顱內鮑曼不動桿菌感染是一種少見的臨床疾病，其發病率逐漸上升且病死率極高。隨著細菌耐藥性的不斷增強，臨床上出現越來越多多重耐藥和廣泛耐藥鮑曼不動桿菌的顱內感染，其治療已經成為神經外科醫生面臨的一大挑戰和難題。其治療難點包括抗菌藥物的選用、使用方式、劑量以及是否需要腦脊液引流等，尚需規范化的治療方案。該文將結合國內外文獻，對多重耐藥和廣泛耐藥鮑曼不動桿菌顱內感染的治療進行梳理總結，旨在為臨床治療提供參考。
引用本文： 趙楠, 邵東傳, 王澤易, 張文才, 馬鋼. 顱內多重耐藥和廣泛耐藥鮑曼不動桿菌感染的治療進展. 華西醫學, 2021, 36(8): 1115-1119. doi: 10.7507/1002-0179.202004406 復制
顱內感染是神經外科患者常見的并發癥之一，術后感染率為 0.3%～10%[1]。近年來，革蘭陰性桿菌所致術后顱內感染不斷增多，其所占比例從 12% 上升到了 27%，尤其是鮑曼不動桿菌（Acinetobacter baumannii，Ab），已成為革蘭陰性桿菌中最常見的病原菌之一[2]。Ab 可以在醫院環境中長期存活，其黏附性強，有極強的克隆傳播能力以及獲得耐藥性的能力，Ab 對碳青霉烯類藥物的耐藥率逐年上升，因此出現多重耐藥 Ab（multidrug-resistant Ab，MDR-Ab）和廣泛耐藥 Ab（extensively drug-resistant Ab，XDR-Ab），甚至出現可怕的全耐藥 Ab（pan drug-resistant Ab，PDR-Ab），已被美國傳染病協會認定為“超級細菌”[3]。有文獻資料顯示，神經外科術后腦膜炎中 Ab 所致腦膜炎占 3.6%～11.2%[4]，其致死率為 15%～71%[5]，已成為全球抗感染領域的巨大挑戰。Ab 顱內感染的治療難點包括抗菌藥物的選用、使用方式、劑量以及是否需要腦脊液引流等，尚需規范化的治療方案。因此，本文對 MDR-Ab 和 XDR-Ab 顱內感染的治療進行綜述，介紹了這類顱內感染的抗感染治療（包括舒巴坦鈉/舒巴坦鈉的復合制劑、替加環素、多黏菌素類抗菌藥物和其他抗菌藥物）、腦脊液引流和腦室灌洗，旨在為臨床醫生提供參考。
1 抗感染治療
根據《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識解讀》[6]，Ab 感染的治療原則應綜合考慮病原菌的藥物敏感性、嚴重程度、感染部位、患者病理生理狀況和抗菌藥物的作用等，其抗菌藥物選擇包括：① 非 MDR-Ab 感染，可根據藥物敏感試驗結果選用 β-內酰胺類抗菌藥物；② MDR-Ab 感染，根據藥物敏感試驗結果選用氨芐西林舒巴坦、頭孢哌酮舒巴坦或碳青霉烯類抗菌藥物，可聯用氨基糖苷類抗菌藥物或氟喹諾酮類抗菌藥物；③ XDR-Ab 感染，常采用兩藥聯合甚至三藥聯合方案治療，如以舒巴坦鈉或含舒巴坦鈉的復合制劑或多黏菌素或替加環素為基礎，聯合碳青霉烯類抗菌藥物、米諾環素或多西環素、喹諾酮類或氨基糖苷類等。
此外，顱內 MDR/XDR/PDR-Ab 感染治療中除細菌耐藥性逐年升高和需聯合用藥外，還面臨抗菌藥物血腦屏障透過率低的問題。雖文獻報道在炎癥狀態下血腦屏障通透性增加，藥物透過血腦屏障的能力增強[7]，但 Ab 所致顱內感染相關抗菌藥物治療方案需大劑量、長療程和多藥物聯合，易造成肝腎功能和凝血功能異常、抗菌藥物相關性腹瀉及癲癇發作等不良反應[8]，同時全身系統性靜脈給藥難以到達中樞神經感染部位并達到有效濃度，故有學者提出鞘內或腦室內注射抗菌藥物，其可快速提高腦脊液中抗菌藥物濃度，療程短，迅速起效，且可避免大劑量靜脈用藥引起的并發癥[9]。此外，高建國等[10]回顧性分析 50 例 Ab 顱內感染，發現鞘內注射是預后良好的獨立影響因素。但也有學者認為抗菌藥物鞘內或腦室內注射易誘發癲癇，現階段的療效和安全性循證證據有限，且美國食品藥品監督管理局也未批準抗菌藥物用于鞘內或腦室內注射[4]。但還有學者認為在細菌多重耐藥日益嚴重且無其他有效治療方案時，鞘內或腦室內注射給藥的方式應被考慮[11]。以下將對相關抗菌藥物的選用、使用方式及劑量進行分類整理。
