引用本文： 趙薛斌, 張燦飛. 糖尿病前期與急性腦梗死患者不良預后的相關性研究. 華西醫學, 2020, 35(6): 658-663. doi: 10.7507/1002-0179.202004457 復制
急性腦梗死是最常見的卒中類型，占全部腦卒中的 60%～80%，由于死亡率和致殘率相對較高，對人類健康造成嚴重威脅，同時也增加了家庭和社會負擔[1]。糖尿病是腦卒中常見危險因素之一，有研究報道約 1/3 的急性腦卒中患者合并糖尿病[2]，也有報道指出高達 20% 的急性腦梗死患者之前沒有認識到患有糖尿病[3]。目前已知空腹血糖水平、口服葡萄糖耐量試驗（oral glucose tolerance test，OGTT）試驗、糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）水平作為糖尿病常規診斷標準[4]。其中，HbA1c 可以提供過去 90 d 的平均血糖水平，可以減少應激性高血糖帶來的誤診可能性，而且一部分吞咽困難的腦卒中患者不能完成 OGTT 實驗。目前以 HbA1c 作為糖尿病前期診斷標準，與腦梗死預后的相關研究較少，且并不一致：有研究表明糖尿病而非糖尿病前期與腦梗死不良預后相關[5]，根據 HbA1c 新診斷的糖尿病與腦梗死不良預后無關[6]，高 HbA1c 水平是腦梗死不良預后的獨立危險因素[7]。糖尿病前期是指空腹血糖和（或）糖耐量受損，并很可能發展為糖尿病[8]。糖尿病前期是血管疾病的危險因素，也增加了血管疾病的死亡率，尤其在腦梗死中[9-10]。為了提高對糖尿病前期患者進行及時的有效干預，本研究旨在以 HbA1c 作為診斷標準，探討糖尿病前期與初發急性腦梗死患者的預后相關性。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
回顧性連續納入 2018 年 9 月—12 月在河南科技大學第一附屬醫院神經內科初發的急性腦梗死患者。納入標準（全部滿足）：患者符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南 2014》[1]中的診斷標準，經 CT 或 MRI 等影像學檢查確診為急性腦梗死，且為首次發病，發病時間<7 d。排除標準（符合任意一條）：腦炎、顱內占位、腦外傷等繼發腦梗死；缺乏 HbA1c 結果。剔除標準（符合任意一條）：失訪、缺乏 HbA1c。本研究已通過河南科技大學第一附屬醫院倫理委員會審批。
1.2 研究方法
1.2.1 糖尿病診斷標準及分組方法
采用高效液相色譜法（美國伯樂公司 Bio-Rad D10）測定 HbA1c，根據 HbA1c 水平[11]將納入患者分為 3 組：糖尿病前期組（5.7%≤HbA1c≤6.4%）、糖尿病組（既往有糖尿病或 HbA1c≥6.5%）、非糖尿病組（HbA1c<5.7%）。并根據改良 RanKin 評分（mRS）[12]將納入患者分為預后良好（mRS≤2 分）和預后不良（mRS>2 分），其中 mRS=6 分為死亡。
1.2.2 觀察指標
通過查閱病歷資料獲取患者的一般信息、臨床資料和血液標本數據，并進行隨訪。
① 一般信息和臨床相關資料（入院時登記），包括：年齡、性別、體質量指數（body mass index，BMI）、血管危險因素（吸煙、飲酒、入院血壓、入院血糖；既往史：高血壓、糖尿病、冠心病、房顫、高脂血癥）、美國國立衛生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）[13]評分、mRS 評分、缺血性腦卒中分型（the trial of ORG 10172 in acute stroke treatment，TOAST）[14]（大動脈粥樣硬化、心源性、小動脈閉塞、其他病因、病因不明）等。
