引用本文： 唐琴, 郭毅佳, 胡任重, 唐鐿方, 王曉慶, 張玉嬌, 林亞鵬, 郝軍莉, 楊杰. 頸動脈內膜切除術圍手術期抗血小板治療：系統評價和 meta 分析. 華西醫學, 2020, 35(6): 664-672. doi: 10.7507/1002-0179.202004487 復制
缺血性卒中是導致居民死亡和殘疾的重大疾病[1-2]。早期干預治療可有效降低缺血性卒中發生風險。研究表明頸動脈內膜切除術（carotid endarterectomy，CEA）能有效降低頸動脈狹窄患者的缺血性卒中風險[3]。研究發現，卒中后 2 周內接受頸動脈血運重建術的患者比例從 2005 年的 40% 增加到 2013 年的 73%[4]。CEA 后患者仍然可能會出現血管再狹窄和缺血性卒中等并發癥，國內外指南均推薦 CEA 患者圍手術期常規使用抗血小板治療[5-6]。目前關于 CEA 患者圍手術期使用何種抗血小板治療方案尚存爭議。一些研究顯示，術前雙重抗血小板治療（dual antiplatelet treatment，DAPT）可顯著增加 CEA 術后出血的風險，未顯著降低血管事件風險[7-9]。目前指南對 CEA 圍手術期患者推薦使用單一抗血小板治療（single antiplatelet treatment，SAPT）[5-6]。然而，有研究顯示術前 DAPT 可降低 40% 的神經事件發生風險[7]；一項包含 106 653 例 CEA 患者的隊列研究發現，術前 DAPT 并未增加 CEA 術后出血的風險[10]。綜上所述，目前對于 CEA 患者圍手術期抗血小板治療的安全性及有效性尚無明確定論。因此，本研究系統檢索相關研究，并進行 meta 分析，旨在評估 CEA 患者圍手術期 DAPT 方案的安全性及有效性。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 研究對象：接受 CEA 手術治療的患者；② 干預措施：試驗組圍手術期使用 DAPT，對照組圍手術期使用 SAPT，抗血小板藥物包括阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹定、西洛他唑、雙嘧達莫、替格瑞洛及其他抗血小板藥物；③ 結局指標：有效性指標包括卒中、心肌梗死、血管再狹窄（癥狀性狹窄、血栓形成/閉塞/栓塞）、復合終點（卒中或心肌梗死或血管再狹窄），安全性指標包括死亡、任何出血性事件（傷口出血或血腫、腹膜后血腫、中樞神經系統出血、胃腸道出血）；④ 研究類型：隨機對照試驗（randomized clinical trial，RCT）或隊列研究，語種為中文或英文。
1.1.2 排除標準
① 個案報告、摘要、綜述、系統評價、meta 分析；② 不能獲取全文或數據不全；③ 文獻質量較低：RCT 的改良 JADAD 評分量表[11-12]評分<4 分或隊列研究的紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）[12-13]評分<7 分。
1.2 檢索策略
2 名作者（唐琴、胡任重）獨立檢索英文及中文數據庫（PubMed、Cochrane、Embase、Web of Science、中國知網、萬方、維普和相關臨床試驗注冊平臺），若存在分歧，則由兩者討論或另一位作者（楊杰）決定。檢索時限均為建庫至 2020 年 1 月，檢索方式均采用主題詞結合自由詞。中文檢索策略為：（“頸動脈”或者“頸內動脈”或者“顱外頸動脈”）并且（“內膜切除術”或者“內膜剝脫術”或者“血管成形術”或者“血管內治療”或者“血運重建術”或者“頸動脈介入治療”）并且（“血小板聚集抑制劑”或者“血小板聚集拮抗劑”或者“抗血小板”或者“阿司匹林”或者“氯吡格雷”或者“噻吩吡啶”或者“普拉格雷”或者“雙嘧達莫”或者“西洛他唑”或者“替格瑞洛”或者“貝前列素”或者“沙格雷酯”或者“噻氯匹定”）；英文檢索策略為：“carotid arter* OR internal carotid artery OR extracranial carotid arter*” AND “endarterectom* OR thromboendarterectom* OR carotid