1.1 舒巴坦鈉/舒巴坦鈉的復合制劑
1.1.1 靜脈注射
舒巴坦鈉可抑制 β-內酰胺酶，不可逆結合細菌的青霉素結合蛋白，使其抗菌能力增強。文獻報道靜脈注射舒巴坦制劑后，未患腦膜炎患者的腦脊液中舒巴坦制劑濃度百分比小于 1%，而腦膜炎患者中為 33%[5]。早在 2002 年 Cawley 等[12]就使用靜脈注射氨芐西林舒巴坦成功救治 1 例 Ab 顱內感染的耐藥患者。Sun 等[13]也報道了用氨芐西林舒巴坦每 4 小時 2 g 第 9～21 天聯合鞘內注射阿米卡星治療 12 例 Ab 顱內感染患者，最終 11 例治愈。
1.1.2 鞘內或腦室內注射
徐亦農等[14]報道了 1 例患者雖然藥物敏感試驗結果顯示對頭孢哌酮舒巴坦敏感，但靜脈治療無效并且病情繼續加重，給予鞘內及腦室內注射頭孢哌酮舒巴坦后患者病情好轉，由此可見鞘內聯合腦室內用藥治療有效。
1.2 替加環素
1.2.1 靜脈注射
替加環素是新一代甘氨酰四環素類超廣譜抗菌藥物，對銅綠假單胞菌天然耐藥，對大多數革蘭陽性菌、革蘭陰性菌和厭氧菌均敏感，同時對多種耐藥菌也有強抑菌作用。Kim 等[5]認為替加環素雖然可在人體中廣泛分布，但其透過血腦屏障的能力差，僅為 11%，不能用于耐碳青霉烯 Ab 所致腦膜炎[15]。但另有研究顯示在炎癥狀態下，血腦屏障通透性增加可使替加環素透過血腦屏障的能力增強[7]。Tutuncu 等[16]報道了 2 例 MDR-Ab 所致顱內感染患者，他們經萬古霉素聯合美羅培南常規治療無效后，改用靜脈注射替加環素治療 21 d 后好轉。Sipahi 等[17]回顧性分析了 23 例耐碳青霉烯但對替加環素敏感的 Ab 腦膜炎患者，所有患者均使用替加環素治療（其中 17 例聯合其他藥物治療），70% 的患者治療有效，但有 23% 死于其他院內感染，生存率為 43%，因此認為替加環素可能是院內耐藥 Ab 腦膜炎搶救治療的替代藥物。
1.2.2 鞘內或腦室內注射
替加環素靜脈注射很難透過血腦屏障且達到有效的腦脊液藥物濃度，2017 年 Lauretti 等[18]首次報道腦室內注射替加環素（4 mg/d）且同時靜脈滴注替加環素和美羅培南成功治療 XDR-Ab 所致腦膜炎的病例。同年，Fang 等[19]報道 1 例 XDR-Ab 顱內感染患者，開始時靜脈滴注聯合腦室內注射替加環素（3 mg/d）并靜脈滴注頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（每 8 小時 2 g）治療，治療 6 d 后腦脊液培養仍見 Ab，此后將替加環素腦室內注射劑量增至每 12 小時 4 mg，3 d 后腦脊液培養轉為陰性，且無明顯神經系統藥物不良反應。國內學者 Long 等[20]報道了用靜脈聯合腦室內注射替加環素且在腦室鏡下清除膿腫成功救治 1 例顱腦術后 MDR-Ab 顱內感染患者，并在復習相關文獻后發現，腦室灌洗和腦室內注射替加環素及多黏菌素可能是治療 MDR-Ab 感染的一線治療方法。近期焦永成等[21]也報道了靜脈聯合鞘內注射 5 mg /d 替加環素成功救治 6 例顱腦術后 XDR-Ab 顱內感染的患者。綜上，根據上述文獻，鞘內或腦室內注射替加環素的劑量通常為 5～20 mg/d，且無明顯藥物不良反應，但大多數為個案報道，故目前對于替加環素鞘內或腦室內給藥的次數和劑量還沒有統一標準。
1.3 多黏菌素類抗菌藥物
1.3.1 靜脈注射