② 血液標本（住院后 24 h 內收集），包括：同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）、三酰甘油（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL），及入院血糖、血肌酐水平、HbA1c。
③ 由專門的神經內科醫師采用統一的電話采訪方式進行標準化的隨訪。出院后 90 d 電話隨訪 1 次，隨訪內容為：mRS 評分標準所規定的內容。
1.3 統計學方法
應用 SPSS 17.0 軟件包進行統計學處理。計量資料以（符合正態分布）均數±標準差或（不符合正態分布）中位數（下四分位數，上四分位數）表示，組間比較采用方差分析（組間比較有意義時，進一步進行兩兩比較，采用 LSD-t檢驗）或非參數檢驗（其中 3 組間比較采用 Kruskal-Wallis 秩和檢驗，兩組間采用 Mann-Whitney 秩和檢驗）。計數資料以頻數表示，組間比較采用χ2檢驗（兩兩比較采用χ2分割法）。將單因素分析中P<0.10 的因素及年齡、性別帶入多因素回歸方程并應用 logistic 回歸分析來確定急性腦梗死患者的預后危險因素。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 一般情況
共納入 188 例初發急性腦梗死患者，剔除缺少 HbA1c 數據、失訪患者 28 例，最終納入 160 例患者。其中，男 96 例（60.00%），女 64 例（40.00%）；年齡 34～83 歲，平均（62.41±10.64）歲；BMI 14.69～38.06 kg/m2，平均（23.97±3.51）kg/ m2；NIHSS 1～20 分，中位數（下四分位數，上四分位數）為 6（4，8）分；血管危險因素：吸煙 50 例、飲酒 18 例、高血壓 96 例、高脂血癥 18 例、冠心病 21 例、房顫 6 例；22 例既往有糖尿病史。TOAST：大動脈粥樣硬化 118 例、心源性 11 例、小動脈閉塞 18 例、其他病因 5 例、病因不明 8 例。死亡 4 例（住院期間死亡 1 例，出院后死亡 3 例）。
除高脂血癥（χ2=7.781，P=0.020）、TG（F=8.220，P<0.001）、入院血糖（F=44.356，P<0.001）外，3 組間其余基本情況比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。進一步兩兩比較可見，糖尿病前期組（χ2=5.316，P=0.021；LSD-t=4.965、3.733，P<0.001）、糖尿病組（χ2=7.709，P=0.005；LSD-t=9.336、2.976，P<0.001、P=0.003）分別與非糖尿病組在高脂血癥、入院血糖、TG 比較，差異均有統計學意義；而糖尿病前期組和糖尿病組比較，僅在入院血糖差異有統計學意義（LSD-t=3.352，P=0.001），其余指標比較差異無統計學意義（TG：LSD-t=0.384，P=0.701；高脂血癥：χ2=0.126，P=0.722）。見表 1。
表1
初發急性腦梗死患者基本情況
2.2 預后不良的變量分析
160 例患者入院 mRS 評分 0～5 分，中位數（下四分位數，上四分位數）為 2（1，3）分。其中，預后不良組 68 例，預后良好組 92 例。預后不良患者在高脂血癥（χ2=4.847，P=0.028）、入院血糖（t=?2.940，P=0.004）、TG（t=?2.766，P=0.006）、NIHSS 評分（Z=?6.038，P<0.001）較預后良好患者明顯增加。預后不良患者在糖尿病前期、糖尿病的比例明顯高于預后良好組（χ2=20.862，P<0.001）。見表 2。
表2