endarterial plaque resection OR angioplasty OR cerebral revascularization OR endovascular OR intervention* OR intravascular interventional” AND “platelet aggregation inhibitor* OR platelet antiaggregant* OR platelet inhibitor* OR antiplatelet OR platelet antagonist* OR aspirin OR clopidogrel OR thienopyridine OR dipyridamole OR ticagrelor OR cilostazol OR beraprost OR sarpogrelate OR ticlopidine”。以萬方數據庫為例，具體檢索式為：主題:(頸動脈+頸內動脈+顱外頸動脈)*主題:(內膜切除術+內膜剝脫術+血管成形術+血管內治療+血運重建術+頸動脈介入治療)*主題:(血小板聚集抑制劑+血小板聚集拮抗劑+抗血小板+阿司匹林+氯吡格雷+噻吩吡啶+普拉格雷+雙嘧達莫+西洛他唑+替格瑞洛+貝前列素+沙格雷酯+噻氯匹定)。
1.3 數據提取和文獻質量評價
從文獻中提取下列數據：作者姓名、國家、樣本量、發表時間、研究類型、抗血小板治療方案、結局指標、隨訪時間。使用改良的 JADAD 評分工具[11]對 RCT 進行質量評價，使用 NOS 量表[13]對隊列研究進行質量評價。
1.4 統計學方法
采用 Review Manager 5.3 軟件進行 meta 分析，通過 STATA 15.1 軟件繪制漏斗圖，并使用 Egger 偏倚檢驗評估發表偏倚。采用 Q 檢驗分析各研究間的異質性，檢驗水準 α=0.10，根據 I2 值估計異質性程度：I2≤50%，且 Q 檢驗的 P≥0.10 提示無明顯的統計學異質性，選擇固定效應模型進行合并分析；若 I2>50% 或 Q 檢驗的 P<0.10 提示存在統計學異質性，則選用隨機效應模型進行合并分析。若有結局指標存在統計學異質性，則在去掉對該指標異質性影響較大的文章后進行敏感性分析。由于本研究中的研究大多為隊列研究，且存在樣本量小于 100 的研究，故對隊列研究及大樣本量研究（n>100）分別進行敏感性分析。分類資料采用相對危險度（relative risk，RR）及其 95% 置信區間（confidence interval，CI）表示效應量大小。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
共檢索到 8 380 篇文獻，經篩選后最終納入符合標準的 11 篇文獻（包括 1 篇 RCT 和 10 篇隊列研究）[7-10, 14-20]。納入研究流程圖如圖1 所示。
圖1
文獻篩選流程及結果
*具體包括：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征
CEA 患者共 123 748 例，其中試驗組 11 806 例，對照組 111 942 例。納入研究的特征見表1。
表1
納入文獻的基本特征
2.3 納入研究的質量評價
使用改良的 JADAD 評分工具對 1 篇 RCT[17]進行質量評價，得出 Payne 等 2004[17]質量評價總分為 7 分［隨機序列的產生（2 分）+分配隱藏（2 分）+盲法（2 分）+撤出與退出（1 分）］。使用 NOS 量表對隊列研究進行質量評價，詳見表2。
表2
隊列研究的 NOS 量表質量評價（分）
2.4 Meta 分析結果
2.4.1 卒中
共納入 9 篇文獻[7-8, 10, 14-15, 17-20]，DAPT 與 SAPT 患者的卒中發生率分別為 0.9% 和 1.3%。文獻之間無統計學異質性（I2=0%，P=0.54），選用固定效應模型進行合并分析，結果顯示 CEA 圍手術期 DAPT 與 SAPT 患者卒中的發生風險差異無統計學意義［RR=0.82，95%CI（0.66，1.01），P=0.06］。見圖2。
圖2
CEA 患者不同抗血小板治療方案的卒中發生率 meta 分析森林圖