多黏菌素是由多黏類芽孢桿菌產生的一組多肽類抗菌藥物，對大多數革蘭陰性菌有抑制作用，目前多黏菌素 B 和 E 常用于臨床治療。2015 年歐洲重癥醫學會關于重癥監護室中 Ab 的預防和管理意見[22]和 2017 年美國感染病學會醫療相關性腦室炎和腦膜炎治療指南[23]均建議對于耐碳青霉烯類的 Ab 感染者推薦選用多黏菌素。且我國 2017 年廣泛耐藥革蘭陰性菌感染中國專家共識[24]也指出對于 XDR-Ab 感染推薦以多黏菌素為基礎時可與碳青霉烯類或替加環素聯合。
1.3.2 鞘內或腦室內注射
Markantonis 等[25]報道靜脈注射多黏菌素后，患者腦脊液中該藥濃度僅為血清濃度的 5.1%～5.7%，為提高腦脊液中藥物濃度，可選擇鞘內或腦室內注射。早在 2004 年 Benifla 等[26]就用多黏菌素 E 鞘內注射成功救治 1 例顱內 Ab 感染患者。2007 年 Falagas 等[27]、2008 年 Rodríguez Guardado 等[28]、2010 年 Cascio 等[29]、2013 年 Moon 等[30]和 2018 年 Guo 等[31]都報道了類似病例。但 Karaiskos 等[4]指出鞘內或腦室內注射多黏菌素可能引起化學性腦室炎、腦膜炎、癲癇發作及馬尾神經綜合征等，他們復習 1960 年—2012 年鞘內/腦室內注射多黏菌素治療 MDR/XDR-Ab 顱內感染的文獻，共 36 項研究 81 例病例，89% 的病例最終治愈，其神經系統不良反應發生率為 21.7%，這些不良反應主要是多黏菌素引起的無菌性化學性腦膜腦室炎，其可逆且大多由藥物過量引起。此外，多黏菌素鞘內或腦室內注射對兒童來說也安全有效[32]，2012 年 Piparsania 等[3]采用腦室內注射多黏菌素 B（4 萬 U 隔天給藥，療程 4 周）聯合靜脈注射成功治療了 PDR-Ab 腦膜/腦室炎的新生兒。另有研究表明，多黏菌素 B 的腎毒性及神經系統不良反應發生率低于多黏菌素E，因此優先推薦多黏菌素 B [33]。
近年來，靜脈聯合鞘內或腦室內注射多黏菌素已成為治療 MDR/XDR-Ab 顱內感染的趨勢。2016 年 Fotakopoulos 等[34]報道 34 例腦膜炎患者（其中腦脊液細菌學培養最多的是 Ab），發現靜脈聯合鞘內或腦室內注射多黏菌素 E 組的平均住院天數和院內病死率低于單純靜脈注射組。De Bonis 等[35]用 11 年時間納入 18 例 XDR-Ab 顱內感染患者，發現單獨靜脈注射組的腦脊液滅菌率為 33.3% 和病死率為 77.7%，靜脈聯合腦室內注射組的腦脊液滅菌率為 100% 和病死率為 33.3%，提示腦室內注射多黏菌素比單純靜脈注射更有效，且似乎不會進一步增加毒性。2018 年 Chusri 等[36]回顧性研究了 33 例神經外科術后耐碳青霉烯類 Ab 顱內感染患者，發現靜脈聯合鞘內或腦室內注射多黏菌素組的治療費用降低，住院時間和入住重癥監護室時間縮短，呼吸機使用天數減少并有病死率降低的趨勢。2018 年 Pan 等[33]回顧性分析 23 例靜脈聯合鞘內或腦室內注射與 38 例單獨靜脈注射多黏菌素 B 治療 MDR/XDR-Ab 顱內感染的病例，發現靜脈聯合鞘內或腦室內注射能提高腦脊液細菌清除率和臨床療效，降低 28 d 病死率，且未發現明顯毒副作用。2019 年 Pandey 等[37]回顧性分析 14 例 Ab 顱內感染和 5 例肺炎克雷伯菌顱內感染患者，患者接受腦室灌洗和腦室內注射多黏菌素 B 治療后（劑量根據初始腦脊液白細胞計數調整，白細胞計數>5 000/μL 時予每 12 小時 10 萬 U 多黏菌素；白細胞計數<5 000/μL 時予每 24 小時 10 萬 U 多黏菌素），平均 6 d 腦脊液轉陰，84% 的患者治愈。近期國內車江鵬等[38]也通過 meta 分析發現多黏菌素靜脈聯合鞘內或腦室內注射組的臨床病死率低于靜脈組，細菌清除率高于靜脈組，且兩組的不良反應發生率差異無統計學意義。
