A. 體溫正常（<37.3℃）3 d 以上；B. 呼吸道癥狀明顯改善；C. 非吸氧情況下，動脈血氧飽和度正常；D. 影像學檢查感染病灶明顯吸收；E. 血清學指標基本恢復正常。患者需同時滿足上述條件。② 治療失敗：與接受治療前比較，患者病情及（或）輔助檢查指標無明顯改善或持續加重。
1.4 統計學方法
采用 SPSS 22.0 統計軟件進行統計學處理，Excel 2010 計算率和構成比，并繪圖、制表。符合正態分布的計量資料以均數±標準差表示，非正態分布的計量資料以中位數（下四分位數，上四分位數）表示，多組間比較采用單因素方差分析。計數資料以例數和百分比表示。雙側檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 一般資料分析
共納入 82 例腎移植術后并發 PCP 患者，年齡 18～66 歲，平均（39.01±11.20）歲。其中，男 65 例（79.27%），年齡 18～59 歲，平均（39.08±10.93）歲；女 17 例（20.73%），年齡 18～66 歲，平均（38.76±12.15）歲；病情輕度 21 例（25.61%），中度 42 例（51.22%），重度 19 例（23.17%）。
患者術后均接受了以鈣調神經磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitor，CNI）為基礎的三聯免疫抑制方案，即環孢素/他克莫司聯合抗增殖藥物加糖皮質激素作為初始和長期維持免疫抑制治療方案。82 例患者在隨訪過程中，62 例（75.61%）因腎移植并發癥入院治療，住院中位時間為 22（14，31）d，最長 145 d；32 例（39.02%）至少出現過 1 次排斥反應；46 例（56.10%）至少發生過 1 次肺部感染；27 例（32.93%）于腎移植術后口服低劑量復方磺胺甲噁唑預防 PCP 的發生，發生 PCP 的平均時間為（12.73±1.59）個月。
腎移植受者術后發生 PCP 的中位時間為 3.50（2.78，8.27）個月，其中術后 3～4 個月是 PCP 高發時間［43（52.44%）］，6 個月內發病 57 例（69.51%），12 個月內發病 68 例（82.93%），仍有 14 例（17.07%）1 年后才發生感染。見表 1。
表1
腎移植受者術后 PCP 發生時間（n=82）
2.2 臨床表現與輔助檢查
患者發病初期主要表現為發熱、咳嗽、氣緊、咳痰等臨床癥狀。胸部 CT 以磨玻璃影、肺門周圍斑片狀陰影及肺間質性改變為主。見表 2。
表2
腎移植受者并發 PCP 臨床表現及影像學檢查（n=82）
與正常人群比較，入院時患者炎性指標中超敏 C 反應蛋白［43.75（17.30，69.82）mg/L（實際檢測 53 例，部分患者首次檢查未進行超敏 C 反應蛋白檢測），參考值：<5.00 mg/L］和（1，3）-β-D-葡聚糖［159.45（39.68，275.06）pg/mL，參考值：<95 pg/mL］明顯升高；白細胞計數［（8.03±3.98）×109/L，參考值：（3.5～9.5）×109/L］和中性粒細胞計數［（6.69±3.58）×109/L，參考值：（1.8～6.3）×109/L］輕度升高；降鈣素原［0.15（0.09，0.27）ng/mL，參考值：<0.046 ng/mL］無明顯升高；淋巴細胞計數［0.65（0.43，0.86）×109/L，參考值：（1.1～3.2）×109/L］顯著下降。
2.3 合并感染情況