2.4.2 心肌梗死
共納入 5 篇文獻[7-8, 10, 15, 18]，DAPT 與 SAPT 患者的心肌梗死發生率分別為 0.5% 和 0.2%。文獻之間無統計學異質性（I2=0%，P=0.75），選用固定效應模型進行合并分析，結果顯示 CEA 圍手術期 DAPT 與 SAPT 患者心肌梗死的發生風險差異無統計學意義［RR=1.31，95%CI（0.92，1.87），P=0.13］。見圖3。
圖3
CEA 患者不同抗血小板治療方案的心肌梗死發生率 meta 分析森林圖
2.4.3 血管再狹窄
共納入 5 篇文獻[10, 14, 17-18, 20]，DAPT 與 SAPT 患者的血管再狹窄發生率分別為 1.2% 和 0.3%。文獻之間有明顯的統計學異質性（I2=84%，P=0.000 4），選用隨機效應模型進行合并分析，結果顯示 CEA 圍手術期 DAPT 與 SAPT 患者血管再狹窄的發生風險差異無統計學意義［RR=0.55，95%CI（0.18，1.68），P=0.29］。見圖4。
圖4
CEA 患者不同抗血小板治療方案的血管再狹窄發生率 meta 分析森林圖
2.4.4 復合終點
共納入 9 篇文獻[7-8, 10, 14-15, 17-20]，DAPT 與 SAPT 患者的復合終點發生率分別為 2.1% 和 1.8%。文獻之間有明顯的統計學異質性（I2=68%，P=0.003），選用隨機效應模型進行合并分析，結果顯示 CEA 圍手術期 DAPT 與 SAPT 患者復合終點的發生風險差異無統計學意義［RR=0.90，95%CI（0.59，1.37），P=0.62］。見圖5。
圖5
CEA 患者不同抗血小板治療方案的復合終點發生率 meta 分析森林圖
2.4.5 死亡
共納入 9 篇文獻[7-8, 10, 14-15, 17-20]，DAPT 與 SAPT 患者的死亡發生率均為 0.5%。文獻之間有明顯的統計學異質性（I2=63%，P=0.07），選用隨機效應模型進行合并分析，結果顯示 CEA 圍手術期 DAPT 與 SAPT 患者死亡的發生風險差異無統計學意義［RR=0.99，95%CI（0.44，2.22），P=0.97］。見圖6。
圖6
CEA 患者不同抗血小板治療方案的死亡發生率 meta 分析森林圖
2.4.6 任何出血性事件
共納入 11 篇文獻[7-10, 14-20]，DAPT 與 SAPT 患者的任何出血性事件發生率分別為 1.6% 和 1.4%。文獻之間有明顯的統計學異質性（I2=70%，P=0.000 9），選用隨機效應模型進行合并分析，結果顯示 CEA 圍手術期 DAPT 患者任何出血性事件的發生風險更高［RR=1.64，95%CI（1.08，2.50），P=0.02］。見圖7。
圖7
CEA 患者不同抗血小板治療方案的任何出血性事件發生率 meta 分析森林圖
2.5 敏感性分析結果
分別對 CEA 各結局指標進行 3 種敏感性分析（Mode 1：剔除異質性大研究后的結果；Mode 2：只納入隊列研究的結果；Mode 3：只納入大樣本量研究的結果），結果發現：在 3 種敏感性分析中，CEA 圍手術期 DAPT 與 SAPT 患者的卒中、心肌梗死、復合終點及死亡的發生風險差異均無統計學意義（P>0.05）；但是 DAPT 患者任何出血性事件的發生風險更高（P<0.05）。在剔除異質性大研究的敏感性分析發現，DAPT 患者的血管再狹窄的發生風險更低［RR=0.10，95%CI（0.02，0.53），P=0.007］。在只納入隊列研究及大樣本（n>100）研究的 2 種敏感性分析發現，CEA 圍手術期 DAPT 與 SAPT 患者的血管再狹窄的發生風險差異均無統計學意義（P>0.05）。見表3、4。
表3
CEA 有效性指標的敏感性分析
表4
CEA 安全性指標的敏感性分析
2.6 發表偏倚
因任何出血性事件納入了全部 11 篇文獻，對其繪制漏斗圖，發現漏斗圖對稱，Egger 偏倚檢驗提示本研究納入的文獻不存在發表偏倚（P=0.265）。見圖8。
圖8
CEA 漏斗圖
3 討論
CEA 圍手術期患者如何規范使用抗血小板藥物目前尚存爭議，本研究對 CEA 患者圍手術期使用 DAPT 的安全性及有效性進行了 meta 分析。