綜上，雖然鞘內或腦室內注射多黏菌素的效果令人滿意，但使用劑量、次數和時間仍無統一標準，具體用藥大多根據臨床醫師的經驗及對抗菌藥物的了解。2004 年美國傳染病協會推薦腦室內注射多黏菌素劑量為 12.5 萬 U[39]。2006 年 Ng 等[40]報道多黏菌素鞘內或腦室內注射劑量為 2.5 萬～25萬 U。而多黏菌素的用法推薦腦室內（12.5 萬 U）或鞘內注射（5 萬 U）聯合靜脈注射多黏菌素治療 MDR/XDR 陰性桿菌感染引起的腦室炎或腦膜炎[34]。
1.3.3 聯合多種藥物鞘內或腦室內注射
近年來還有學者將替加環素和多黏菌素同時鞘內或腦室內注射，國內學者報道靜脈同時使用亞胺培南、替加環素和多黏菌素 B，以及鞘內同時注射多黏菌素 B（5 萬 U/次、2 次/d）和替加環素（5 mg/次、2 次/d）聯合腰大池引流慶大霉素沖洗，成功救治 1 例腦外傷術后 XDR-Ab 顱內感染患者，未出現神經系統不良事件[41]。但 2017 年 Lauretti 等[18]對患者同時腦室內給予大劑量多黏菌素 B（12 萬 U）和替加環素（4 mg）出現神經系統病情惡化，停用多黏菌素后好轉。
1.4 其他抗菌藥物
① 碳青霉烯類：具有易透過血腦屏障、中樞副作用小的優勢，常作為顱內感染的首選藥物。因 Ab 對碳青霉烯類抗菌藥物的耐藥率較高，不作為首用藥，但聯合其他藥物（如多黏菌素）可起到協同殺菌作用[42]。② 磷霉素：相對分子質量小、滲透性強、血漿蛋白結合率低、血腦屏障透過率高，且可破壞 Ab 形成的生物保護膜。國內文獻報道磷霉素和頭孢哌酮舒巴坦鈉序貫療法治療 12 例顱內 MDR-Ab 感染，8 例治愈，其與頭孢哌酮舒巴坦鈉有明顯的協同作用[43]。③ 氨基糖苷類和四環素類：Sun 等[13]和高建國等[10]認為鞘內注射氨基糖苷類抗菌藥物是治療 Ab 顱內感染的一種安全有效方式。2019 年 Wu 等[44]使用靜脈注射多西環素聯合腦室內給予慶大霉素（2 mg/d），成功救治了 1 例替加環素治療無效的顱腦腫瘤術后 XDR-Ab 顱內感染幼兒。④ 利福平：利福平對 Ab 顯示出一定的抗菌活性，可與碳青霉烯類聯合治療 MDR-Ab 感染[45]。
2 腦脊液引流和腦室灌洗
除抗感染外，保持腦脊液引流通暢和腦室灌洗對治療 Ab 顱內感染也至關重要，因為腦脊液引流可以降低腦脊液中的細菌濃度，緩解顱內壓，減輕腦水腫，且便于腦室內或鞘內給藥。從文獻中不難發現，成功救治的患者幾乎都通過各種方式（腦室外引流、腰大池引流等[20, 41]）保持腦脊液引流通暢，雖然有容易堵管和增加二重感染的風險，但保持腦脊液引流通暢是控制顱內感染及減少腦脊液通路粘連的必要措施。國內學者楊林等[46]對 26 例 XDR-Ab 顱內感染患者行腰大池引流及鞘內注射抗菌藥物，其中 2 例出現引流管堵塞，治愈率為 88.46%，故腰大池引流加鞘內注射抗菌藥物治療是安全有效的，但目前相關研究樣本偏少，還需進一步探討其可靠性。除此之外，Long 等[20]和 Pandey 等[37]也發現除靜脈、鞘內或腦室內抗菌藥物治療外，腦室灌洗對于治療 Ab 顱內感染也很重要，腦室灌洗可快速降低細菌濃度，減輕炎癥反應，增加抗菌藥物的灌注并提高治愈率。
3 小結與展望
綜上所述，現有文獻顯示靜脈聯合鞘內或腦室內注射抗菌藥物是治療 MDR/XDR-Ab 顱內感染的有效方式，但因臨床研究少，鞘內或腦室內用藥大多根據臨床醫師的經驗及對抗菌藥物的了解，多數為個案報道且樣本量小，因此鞘內或腦室內注射抗菌藥物的劑量、次數和使用時間仍無統一標準，缺乏高質量臨床研究和循證醫學的支持，且藥物不良反應也不容忽視。但需注意的是，目前在靜脈給藥難以到達顱內感染部位并達到有效濃度時，靜脈聯合鞘內或腦室內給藥也值得被考慮。鑒于現階段鞘內或腦室內給藥安全性的循證證據有限，且無抗菌藥物說明書支持，因此用藥前需向患者及家屬溝通超說明書范圍使用的利弊，并取得授權同意。此外，對于 MDR/XDR-Ab 顱內感染的治療，除抗感染和腦脊液引流治療外，還應重視宿主因素并對癥處理，如減輕腦水腫、使用激素、控制體溫和控制炎性反應，還可給予丙種球蛋白和胸腺肽等增強機體免疫。總之，顱內 MDR/XDR-Ab 感染需要多途徑聯合的個體化診治，其病死率和致殘率高，并發癥多，治療時間長且花費高，應以預防為主，嚴格執行無菌操作并加強醫護人員手衛生及病房的消毒管理，合理規范使用抗菌藥物，采取嚴格消毒隔離措施等，從根本上杜絕或減少其發生。