82 例患者中，根據實驗室、影像學檢查及治療情況綜合判定感染情況，合并細菌和病毒感染 49 例（59.76%），平均住院時間為（30.42±13.94）d（剔除 1 例死亡病例）；僅合并細菌感染 19 例（23.17%），平均住院時間為（32.58±19.48）d；合并細菌、病毒和其他真菌感染 11 例（13.41%）（該組病例因 PCP 早期癥狀不典型，部分患者給予經驗性抗細菌治療，可能減輕患者癥狀和病程發展，導致 PCP 診斷延遲，住院時間延長），平均住院時間為（37.73±28.76）d；3 組住院時間比較，差異無統計學意義（F=0.754，P=0.474）。另有 2 例（2.44%）合并細菌、其他真菌感染（其中 1 例入院 13 d后死亡）和 1 例（1.22%）僅合并病毒感染（住院前 14 d 已開始接受抗 PCP 治療，住院 6 d 后情況好轉出院）。61 例（74.39%）合并病毒感染病例中，巨細胞病毒檢出率最高［54 例（88.52%）］。
2.4 臨床治療及預后
82 例（100%）患者確診后均給予復方磺胺甲噁唑治療，同時通過促進排尿、堿化尿液保護腎臟。55 例（67.07%）中、重度 PCP 患者調整免疫抑制劑用量。8 例（9.76%）患者（肝臟損傷 3 例、腎臟損傷 2 例、皮疹 2 例、血細胞減少 1 例）減少復方磺胺甲噁唑劑量，同時給予卡泊芬凈治療，病情好轉。合并其他感染時，給予相應抗菌藥物治療。
82 例（100%）患者發病中位時間為 3.50（2.78，8.27）個月，從出現臨床癥狀到確診用藥的中位時間為 6.00（3.00，8.25）d，最長 47 d；接受治療中位時間為 20.00（12.75，32.25）d，最長 65 d；患者住院中位時間為 26.5（20.75，39.00）d。病情輕度患者治療 2 周，中、重度患者治療 3 周后評估治療效果，治療敏感患者治療后 3～6 d 發熱及呼吸道癥狀明顯改善，6～10 d 胸部 CT 可見肺部病變吸收，10～14 d 胸部 CT 示肺部病變明顯改善。經過治療，66 例（80.49%）治療有效［8 例（12.12%）患者治療中出現血清肌酐輕度升高，出院 1.5 個月后基本恢復至入院前水平］，14 例（17.07%）治療失敗，2 例（2.44%）死亡（1 例因重癥肺部感染導致呼吸衰竭和嚴重移植腎功能不全死亡；1 例因重癥肺部感染、嚴重移植腎功能不全、肺栓塞和顱內出血死亡）。14 例（17.07%）治療失敗患者中，7 例（50.00%）PCP 發生在 3 個月內，7 例（50.00%）PCP 發生在 8.5 個月后，4 例（28.57%）合并細菌、病毒和其他真菌感染，6 例（42.86%）合并細菌和病毒感染，4 例（28.57%）僅合并細菌感染。
3 討論
PCP 是引起腎移植受者移植腎功能喪失和導致患者死亡的一個非常重要的危險因素[9-10]。目前文獻報道，腎移植并發 PCP 的發病率為 5%～15%，因病例數量限制和醫療水平差異，病死率差異較大，為 3.7%～50.0%[11-16]。本組病例發生 PCP 的中位時間為腎移植后 3.5 個月，57 例（69.51%）患者發生在 6 個月以內，與目前多數報道一致[14-17]。27 例接受復方磺胺甲噁唑預防的患者發生 PCP 的平均時間為（12.73±1.59）個月，明顯長于未進行藥物預防的患者。國外也有報道數年后遲發 PCP 的情況，考慮與個體差異及長期維持藥物預防 PCP 發生有關[9, 13, 17]。雖然現有文獻及指南建議腎移植患者術后給予藥物預防 PCP 的發生[14, 18-19]，但是給予藥物預防的藥物劑量、持續時間及停止用藥時間尚無統一標準，對于能否降低 PCP 的發生率也缺乏足夠的證據[20-21]。