本研究發現，CEA 患者圍手術期使用 DAPT 與 SAPT 的卒中發生風險差異無統計學意義，絕大多數研究[8, 15, 17, 19]結果與本研究的結果一致。Jones 等[7]通過對 28 683 例 CEA 患者的研究發現，DAPT 組卒中發生率較低。這些研究的結果不一致可能是因為各研究患者的基線特征不一致。因此，本研究認為需要進一步的研究來驗證本研究的結果。本研究發現，在 CEA 圍手術期使用 DAPT 的患者與使用 SAPT 的患者心肌梗死發生風險差異無統計學意義，和既往研究[7-8]結果一致。抗血小板藥物對于預防急性冠狀動脈綜合征后的進一步缺血事件至關重要[21]，因此，我國最新的臨床指南[22]推薦所有急性心肌梗死的患者排除禁忌后均應接受 DAPT。研究報道，CEA 術后再發血管狹窄率為 0.0%～11%[10, 15, 17, 20]，meta 分析結果顯示 CEA 術后 DAPT 組狹窄風險為 1.2%。本研究的主要結果與先前的研究報道[20]結論一致，DAPT 與 SAPT 的血管再狹窄發生風險差異無統計學意義。本研究將卒中、心肌梗死和血管再狹窄作為復合結局指標進行分析，主要結果發現 DAPT 組與 SAPT 組相比，同樣未能顯著降低復合結局事件風險。
本研究分別對有效性指標進行 3 種敏感性分析發現，除了血管再狹窄之外，其他有效性指標的敏感性分析結果均與主要結果基本一致。在剔除異質性大的研究的敏感性分析中，DAPT 組血管再狹窄的發生風險更低，而本研究的主要結果與其他 2 種敏感性分析均認為，DAPT 并未增加或降低血管再狹窄的發生風險。這可能是因為血管再狹窄的定義不一致，或者是由于在血管再狹窄的剔除異質性大的研究的敏感性分析中，本研究剔除的 2 篇文章中包括了一篇樣本量超過 10 萬的文獻[10]，這些都可能會導致研究結果的不一致。盡管有另一篇被剔除的僅包含 177 例患者的隊列研究[14]發現 DAPT 的血管再狹窄的發生風險反而更高，但是 Zimmermann 等[10]通過對一項來自全國性數據庫的大樣本量研究發現，DAPT 未明顯增加或降低血管再狹窄的發生率，并且這與本研究的主要結果及其他 2 種敏感性分析結果基本一致。因此，本研究支持 CEA 圍手術期使用 DAPT 與 SAPT 的血管再狹窄的發生風險差異無統計學意義。
本研究發現在 CEA 患者圍手術期使用 DAPT 組死亡風險與 SAPT 組無明顯差異，這同既往的多數研究[7-8]結論一致。但 Zimmermann 等[10]研究發現，DAPT 與較高的死亡風險相關。這可能是因為不同研究的隨訪觀察時間不一致。抗血小板治療最常見的風險是出血，包括全身臟器部位的出血，本研究中任何出血性事件包括傷口出血/血腫、腹膜后血腫、中樞神經系統出血、胃腸道出血等。Meta 分析結果顯示 DAPT 組任何出血性事件的發生率為 1.6%，與之前的研究報道接近（1.3%～9.7%）[7, 10, 16]。有研究發現，CEA 圍手術期 DAPT 與 SAPT 患者的出血性并發癥的發生率差異無統計學意義[14-18]，這可能是由于不同研究中出血性事件的定義、隨訪時間不一致。本研究分別對安全性指標進行 3 種敏感性分析發現，敏感性分析的結果均與主要結果基本一致。
本研究中，異質性較大的研究包括一項來自全國性數據庫的大樣本量（超過 10 萬）研究[10]和另一篇僅包含 177 例患者的隊列研究[14]。本研究的異質性主要是臨床異質性，其可能來源于納入標準的不一致導致的樣本量差異較大、結局指標的定義不一致、抗血小板的療程不完全一致、隨訪時間長短不一等。
本研究發現目前的原始研究存在以下局限性：第一，原始文獻中沒有區分卒中的具體類型，因此結局指標中的卒中無法區分缺血性或出血性卒中。第二，指南推薦 CEA 術后使用 SAPT，尚未推薦使用 DAPT，原始文獻中 DAPT 的時間存在差異，這可能是導致不同研究間結果存在異質性的原因之一。第三，原始文獻中出血性事件沒有區分顱內出血及顱外出血，因此無法進一步分析對不同出血結局的影響。第四，目前原始文獻主要為隊列研究，尚缺乏高質量的 RCT。