顱內感染是神經外科患者常見的并發癥之一，術后感染率為 0.3%～10%[1]。近年來，革蘭陰性桿菌所致術后顱內感染不斷增多，其所占比例從 12% 上升到了 27%，尤其是鮑曼不動桿菌（Acinetobacter baumannii，Ab），已成為革蘭陰性桿菌中最常見的病原菌之一[2]。Ab 可以在醫院環境中長期存活，其黏附性強，有極強的克隆傳播能力以及獲得耐藥性的能力，Ab 對碳青霉烯類藥物的耐藥率逐年上升，因此出現多重耐藥 Ab（multidrug-resistant Ab，MDR-Ab）和廣泛耐藥 Ab（extensively drug-resistant Ab，XDR-Ab），甚至出現可怕的全耐藥 Ab（pan drug-resistant Ab，PDR-Ab），已被美國傳染病協會認定為“超級細菌”[3]。有文獻資料顯示，神經外科術后腦膜炎中 Ab 所致腦膜炎占 3.6%～11.2%[4]，其致死率為 15%～71%[5]，已成為全球抗感染領域的巨大挑戰。Ab 顱內感染的治療難點包括抗菌藥物的選用、使用方式、劑量以及是否需要腦脊液引流等，尚需規范化的治療方案。因此，本文對 MDR-Ab 和 XDR-Ab 顱內感染的治療進行綜述，介紹了這類顱內感染的抗感染治療（包括舒巴坦鈉/舒巴坦鈉的復合制劑、替加環素、多黏菌素類抗菌藥物和其他抗菌藥物）、腦脊液引流和腦室灌洗，旨在為臨床醫生提供參考。
1 抗感染治療
根據《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識解讀》[6]，Ab 感染的治療原則應綜合考慮病原菌的藥物敏感性、嚴重程度、感染部位、患者病理生理狀況和抗菌藥物的作用等，其抗菌藥物選擇包括：① 非 MDR-Ab 感染，可根據藥物敏感試驗結果選用 β-內酰胺類抗菌藥物；② MDR-Ab 感染，根據藥物敏感試驗結果選用氨芐西林舒巴坦、頭孢哌酮舒巴坦或碳青霉烯類抗菌藥物，可聯用氨基糖苷類抗菌藥物或氟喹諾酮類抗菌藥物；③ XDR-Ab 感染，常采用兩藥聯合甚至三藥聯合方案治療，如以舒巴坦鈉或含舒巴坦鈉的復合制劑或多黏菌素或替加環素為基礎，聯合碳青霉烯類抗菌藥物、米諾環素或多西環素、喹諾酮類或氨基糖苷類等。
此外，顱內 MDR/XDR/PDR-Ab 感染治療中除細菌耐藥性逐年升高和需聯合用藥外，還面臨抗菌藥物血腦屏障透過率低的問題。雖文獻報道在炎癥狀態下血腦屏障通透性增加，藥物透過血腦屏障的能力增強[7]，但 Ab 所致顱內感染相關抗菌藥物治療方案需大劑量、長療程和多藥物聯合，易造成肝腎功能和凝血功能異常、抗菌藥物相關性腹瀉及癲癇發作等不良反應[8]，同時全身系統性靜脈給藥難以到達中樞神經感染部位并達到有效濃度，故有學者提出鞘內或腦室內注射抗菌藥物，其可快速提高腦脊液中抗菌藥物濃度，療程短，迅速起效，且可避免大劑量靜脈用藥引起的并發癥[9]。此外，高建國等[10]回顧性分析 50 例 Ab 顱內感染，發現鞘內注射是預后良好的獨立影響因素。但也有學者認為抗菌藥物鞘內或腦室內注射易誘發癲癇，現階段的療效和安全性循證證據有限，且美國食品藥品監督管理局也未批準抗菌藥物用于鞘內或腦室內注射[4]。但還有學者認為在細菌多重耐藥日益嚴重且無其他有效治療方案時，鞘內或腦室內注射給藥的方式應被考慮[11]。以下將對相關抗菌藥物的選用、使用方式及劑量進行分類整理。
1.1 舒巴坦鈉/舒巴坦鈉的復合制劑
1.1.1 靜脈注射