急性腦梗死患者預后不良的單因素分析
將表 2 中P<0.10 的指標（年齡、NIHSS 評分、高脂血癥、TG、入院血糖、HDL、分組）以及公認的對腦梗死預后有影響的因素（年齡、性別）納入多因素分析。以是否發生預后不良為因變量，進行變量賦值后采用 logistic 向后逐步剔除 LR 法進行多因素分析。見表 3。
表3
賦值表
與非糖尿病組對比，糖尿病前期組［比值比（odds ratio，OR）=4.053，95% 置信區間（confidence interval，CI）（1.491，11.019）］、糖尿病組［OR=5.986，95%CI（2.330，15.379）］與急性腦梗死患者 3 個月后不良預后相關。而入院首次 NIHSS 評分越高，不良預后風險越高［OR=1.497，95%CI（1.281，1.748）］。見表 4。
表4
急性腦梗死患者預后不良的 logistic 多因素分析
3 討論
本研究中在初發急性腦梗死患者中，24.38% 為糖尿病前期明顯高于一般人群（10%）[15]，與之前研究報道的 23.1%～26.4% 的比例基本相符[5，16]。有研究提出入院高血糖在急性腦卒中患者比較常見，并且總是與不良預后和死亡相關[17-18]。
在本研究中，與非糖尿病組比較，入院時高血糖在糖尿病前期和糖尿病組更常見（F=44.356，P<0.001）；這也同樣提示了 3 個月后預后不良與預后良好組間差異（t=?2.940，P=0.004）。雖然本研究多因素分析中未得出入院高血糖與 3 個月后不良預后相關，這可能本研究中大部分患者為輕型卒中有關（NIHSS 評分≤5 分）。高血糖影響神經功能預后的機制尚未完全明確，可能機制為：首先，高血糖環境使機體對血管收縮因子、炎性反應因子及神經激素釋放的反應增強；其次，血糖波動可增加血管內皮功能損傷以及增加氧化應激反應，引起細胞內酸中毒，增加神經及腦組織缺血缺氧損傷，進而擴大梗死范圍[19]。
糖尿病前期和糖尿病組患者年齡稍大，雖組間比較差異無統計學意義（F=2.447，P=0.090）。同樣在糖尿病前期組及糖尿病組中，既往高脂血癥、高 TG、高血糖等造成大動脈粥樣硬化的危險因素，較非糖尿病組患者更多，我們也能在缺血性腦卒中分型中看到，糖尿病前期組及糖尿病組的大動脈粥樣硬化型比例較非糖尿病組更多。
多因素分析中糖尿病前期、糖尿病與急性腦梗死患者預后相關，且獨立于性別、年齡、高脂血癥、入院血糖、TG 等眾多因素。有研究表明卒中前的高血糖直接導致了不良預后[20]、高 HbAc1 與缺血性腦梗死患者 3 個月的預后及死亡率相關[21]，本研究結果與之比較一致。一些潛在機制可以解釋慢性高血糖導致了腦梗死的不良預后：持續的高血糖可能造成梗死區的擴大從而影響預后[22]；高血糖也可產生過氧化狀態，從而直接造成神經細胞毒性損傷[23]；慢性高血糖與腦組織及腦血管的改變有關，如白質脫髓鞘、腔隙性梗死，從而容易產生不良預后[24-25]；慢性高血糖引起的氧化應激和促凝血因子升高導致凝血異常[26]；再者，平時高血糖與卒中時應激性血糖相疊加，會進一步升高血糖與 HbA1c 水平，造成腦細胞乳酸酸中毒，出現能量代謝障礙，引發局部血流障礙，帶來腦損傷，加重腦細胞鈣超載與腦水腫，增加腦壞死面積[27]。而這些因素可能相互影響，并加重腦組織損傷。
綜上，本研究發現在初發急性腦梗死患者中，糖尿病前期和糖尿病與急性腦梗死患者 3 個月后不良預后相關。目前對于糖尿病前期患者何時需要進一步干預，目前存在分歧。本文發現，糖尿病前期與急性腦梗死患者預后關系密切，這為臨床指導對糖尿病前期患者進行及時的有效干預提供了證據。但本研究存在一定局限性。首先，本研究為回顧性研究，可能存在一定的選擇性偏倚，而且由于缺乏 HbA1c 數據、失訪等，一部分患者未納入本研究；其次，本文僅通過 HbA1c 水平作為糖尿病的診斷標準，可能存在一定的漏診。今后糖尿病前期對急性腦梗死預后的影響需要進行多中心前瞻性研究中進行驗證。