綜上所述，CEA 患者圍手術期 DAPT 未能顯著降低復發血管事件，但可能增加任何出血性事件風險。因此，CEA 圍手術期使用 SAPT 可能優于 DAPT。由于原始研究的局限性，本研究的結論尚需要未來前瞻性、大樣本量、設計嚴謹的 RCT 進一步驗證。
缺血性卒中是導致居民死亡和殘疾的重大疾病[1-2]。早期干預治療可有效降低缺血性卒中發生風險。研究表明頸動脈內膜切除術（carotid endarterectomy，CEA）能有效降低頸動脈狹窄患者的缺血性卒中風險[3]。研究發現，卒中后 2 周內接受頸動脈血運重建術的患者比例從 2005 年的 40% 增加到 2013 年的 73%[4]。CEA 后患者仍然可能會出現血管再狹窄和缺血性卒中等并發癥，國內外指南均推薦 CEA 患者圍手術期常規使用抗血小板治療[5-6]。目前關于 CEA 患者圍手術期使用何種抗血小板治療方案尚存爭議。一些研究顯示，術前雙重抗血小板治療（dual antiplatelet treatment，DAPT）可顯著增加 CEA 術后出血的風險，未顯著降低血管事件風險[7-9]。目前指南對 CEA 圍手術期患者推薦使用單一抗血小板治療（single antiplatelet treatment，SAPT）[5-6]。然而，有研究顯示術前 DAPT 可降低 40% 的神經事件發生風險[7]；一項包含 106 653 例 CEA 患者的隊列研究發現，術前 DAPT 并未增加 CEA 術后出血的風險[10]。綜上所述，目前對于 CEA 患者圍手術期抗血小板治療的安全性及有效性尚無明確定論。因此，本研究系統檢索相關研究，并進行 meta 分析，旨在評估 CEA 患者圍手術期 DAPT 方案的安全性及有效性。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 研究對象：接受 CEA 手術治療的患者；② 干預措施：試驗組圍手術期使用 DAPT，對照組圍手術期使用 SAPT，抗血小板藥物包括阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹定、西洛他唑、雙嘧達莫、替格瑞洛及其他抗血小板藥物；③ 結局指標：有效性指標包括卒中、心肌梗死、血管再狹窄（癥狀性狹窄、血栓形成/閉塞/栓塞）、復合終點（卒中或心肌梗死或血管再狹窄），安全性指標包括死亡、任何出血性事件（傷口出血或血腫、腹膜后血腫、中樞神經系統出血、胃腸道出血）；④ 研究類型：隨機對照試驗（randomized clinical trial，RCT）或隊列研究，語種為中文或英文。
1.1.2 排除標準
① 個案報告、摘要、綜述、系統評價、meta 分析；② 不能獲取全文或數據不全；③ 文獻質量較低：RCT 的改良 JADAD 評分量表[11-12]評分<4 分或隊列研究的紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）[12-13]評分<7 分。
1.2 檢索策略
2 名作者（唐琴、胡任重）獨立檢索英文及中文數據庫（PubMed、Cochrane、Embase、Web of Science、中國知網、萬方、維普和相關臨床試驗注冊平臺），若存在分歧，則由兩者討論或另一位作者（楊杰）決定。檢索時限均為建庫至 2020 年 1 月，檢索方式均采用主題詞結合自由詞。中文檢索策略為：（“頸動脈”或者“頸內動脈”或者“顱外頸動脈”）并且（“內膜切除術”或者“內膜剝脫術”或者“血管成形術”或者“血管內治療”或者“血運重建術”或者“頸動脈介入治療”）并且（“血小板聚集抑制劑”或者“血小板聚集拮抗劑”或者“抗血小板”或者“阿司匹林”或者“氯吡格雷”或者“噻吩吡啶”或者“普拉格雷”或者“雙嘧達莫”或者“西洛他唑”或者“替格瑞洛”或者“貝前列素”或者“沙格雷酯”或者“噻氯匹定”）；英文檢索策略為：“carotid arter* OR internal carotid artery OR extracranial carotid arter*” AND “endarterectom* OR thromboendarterectom* OR carotid endarterial plaque resection OR angioplasty OR cerebral revascularization