舒巴坦鈉可抑制 β-內酰胺酶，不可逆結合細菌的青霉素結合蛋白，使其抗菌能力增強。文獻報道靜脈注射舒巴坦制劑后，未患腦膜炎患者的腦脊液中舒巴坦制劑濃度百分比小于 1%，而腦膜炎患者中為 33%[5]。早在 2002 年 Cawley 等[12]就使用靜脈注射氨芐西林舒巴坦成功救治 1 例 Ab 顱內感染的耐藥患者。Sun 等[13]也報道了用氨芐西林舒巴坦每 4 小時 2 g 第 9～21 天聯合鞘內注射阿米卡星治療 12 例 Ab 顱內感染患者，最終 11 例治愈。
1.1.2 鞘內或腦室內注射
徐亦農等[14]報道了 1 例患者雖然藥物敏感試驗結果顯示對頭孢哌酮舒巴坦敏感，但靜脈治療無效并且病情繼續加重，給予鞘內及腦室內注射頭孢哌酮舒巴坦后患者病情好轉，由此可見鞘內聯合腦室內用藥治療有效。
1.2 替加環素
1.2.1 靜脈注射
替加環素是新一代甘氨酰四環素類超廣譜抗菌藥物，對銅綠假單胞菌天然耐藥，對大多數革蘭陽性菌、革蘭陰性菌和厭氧菌均敏感，同時對多種耐藥菌也有強抑菌作用。Kim 等[5]認為替加環素雖然可在人體中廣泛分布，但其透過血腦屏障的能力差，僅為 11%，不能用于耐碳青霉烯 Ab 所致腦膜炎[15]。但另有研究顯示在炎癥狀態下，血腦屏障通透性增加可使替加環素透過血腦屏障的能力增強[7]。Tutuncu 等[16]報道了 2 例 MDR-Ab 所致顱內感染患者，他們經萬古霉素聯合美羅培南常規治療無效后，改用靜脈注射替加環素治療 21 d 后好轉。Sipahi 等[17]回顧性分析了 23 例耐碳青霉烯但對替加環素敏感的 Ab 腦膜炎患者，所有患者均使用替加環素治療（其中 17 例聯合其他藥物治療），70% 的患者治療有效，但有 23% 死于其他院內感染，生存率為 43%，因此認為替加環素可能是院內耐藥 Ab 腦膜炎搶救治療的替代藥物。
1.2.2 鞘內或腦室內注射
替加環素靜脈注射很難透過血腦屏障且達到有效的腦脊液藥物濃度，2017 年 Lauretti 等[18]首次報道腦室內注射替加環素（4 mg/d）且同時靜脈滴注替加環素和美羅培南成功治療 XDR-Ab 所致腦膜炎的病例。同年，Fang 等[19]報道 1 例 XDR-Ab 顱內感染患者，開始時靜脈滴注聯合腦室內注射替加環素（3 mg/d）并靜脈滴注頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（每 8 小時 2 g）治療，治療 6 d 后腦脊液培養仍見 Ab，此后將替加環素腦室內注射劑量增至每 12 小時 4 mg，3 d 后腦脊液培養轉為陰性，且無明顯神經系統藥物不良反應。國內學者 Long 等[20]報道了用靜脈聯合腦室內注射替加環素且在腦室鏡下清除膿腫成功救治 1 例顱腦術后 MDR-Ab 顱內感染患者，并在復習相關文獻后發現，腦室灌洗和腦室內注射替加環素及多黏菌素可能是治療 MDR-Ab 感染的一線治療方法。近期焦永成等[21]也報道了靜脈聯合鞘內注射 5 mg /d 替加環素成功救治 6 例顱腦術后 XDR-Ab 顱內感染的患者。綜上，根據上述文獻，鞘內或腦室內注射替加環素的劑量通常為 5～20 mg/d，且無明顯藥物不良反應，但大多數為個案報道，故目前對于替加環素鞘內或腦室內給藥的次數和劑量還沒有統一標準。
1.3 多黏菌素類抗菌藥物
1.3.1 靜脈注射
多黏菌素是由多黏類芽孢桿菌產生的一組多肽類抗菌藥物，對大多數革蘭陰性菌有抑制作用，目前多黏菌素 B 和 E 常用于臨床治療。2015 年歐洲重癥醫學會關于重癥監護室中 Ab 的預防和管理意見[22]和 2017 年美國感染病學會醫療相關性腦室炎和腦膜炎治療指南[23]均建議對于耐碳青霉烯類的 Ab 感染者推薦選用多黏菌素。且我國 2017 年廣泛耐藥革蘭陰性菌感染中國專家共識[24]也指出對于 XDR-Ab 感染推薦以多黏菌素為基礎時可與碳青霉烯類或替加環素聯合。
1.3.2 鞘內或腦室內注射