急性腦梗死是最常見的卒中類型，占全部腦卒中的 60%～80%，由于死亡率和致殘率相對較高，對人類健康造成嚴重威脅，同時也增加了家庭和社會負擔[1]。糖尿病是腦卒中常見危險因素之一，有研究報道約 1/3 的急性腦卒中患者合并糖尿病[2]，也有報道指出高達 20% 的急性腦梗死患者之前沒有認識到患有糖尿病[3]。目前已知空腹血糖水平、口服葡萄糖耐量試驗（oral glucose tolerance test，OGTT）試驗、糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）水平作為糖尿病常規診斷標準[4]。其中，HbA1c 可以提供過去 90 d 的平均血糖水平，可以減少應激性高血糖帶來的誤診可能性，而且一部分吞咽困難的腦卒中患者不能完成 OGTT 實驗。目前以 HbA1c 作為糖尿病前期診斷標準，與腦梗死預后的相關研究較少，且并不一致：有研究表明糖尿病而非糖尿病前期與腦梗死不良預后相關[5]，根據 HbA1c 新診斷的糖尿病與腦梗死不良預后無關[6]，高 HbA1c 水平是腦梗死不良預后的獨立危險因素[7]。糖尿病前期是指空腹血糖和（或）糖耐量受損，并很可能發展為糖尿病[8]。糖尿病前期是血管疾病的危險因素，也增加了血管疾病的死亡率，尤其在腦梗死中[9-10]。為了提高對糖尿病前期患者進行及時的有效干預，本研究旨在以 HbA1c 作為診斷標準，探討糖尿病前期與初發急性腦梗死患者的預后相關性。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
回顧性連續納入 2018 年 9 月—12 月在河南科技大學第一附屬醫院神經內科初發的急性腦梗死患者。納入標準（全部滿足）：患者符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南 2014》[1]中的診斷標準，經 CT 或 MRI 等影像學檢查確診為急性腦梗死，且為首次發病，發病時間<7 d。排除標準（符合任意一條）：腦炎、顱內占位、腦外傷等繼發腦梗死；缺乏 HbA1c 結果。剔除標準（符合任意一條）：失訪、缺乏 HbA1c。本研究已通過河南科技大學第一附屬醫院倫理委員會審批。
1.2 研究方法
1.2.1 糖尿病診斷標準及分組方法
采用高效液相色譜法（美國伯樂公司 Bio-Rad D10）測定 HbA1c，根據 HbA1c 水平[11]將納入患者分為 3 組：糖尿病前期組（5.7%≤HbA1c≤6.4%）、糖尿病組（既往有糖尿病或 HbA1c≥6.5%）、非糖尿病組（HbA1c<5.7%）。并根據改良 RanKin 評分（mRS）[12]將納入患者分為預后良好（mRS≤2 分）和預后不良（mRS>2 分），其中 mRS=6 分為死亡。
1.2.2 觀察指標
通過查閱病歷資料獲取患者的一般信息、臨床資料和血液標本數據，并進行隨訪。
① 一般信息和臨床相關資料（入院時登記），包括：年齡、性別、體質量指數（body mass index，BMI）、血管危險因素（吸煙、飲酒、入院血壓、入院血糖；既往史：高血壓、糖尿病、冠心病、房顫、高脂血癥）、美國國立衛生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）[13]評分、mRS 評分、缺血性腦卒中分型（the trial of ORG 10172 in acute stroke treatment，TOAST）[14]（大動脈粥樣硬化、心源性、小動脈閉塞、其他病因、病因不明）等。