OR endovascular OR intervention* OR intravascular interventional” AND “platelet aggregation inhibitor* OR platelet antiaggregant* OR platelet inhibitor* OR antiplatelet OR platelet antagonist* OR aspirin OR clopidogrel OR thienopyridine OR dipyridamole OR ticagrelor OR cilostazol OR beraprost OR sarpogrelate OR ticlopidine”。以萬方數據庫為例，具體檢索式為：主題:(頸動脈+頸內動脈+顱外頸動脈)*主題:(內膜切除術+內膜剝脫術+血管成形術+血管內治療+血運重建術+頸動脈介入治療)*主題:(血小板聚集抑制劑+血小板聚集拮抗劑+抗血小板+阿司匹林+氯吡格雷+噻吩吡啶+普拉格雷+雙嘧達莫+西洛他唑+替格瑞洛+貝前列素+沙格雷酯+噻氯匹定)。
1.3 數據提取和文獻質量評價
從文獻中提取下列數據：作者姓名、國家、樣本量、發表時間、研究類型、抗血小板治療方案、結局指標、隨訪時間。使用改良的 JADAD 評分工具[11]對 RCT 進行質量評價，使用 NOS 量表[13]對隊列研究進行質量評價。
1.4 統計學方法
采用 Review Manager 5.3 軟件進行 meta 分析，通過 STATA 15.1 軟件繪制漏斗圖，并使用 Egger 偏倚檢驗評估發表偏倚。采用 Q 檢驗分析各研究間的異質性，檢驗水準 α=0.10，根據 I2 值估計異質性程度：I2≤50%，且 Q 檢驗的 P≥0.10 提示無明顯的統計學異質性，選擇固定效應模型進行合并分析；若 I2>50% 或 Q 檢驗的 P<0.10 提示存在統計學異質性，則選用隨機效應模型進行合并分析。若有結局指標存在統計學異質性，則在去掉對該指標異質性影響較大的文章后進行敏感性分析。由于本研究中的研究大多為隊列研究，且存在樣本量小于 100 的研究，故對隊列研究及大樣本量研究（n>100）分別進行敏感性分析。分類資料采用相對危險度（relative risk，RR）及其 95% 置信區間（confidence interval，CI）表示效應量大小。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
共檢索到 8 380 篇文獻，經篩選后最終納入符合標準的 11 篇文獻（包括 1 篇 RCT 和 10 篇隊列研究）[7-10, 14-20]。納入研究流程圖如圖1 所示。
圖1
文獻篩選流程及結果
*具體包括：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征
CEA 患者共 123 748 例，其中試驗組 11 806 例，對照組 111 942 例。納入研究的特征見表1。
表1
納入文獻的基本特征
2.3 納入研究的質量評價
使用改良的 JADAD 評分工具對 1 篇 RCT[17]進行質量評價，得出 Payne 等 2004[17]質量評價總分為 7 分［隨機序列的產生（2 分）+分配隱藏（2 分）+盲法（2 分）+撤出與退出（1 分）］。使用 NOS 量表對隊列研究進行質量評價，詳見表2。
表2
隊列研究的 NOS 量表質量評價（分）
2.4 Meta 分析結果
2.4.1 卒中
共納入 9 篇文獻[7-8, 10, 14-15, 17-20]，DAPT 與 SAPT 患者的卒中發生率分別為 0.9% 和 1.3%。文獻之間無統計學異質性（I2=0%，P=0.54），選用固定效應模型進行合并分析，結果顯示 CEA 圍手術期 DAPT 與 SAPT 患者卒中的發生風險差異無統計學意義［RR=0.82，95%CI（0.66，1.01），P=0.06］。見圖2。
圖2
CEA 患者不同抗血小板治療方案的卒中發生率 meta 分析森林圖
2.4.2 心肌梗死