Markantonis 等[25]報道靜脈注射多黏菌素后，患者腦脊液中該藥濃度僅為血清濃度的 5.1%～5.7%，為提高腦脊液中藥物濃度，可選擇鞘內或腦室內注射。早在 2004 年 Benifla 等[26]就用多黏菌素 E 鞘內注射成功救治 1 例顱內 Ab 感染患者。2007 年 Falagas 等[27]、2008 年 Rodríguez Guardado 等[28]、2010 年 Cascio 等[29]、2013 年 Moon 等[30]和 2018 年 Guo 等[31]都報道了類似病例。但 Karaiskos 等[4]指出鞘內或腦室內注射多黏菌素可能引起化學性腦室炎、腦膜炎、癲癇發作及馬尾神經綜合征等，他們復習 1960 年—2012 年鞘內/腦室內注射多黏菌素治療 MDR/XDR-Ab 顱內感染的文獻，共 36 項研究 81 例病例，89% 的病例最終治愈，其神經系統不良反應發生率為 21.7%，這些不良反應主要是多黏菌素引起的無菌性化學性腦膜腦室炎，其可逆且大多由藥物過量引起。此外，多黏菌素鞘內或腦室內注射對兒童來說也安全有效[32]，2012 年 Piparsania 等[3]采用腦室內注射多黏菌素 B（4 萬 U 隔天給藥，療程 4 周）聯合靜脈注射成功治療了 PDR-Ab 腦膜/腦室炎的新生兒。另有研究表明，多黏菌素 B 的腎毒性及神經系統不良反應發生率低于多黏菌素E，因此優先推薦多黏菌素 B [33]。
近年來，靜脈聯合鞘內或腦室內注射多黏菌素已成為治療 MDR/XDR-Ab 顱內感染的趨勢。2016 年 Fotakopoulos 等[34]報道 34 例腦膜炎患者（其中腦脊液細菌學培養最多的是 Ab），發現靜脈聯合鞘內或腦室內注射多黏菌素 E 組的平均住院天數和院內病死率低于單純靜脈注射組。De Bonis 等[35]用 11 年時間納入 18 例 XDR-Ab 顱內感染患者，發現單獨靜脈注射組的腦脊液滅菌率為 33.3% 和病死率為 77.7%，靜脈聯合腦室內注射組的腦脊液滅菌率為 100% 和病死率為 33.3%，提示腦室內注射多黏菌素比單純靜脈注射更有效，且似乎不會進一步增加毒性。2018 年 Chusri 等[36]回顧性研究了 33 例神經外科術后耐碳青霉烯類 Ab 顱內感染患者，發現靜脈聯合鞘內或腦室內注射多黏菌素組的治療費用降低，住院時間和入住重癥監護室時間縮短，呼吸機使用天數減少并有病死率降低的趨勢。2018 年 Pan 等[33]回顧性分析 23 例靜脈聯合鞘內或腦室內注射與 38 例單獨靜脈注射多黏菌素 B 治療 MDR/XDR-Ab 顱內感染的病例，發現靜脈聯合鞘內或腦室內注射能提高腦脊液細菌清除率和臨床療效，降低 28 d 病死率，且未發現明顯毒副作用。2019 年 Pandey 等[37]回顧性分析 14 例 Ab 顱內感染和 5 例肺炎克雷伯菌顱內感染患者，患者接受腦室灌洗和腦室內注射多黏菌素 B 治療后（劑量根據初始腦脊液白細胞計數調整，白細胞計數>5 000/μL 時予每 12 小時 10 萬 U 多黏菌素；白細胞計數<5 000/μL 時予每 24 小時 10 萬 U 多黏菌素），平均 6 d 腦脊液轉陰，84% 的患者治愈。近期國內車江鵬等[38]也通過 meta 分析發現多黏菌素靜脈聯合鞘內或腦室內注射組的臨床病死率低于靜脈組，細菌清除率高于靜脈組，且兩組的不良反應發生率差異無統計學意義。
綜上，雖然鞘內或腦室內注射多黏菌素的效果令人滿意，但使用劑量、次數和時間仍無統一標準，具體用藥大多根據臨床醫師的經驗及對抗菌藥物的了解。2004 年美國傳染病協會推薦腦室內注射多黏菌素劑量為 12.5 萬 U[39]。2006 年 Ng 等[40]報道多黏菌素鞘內或腦室內注射劑量為 2.5 萬～25萬 U。而多黏菌素的用法推薦腦室內（12.5 萬 U）或鞘內注射（5 萬 U）聯合靜脈注射多黏菌素治療 MDR/XDR 陰性桿菌感染引起的腦室炎或腦膜炎[34]。