② 血液標本（住院后 24 h 內收集），包括：同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）、三酰甘油（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL），及入院血糖、血肌酐水平、HbA1c。
③ 由專門的神經內科醫師采用統一的電話采訪方式進行標準化的隨訪。出院后 90 d 電話隨訪 1 次，隨訪內容為：mRS 評分標準所規定的內容。
1.3 統計學方法
應用 SPSS 17.0 軟件包進行統計學處理。計量資料以（符合正態分布）均數±標準差或（不符合正態分布）中位數（下四分位數，上四分位數）表示，組間比較采用方差分析（組間比較有意義時，進一步進行兩兩比較，采用 LSD-t檢驗）或非參數檢驗（其中 3 組間比較采用 Kruskal-Wallis 秩和檢驗，兩組間采用 Mann-Whitney 秩和檢驗）。計數資料以頻數表示，組間比較采用χ2檢驗（兩兩比較采用χ2分割法）。將單因素分析中P<0.10 的因素及年齡、性別帶入多因素回歸方程并應用 logistic 回歸分析來確定急性腦梗死患者的預后危險因素。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 一般情況
共納入 188 例初發急性腦梗死患者，剔除缺少 HbA1c 數據、失訪患者 28 例，最終納入 160 例患者。其中，男 96 例（60.00%），女 64 例（40.00%）；年齡 34～83 歲，平均（62.41±10.64）歲；BMI 14.69～38.06 kg/m2，平均（23.97±3.51）kg/ m2；NIHSS 1～20 分，中位數（下四分位數，上四分位數）為 6（4，8）分；血管危險因素：吸煙 50 例、飲酒 18 例、高血壓 96 例、高脂血癥 18 例、冠心病 21 例、房顫 6 例；22 例既往有糖尿病史。TOAST：大動脈粥樣硬化 118 例、心源性 11 例、小動脈閉塞 18 例、其他病因 5 例、病因不明 8 例。死亡 4 例（住院期間死亡 1 例，出院后死亡 3 例）。
除高脂血癥（χ2=7.781，P=0.020）、TG（F=8.220，P<0.001）、入院血糖（F=44.356，P<0.001）外，3 組間其余基本情況比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。進一步兩兩比較可見，糖尿病前期組（χ2=5.316，P=0.021；LSD-t=4.965、3.733，P<0.001）、糖尿病組（χ2=7.709，P=0.005；LSD-t=9.336、2.976，P<0.001、P=0.003）分別與非糖尿病組在高脂血癥、入院血糖、TG 比較，差異均有統計學意義；而糖尿病前期組和糖尿病組比較，僅在入院血糖差異有統計學意義（LSD-t=3.352，P=0.001），其余指標比較差異無統計學意義（TG：LSD-t=0.384，P=0.701；高脂血癥：χ2=0.126，P=0.722）。見表 1。
表1
初發急性腦梗死患者基本情況
2.2 預后不良的變量分析
160 例患者入院 mRS 評分 0～5 分，中位數（下四分位數，上四分位數）為 2（1，3）分。其中，預后不良組 68 例，預后良好組 92 例。預后不良患者在高脂血癥（χ2=4.847，P=0.028）、入院血糖（t=?2.940，P=0.004）、TG（t=?2.766，P=0.006）、NIHSS 評分（Z=?6.038，P<0.001）較預后良好患者明顯增加。預后不良患者在糖尿病前期、糖尿病的比例明顯高于預后良好組（χ2=20.862，P<0.001）。見表 2。
表2
急性腦梗死患者預后不良的單因素分析