共納入 5 篇文獻[7-8, 10, 15, 18]，DAPT 與 SAPT 患者的心肌梗死發生率分別為 0.5% 和 0.2%。文獻之間無統計學異質性（I2=0%，P=0.75），選用固定效應模型進行合并分析，結果顯示 CEA 圍手術期 DAPT 與 SAPT 患者心肌梗死的發生風險差異無統計學意義［RR=1.31，95%CI（0.92，1.87），P=0.13］。見圖3。
圖3
CEA 患者不同抗血小板治療方案的心肌梗死發生率 meta 分析森林圖
2.4.3 血管再狹窄
共納入 5 篇文獻[10, 14, 17-18, 20]，DAPT 與 SAPT 患者的血管再狹窄發生率分別為 1.2% 和 0.3%。文獻之間有明顯的統計學異質性（I2=84%，P=0.000 4），選用隨機效應模型進行合并分析，結果顯示 CEA 圍手術期 DAPT 與 SAPT 患者血管再狹窄的發生風險差異無統計學意義［RR=0.55，95%CI（0.18，1.68），P=0.29］。見圖4。
圖4
CEA 患者不同抗血小板治療方案的血管再狹窄發生率 meta 分析森林圖
2.4.4 復合終點
共納入 9 篇文獻[7-8, 10, 14-15, 17-20]，DAPT 與 SAPT 患者的復合終點發生率分別為 2.1% 和 1.8%。文獻之間有明顯的統計學異質性（I2=68%，P=0.003），選用隨機效應模型進行合并分析，結果顯示 CEA 圍手術期 DAPT 與 SAPT 患者復合終點的發生風險差異無統計學意義［RR=0.90，95%CI（0.59，1.37），P=0.62］。見圖5。
圖5
CEA 患者不同抗血小板治療方案的復合終點發生率 meta 分析森林圖
2.4.5 死亡
共納入 9 篇文獻[7-8, 10, 14-15, 17-20]，DAPT 與 SAPT 患者的死亡發生率均為 0.5%。文獻之間有明顯的統計學異質性（I2=63%，P=0.07），選用隨機效應模型進行合并分析，結果顯示 CEA 圍手術期 DAPT 與 SAPT 患者死亡的發生風險差異無統計學意義［RR=0.99，95%CI（0.44，2.22），P=0.97］。見圖6。
圖6
CEA 患者不同抗血小板治療方案的死亡發生率 meta 分析森林圖
2.4.6 任何出血性事件
共納入 11 篇文獻[7-10, 14-20]，DAPT 與 SAPT 患者的任何出血性事件發生率分別為 1.6% 和 1.4%。文獻之間有明顯的統計學異質性（I2=70%，P=0.000 9），選用隨機效應模型進行合并分析，結果顯示 CEA 圍手術期 DAPT 患者任何出血性事件的發生風險更高［RR=1.64，95%CI（1.08，2.50），P=0.02］。見圖7。
圖7
CEA 患者不同抗血小板治療方案的任何出血性事件發生率 meta 分析森林圖
2.5 敏感性分析結果
分別對 CEA 各結局指標進行 3 種敏感性分析（Mode 1：剔除異質性大研究后的結果；Mode 2：只納入隊列研究的結果；Mode 3：只納入大樣本量研究的結果），結果發現：在 3 種敏感性分析中，CEA 圍手術期 DAPT 與 SAPT 患者的卒中、心肌梗死、復合終點及死亡的發生風險差異均無統計學意義（P>0.05）；但是 DAPT 患者任何出血性事件的發生風險更高（P<0.05）。在剔除異質性大研究的敏感性分析發現，DAPT 患者的血管再狹窄的發生風險更低［RR=0.10，95%CI（0.02，0.53），P=0.007］。在只納入隊列研究及大樣本（n>100）研究的 2 種敏感性分析發現，CEA 圍手術期 DAPT 與 SAPT 患者的血管再狹窄的發生風險差異均無統計學意義（P>0.05）。見表3、4。
表3
CEA 有效性指標的敏感性分析
表4
CEA 安全性指標的敏感性分析
2.6 發表偏倚
因任何出血性事件納入了全部 11 篇文獻，對其繪制漏斗圖，發現漏斗圖對稱，Egger 偏倚檢驗提示本研究納入的文獻不存在發表偏倚（P=0.265）。見圖8。
圖8
CEA 漏斗圖
3 討論
CEA 圍手術期患者如何規范使用抗血小板藥物目前尚存爭議，本研究對 CEA 患者圍手術期使用 DAPT 的安全性及有效性進行了 meta 分析。