1.3.3 聯合多種藥物鞘內或腦室內注射
近年來還有學者將替加環素和多黏菌素同時鞘內或腦室內注射，國內學者報道靜脈同時使用亞胺培南、替加環素和多黏菌素 B，以及鞘內同時注射多黏菌素 B（5 萬 U/次、2 次/d）和替加環素（5 mg/次、2 次/d）聯合腰大池引流慶大霉素沖洗，成功救治 1 例腦外傷術后 XDR-Ab 顱內感染患者，未出現神經系統不良事件[41]。但 2017 年 Lauretti 等[18]對患者同時腦室內給予大劑量多黏菌素 B（12 萬 U）和替加環素（4 mg）出現神經系統病情惡化，停用多黏菌素后好轉。
1.4 其他抗菌藥物
① 碳青霉烯類：具有易透過血腦屏障、中樞副作用小的優勢，常作為顱內感染的首選藥物。因 Ab 對碳青霉烯類抗菌藥物的耐藥率較高，不作為首用藥，但聯合其他藥物（如多黏菌素）可起到協同殺菌作用[42]。② 磷霉素：相對分子質量小、滲透性強、血漿蛋白結合率低、血腦屏障透過率高，且可破壞 Ab 形成的生物保護膜。國內文獻報道磷霉素和頭孢哌酮舒巴坦鈉序貫療法治療 12 例顱內 MDR-Ab 感染，8 例治愈，其與頭孢哌酮舒巴坦鈉有明顯的協同作用[43]。③ 氨基糖苷類和四環素類：Sun 等[13]和高建國等[10]認為鞘內注射氨基糖苷類抗菌藥物是治療 Ab 顱內感染的一種安全有效方式。2019 年 Wu 等[44]使用靜脈注射多西環素聯合腦室內給予慶大霉素（2 mg/d），成功救治了 1 例替加環素治療無效的顱腦腫瘤術后 XDR-Ab 顱內感染幼兒。④ 利福平：利福平對 Ab 顯示出一定的抗菌活性，可與碳青霉烯類聯合治療 MDR-Ab 感染[45]。
2 腦脊液引流和腦室灌洗
除抗感染外，保持腦脊液引流通暢和腦室灌洗對治療 Ab 顱內感染也至關重要，因為腦脊液引流可以降低腦脊液中的細菌濃度，緩解顱內壓，減輕腦水腫，且便于腦室內或鞘內給藥。從文獻中不難發現，成功救治的患者幾乎都通過各種方式（腦室外引流、腰大池引流等[20, 41]）保持腦脊液引流通暢，雖然有容易堵管和增加二重感染的風險，但保持腦脊液引流通暢是控制顱內感染及減少腦脊液通路粘連的必要措施。國內學者楊林等[46]對 26 例 XDR-Ab 顱內感染患者行腰大池引流及鞘內注射抗菌藥物，其中 2 例出現引流管堵塞，治愈率為 88.46%，故腰大池引流加鞘內注射抗菌藥物治療是安全有效的，但目前相關研究樣本偏少，還需進一步探討其可靠性。除此之外，Long 等[20]和 Pandey 等[37]也發現除靜脈、鞘內或腦室內抗菌藥物治療外，腦室灌洗對于治療 Ab 顱內感染也很重要，腦室灌洗可快速降低細菌濃度，減輕炎癥反應，增加抗菌藥物的灌注并提高治愈率。
3 小結與展望
綜上所述，現有文獻顯示靜脈聯合鞘內或腦室內注射抗菌藥物是治療 MDR/XDR-Ab 顱內感染的有效方式，但因臨床研究少，鞘內或腦室內用藥大多根據臨床醫師的經驗及對抗菌藥物的了解，多數為個案報道且樣本量小，因此鞘內或腦室內注射抗菌藥物的劑量、次數和使用時間仍無統一標準，缺乏高質量臨床研究和循證醫學的支持，且藥物不良反應也不容忽視。但需注意的是，目前在靜脈給藥難以到達顱內感染部位并達到有效濃度時，靜脈聯合鞘內或腦室內給藥也值得被考慮。鑒于現階段鞘內或腦室內給藥安全性的循證證據有限，且無抗菌藥物說明書支持，因此用藥前需向患者及家屬溝通超說明書范圍使用的利弊，并取得授權同意。此外，對于 MDR/XDR-Ab 顱內感染的治療，除抗感染和腦脊液引流治療外，還應重視宿主因素并對癥處理，如減輕腦水腫、使用激素、控制體溫和控制炎性反應，還可給予丙種球蛋白和胸腺肽等增強機體免疫。總之，顱內 MDR/XDR-Ab 感染需要多途徑聯合的個體化診治，其病死率和致殘率高，并發癥多，治療時間長且花費高，應以預防為主，嚴格執行無菌操作并加強醫護人員手衛生及病房的消毒管理，合理規范使用抗菌藥物，采取嚴格消毒隔離措施等，從根本上杜絕或減少其發生。