多家移植中心報道移植后 PCP 暴發情況[11, 13, 22-23]，任何可能導致腎移植受者免疫功能降低和增加腎移植受者接觸肺孢子菌病原菌接觸機會的行為都可能增加腎移植受者發生 PCP 風險，主要包括腎移植受者長期免疫抑制治療、移植后并發癥發生、反復發生的感染和較長時間反復入院[24-25]。本研究中，82 例（100%）進行了維持免疫抑制治療，32 例（39.02%）因術后移植腎發生排斥反應給予大劑量糖皮質激素治療，46 例（56.10%）至少發生過 1 次肺部感染；62 例（75.61%）至少有過 1 次入院，住院中位時間為 22（14，31）d，患者住院存在時間和空間交叉，提示可能存在醫院感染和傳播風險。研究[26-28]表明 PCP 暴發患者感染了主要或單一型別的肺孢子菌毒株，PCP 患者和肺孢子菌定植人群是主要傳染源，人與人接觸、人與環境接觸及空氣傳播為可能的傳播途徑。因此，對腎移植并發 PCP 患者采取隔離措施和對易感人群采取保護措施較必要。
本組病例患者起病臨床表現主要為發熱和干咳，伴有或不伴有咳痰、氣緊、乏力表現，呼吸道癥狀進行性加重，與其他臨床報道一致[15, 29]。影像學檢查胸部 CT 較胸片具有更高的診斷價值，早期主要表現為肺門周圍淡薄斑片狀陰影，隨著病程進展，斑片狀陰影逐漸增強及擴大，典型的表現為磨玻璃陰影，晚期病例可能出現磨玻璃結節和彌漫性肺間質改變[30-32]。實驗室檢查中，呼吸道標本檢出肺孢子菌病原體是肺孢子菌感染確診的依據，肺泡灌洗液比痰標本具有更高的檢出率，分子生物學方法（如聚合酶連反應、基因測序）相對于病原菌染色鏡檢具有更高的靈敏度和特異度，值得在臨床推廣[1, 33]。其他實驗室指標中，淋巴細胞計數降低、（1，3）-β-D 葡聚糖升高與目前報道一致[34]，但需要注意的是血清 （1，3）-β-D 葡聚糖檢測受多種因素影響[35]，不建議作為評估監測治療效果的指標。PCP 可能導致中性粒細胞和 C 反應蛋白的輕度升高，不引起降鈣素原的升高，該三項指標可用于 PCP 合并其他感染的鑒別診斷。本組病例患者除診斷 PCP 外，還合并了其他感染，以細菌感染為主［81 例（98.78%）］，其次是病毒感染［61 例（74.39%）］和其他真菌感染，病毒感染中巨細胞病毒檢出率最高，與目前報道腎移植合并肺部感染中細菌感染為主，兩種及以上病原菌混合感染多見一致[36-37]。病例從出現臨床癥狀到確診 PCP 后用藥的中位時間為 6.00（3.00，8.25）d，考慮與發病早期臨床表現不典型延誤診斷有關。因此，對腎移植并發肺部感染的患者建議常規進行 PCP 篩查。
當前指南推薦復方磺胺甲噁唑作為一線首選用藥[2-3]。在治療過程中，醫護人員需要注意觀察患者是否發生藥物不良反應。發生藥物不良患者可通過降低復方磺胺甲噁唑用藥劑量，同時聯合卡泊芬凈治療或停用復方磺胺甲噁唑使用噴他脒、伯氨喹+克林霉素替代治療[2-3]。本組病例均給予復方磺胺甲噁唑治療，治療時間不低于 2 周，同于予以保護肝腎等措施。治療過程通過患者臨床癥狀改善、胸部 CT 吸收情況、血氣分析結果等評估患者治療效果。治療敏感患者治療后 3～6 d 發熱及呼吸道癥狀明顯改善，胸部 CT 明顯吸收出現在治療 10～14 d。因血清 （1，3）-β-D 葡聚糖結果受抗菌藥物影響，肺孢子菌死菌亦可導致 DNA 檢測陽性，不建議作為監測治療效果的指標。對于合并感染及其他疾病者，應給予針對性治療。82 例患者經過治療 66 例（80.49%）治療有效，14 例（17.07%）治療失敗，2 例（2.44%）死亡。14 例（17.07%）治療失敗患者發生 PCP 的時間明顯提前（小于 3 個月）或延后（大于 8.5 個月），常伴有更嚴重的肺部多重感染，考慮與抗移植排斥反應治療引起患者免疫功能嚴重受損有關。66 例治療有效患者中，8 例（12.12%）患者治療過程中出現了血清肌酐水平的輕度升高，在出院 1.5 個月后基本恢復至 PCP 感染前水平，考慮與復方磺胺甲噁唑不良反應有關。
綜上，PCP 是腎移植受者常見的早期并發癥，主要發生在腎移植術后 6 個月內，早期低劑量復方磺胺甲噁唑藥物預防可延長 PCP 發生時間，診斷上應結合臨床癥狀、影像學及實驗室檢查綜合判斷，強調早期診斷和治療，治療中亦應重視并發其他感染及合并的其他疾病，積極采取針對性措施。