本研究發現，CEA 患者圍手術期使用 DAPT 與 SAPT 的卒中發生風險差異無統計學意義，絕大多數研究[8, 15, 17, 19]結果與本研究的結果一致。Jones 等[7]通過對 28 683 例 CEA 患者的研究發現，DAPT 組卒中發生率較低。這些研究的結果不一致可能是因為各研究患者的基線特征不一致。因此，本研究認為需要進一步的研究來驗證本研究的結果。本研究發現，在 CEA 圍手術期使用 DAPT 的患者與使用 SAPT 的患者心肌梗死發生風險差異無統計學意義，和既往研究[7-8]結果一致。抗血小板藥物對于預防急性冠狀動脈綜合征后的進一步缺血事件至關重要[21]，因此，我國最新的臨床指南[22]推薦所有急性心肌梗死的患者排除禁忌后均應接受 DAPT。研究報道，CEA 術后再發血管狹窄率為 0.0%～11%[10, 15, 17, 20]，meta 分析結果顯示 CEA 術后 DAPT 組狹窄風險為 1.2%。本研究的主要結果與先前的研究報道[20]結論一致，DAPT 與 SAPT 的血管再狹窄發生風險差異無統計學意義。本研究將卒中、心肌梗死和血管再狹窄作為復合結局指標進行分析，主要結果發現 DAPT 組與 SAPT 組相比，同樣未能顯著降低復合結局事件風險。
本研究分別對有效性指標進行 3 種敏感性分析發現，除了血管再狹窄之外，其他有效性指標的敏感性分析結果均與主要結果基本一致。在剔除異質性大的研究的敏感性分析中，DAPT 組血管再狹窄的發生風險更低，而本研究的主要結果與其他 2 種敏感性分析均認為，DAPT 并未增加或降低血管再狹窄的發生風險。這可能是因為血管再狹窄的定義不一致，或者是由于在血管再狹窄的剔除異質性大的研究的敏感性分析中，本研究剔除的 2 篇文章中包括了一篇樣本量超過 10 萬的文獻[10]，這些都可能會導致研究結果的不一致。盡管有另一篇被剔除的僅包含 177 例患者的隊列研究[14]發現 DAPT 的血管再狹窄的發生風險反而更高，但是 Zimmermann 等[10]通過對一項來自全國性數據庫的大樣本量研究發現，DAPT 未明顯增加或降低血管再狹窄的發生率，并且這與本研究的主要結果及其他 2 種敏感性分析結果基本一致。因此，本研究支持 CEA 圍手術期使用 DAPT 與 SAPT 的血管再狹窄的發生風險差異無統計學意義。
本研究發現在 CEA 患者圍手術期使用 DAPT 組死亡風險與 SAPT 組無明顯差異，這同既往的多數研究[7-8]結論一致。但 Zimmermann 等[10]研究發現，DAPT 與較高的死亡風險相關。這可能是因為不同研究的隨訪觀察時間不一致。抗血小板治療最常見的風險是出血，包括全身臟器部位的出血，本研究中任何出血性事件包括傷口出血/血腫、腹膜后血腫、中樞神經系統出血、胃腸道出血等。Meta 分析結果顯示 DAPT 組任何出血性事件的發生率為 1.6%，與之前的研究報道接近（1.3%～9.7%）[7, 10, 16]。有研究發現，CEA 圍手術期 DAPT 與 SAPT 患者的出血性并發癥的發生率差異無統計學意義[14-18]，這可能是由于不同研究中出血性事件的定義、隨訪時間不一致。本研究分別對安全性指標進行 3 種敏感性分析發現，敏感性分析的結果均與主要結果基本一致。
本研究中，異質性較大的研究包括一項來自全國性數據庫的大樣本量（超過 10 萬）研究[10]和另一篇僅包含 177 例患者的隊列研究[14]。本研究的異質性主要是臨床異質性，其可能來源于納入標準的不一致導致的樣本量差異較大、結局指標的定義不一致、抗血小板的療程不完全一致、隨訪時間長短不一等。
本研究發現目前的原始研究存在以下局限性：第一，原始文獻中沒有區分卒中的具體類型，因此結局指標中的卒中無法區分缺血性或出血性卒中。第二，指南推薦 CEA 術后使用 SAPT，尚未推薦使用 DAPT，原始文獻中 DAPT 的時間存在差異，這可能是導致不同研究間結果存在異質性的原因之一。第三，原始文獻中出血性事件沒有區分顱內出血及顱外出血，因此無法進一步分析對不同出血結局的影響。第四，目前原始文獻主要為隊列研究，尚缺乏高質量的 RCT。
綜上所述，CEA 患者圍手術期 DAPT 未能顯著降低復發血管事件，但可能增加任何出血性事件風險。因此，CEA 圍手術期使用 SAPT 可能優于 DAPT。由于原始研究的局限性，本研究的結論尚需要未來前瞻性、大樣本量、設計嚴謹的 RCT 進一步驗證。