將表 2 中P<0.10 的指標（年齡、NIHSS 評分、高脂血癥、TG、入院血糖、HDL、分組）以及公認的對腦梗死預后有影響的因素（年齡、性別）納入多因素分析。以是否發生預后不良為因變量，進行變量賦值后采用 logistic 向后逐步剔除 LR 法進行多因素分析。見表 3。
表3
賦值表
與非糖尿病組對比，糖尿病前期組［比值比（odds ratio，OR）=4.053，95% 置信區間（confidence interval，CI）（1.491，11.019）］、糖尿病組［OR=5.986，95%CI（2.330，15.379）］與急性腦梗死患者 3 個月后不良預后相關。而入院首次 NIHSS 評分越高，不良預后風險越高［OR=1.497，95%CI（1.281，1.748）］。見表 4。
表4
急性腦梗死患者預后不良的 logistic 多因素分析
3 討論
本研究中在初發急性腦梗死患者中，24.38% 為糖尿病前期明顯高于一般人群（10%）[15]，與之前研究報道的 23.1%～26.4% 的比例基本相符[5，16]。有研究提出入院高血糖在急性腦卒中患者比較常見，并且總是與不良預后和死亡相關[17-18]。
在本研究中，與非糖尿病組比較，入院時高血糖在糖尿病前期和糖尿病組更常見（F=44.356，P<0.001）；這也同樣提示了 3 個月后預后不良與預后良好組間差異（t=?2.940，P=0.004）。雖然本研究多因素分析中未得出入院高血糖與 3 個月后不良預后相關，這可能本研究中大部分患者為輕型卒中有關（NIHSS 評分≤5 分）。高血糖影響神經功能預后的機制尚未完全明確，可能機制為：首先，高血糖環境使機體對血管收縮因子、炎性反應因子及神經激素釋放的反應增強；其次，血糖波動可增加血管內皮功能損傷以及增加氧化應激反應，引起細胞內酸中毒，增加神經及腦組織缺血缺氧損傷，進而擴大梗死范圍[19]。
糖尿病前期和糖尿病組患者年齡稍大，雖組間比較差異無統計學意義（F=2.447，P=0.090）。同樣在糖尿病前期組及糖尿病組中，既往高脂血癥、高 TG、高血糖等造成大動脈粥樣硬化的危險因素，較非糖尿病組患者更多，我們也能在缺血性腦卒中分型中看到，糖尿病前期組及糖尿病組的大動脈粥樣硬化型比例較非糖尿病組更多。
多因素分析中糖尿病前期、糖尿病與急性腦梗死患者預后相關，且獨立于性別、年齡、高脂血癥、入院血糖、TG 等眾多因素。有研究表明卒中前的高血糖直接導致了不良預后[20]、高 HbAc1 與缺血性腦梗死患者 3 個月的預后及死亡率相關[21]，本研究結果與之比較一致。一些潛在機制可以解釋慢性高血糖導致了腦梗死的不良預后：持續的高血糖可能造成梗死區的擴大從而影響預后[22]；高血糖也可產生過氧化狀態，從而直接造成神經細胞毒性損傷[23]；慢性高血糖與腦組織及腦血管的改變有關，如白質脫髓鞘、腔隙性梗死，從而容易產生不良預后[24-25]；慢性高血糖引起的氧化應激和促凝血因子升高導致凝血異常[26]；再者，平時高血糖與卒中時應激性血糖相疊加，會進一步升高血糖與 HbA1c 水平，造成腦細胞乳酸酸中毒，出現能量代謝障礙，引發局部血流障礙，帶來腦損傷，加重腦細胞鈣超載與腦水腫，增加腦壞死面積[27]。而這些因素可能相互影響，并加重腦組織損傷。
綜上，本研究發現在初發急性腦梗死患者中，糖尿病前期和糖尿病與急性腦梗死患者 3 個月后不良預后相關。目前對于糖尿病前期患者何時需要進一步干預，目前存在分歧。本文發現，糖尿病前期與急性腦梗死患者預后關系密切，這為臨床指導對糖尿病前期患者進行及時的有效干預提供了證據。但本研究存在一定局限性。首先，本研究為回顧性研究，可能存在一定的選擇性偏倚，而且由于缺乏 HbA1c 數據、失訪等，一部分患者未納入本研究；其次，本文僅通過 HbA1c 水平作為糖尿病的診斷標準，可能存在一定的漏診。今后糖尿病前期對急性腦梗死預后的影響需要進行多中心前瞻性研究中進行驗證。
