病例介紹　患者，女，34 歲，已婚，孕 4 產 1，停經 10 周，因“牙齦出血 20⁺ d，加重伴發熱 6 d”于 2016 年 5 月 17 日入四川大學華西醫院血液內科。患者妊娠約 40 d 后劇烈嘔吐，嘔吐物為胃內容物，于當地醫院予以止吐、補液、輸注脂肪乳 500 mL，1 次/d 等對癥處理；入院 20⁺ d 前患者無明顯誘因出現牙齦出血，可自行停止，當地醫院查血常規、生化正常，未查凝血；入院 6 d 前患者牙齦出血加重，出血持續時間明顯延長，伴發熱，最高體溫 38.4℃，伴干咳、鼻塞，以“雙黃連、蒲公英顆粒”治療；入院 3 d 前患者出現畏寒、寒戰、高熱，最高體溫達 40.2℃，對乙酰氨基酚、柴胡退熱無效。患者遂至四川大學華西醫院急診，血常規示：血紅蛋白 104 g/L，血小板計數 32×10⁹/L，白細胞計數 3.90×10⁹/L，中性分葉核粒細胞百分率 89.3%；凝血常規示：凝血酶時間 25.9 s，活化部分凝血酶時間 87.6 s，纖維蛋白原 3.53 g/L；生物化學（生化）示：門冬氨酸氨基轉移酶 234 U/L，球蛋白 40.4 g/L，乳酸脫氫酶 1 994 U/L；Coombs 試驗陽性，補體 C3 為 0.6 g/L、C4 為 0.090 7 g/L，抗核抗體可疑（±），抗 SSA 抗體（++）；胸部 CT 示：雙肺紋理增多，雙肺散在少許斑片狀、結節狀影，所系炎性病灶。急診予以維生素 K₁、輸注新鮮冰凍血漿、頭孢曲松抗感染、補液等治療后轉入病房。既往史：有“橋本甲狀腺炎”病史 5 年，持續服用左甲狀腺素鈉片（商品名：優甲樂）75 μg、1 次/d，定期復查促甲狀腺激素、游離甲狀腺激素及甲狀腺彩色多普勒超聲（彩超）；對磺胺、喹諾酮類藥物過敏，表現為皮疹；2012 年行剖宮產術，有輸血史，無輸血不良反應；否認肝炎、結核及其他傳染病史；無其余特殊病史。月經生育史：初潮年齡 14 歲，行經天數 7 d，月經周期 32 d，末次月經 2016 年 3月 3 日；妊娠 4 次，剖宮產 1 胎，流產 2 胎。

入院體格檢查（查體）：體溫 37.2℃，脈搏 72 次/min，呼吸 20 次/min，血壓 118/76 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。神志清楚，慢性病容，皮膚蒼白，全身皮膚散在瘀斑，左側頸部可捫及數枚大小不等淋巴結，大者約黃豆大小，質軟，無壓痛，活動度好，局部皮膚無紅腫，余淺表淋巴結未捫及腫脹。雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音。心臟及腹部查體未查及明顯異常，雙下肢輕度凹陷型水腫。

入院診斷：① 全血細胞減少、凝血功能異常待診：免疫系統疾病？② 細菌性肺炎；③ 橋本甲狀腺炎；④ 孕 4 產 1，10 周孕宮內單活胎。

入院后完善相關檢查。血常規示：紅細胞計數 3.64×10¹²/L，血紅蛋白 107 g/L，血小板計數 102×10⁹/L，白細胞計數 5.43×10⁹/L；絨毛膜促性腺激素>1 364.00 mU/mL；生化示：門冬氨酸氨基轉移酶 259 U/L，甘油三脂 7.99 mmol/L，堿性磷酸酶 192 U/L，谷氨酰轉肽酶 62 U/L，乳酸脫氫酶 2 972 U/L，羥丁酸脫氫酶 1 977 U/L；降鈣素原 0.38 ng/mL，C 反應蛋白 78.50 mg/L；凝血常規示：活化部分凝血酶時間 41.5 s，凝血酶時間 28.9 s，纖維蛋白原 2.30 g/L；尿常規示：尿蛋白定性 0.2（±），酮體定性 2.0（+），紅細胞每高倍鏡下 4 個；Coombs 試驗陽性；載脂蛋白 A1 為 0.54 g/L；EB 病毒 DNA 實時熒光檢測 4.95×10² copies/mL；半乳甘露聚糖（galactomannan，GM）抗原檢測（GM 試驗）0.85 GMI；免疫：抗核抗體（+）1∶100 顆粒型均質型，抗 SSA 抗體（++）；TORCH、巨細胞病毒-DNA、結合珠蛋白、心肌標志物、尿蛋白定量、肺炎支原體核酸檢測、衣原體核酸檢測、載脂蛋白 B100、自免肝相關抗體、真菌 G 試驗、大便常規未見明顯異常，PML-RARα 融合基因表達定量：陰性。入院時骨髓涂片細胞形態學示：骨髓增生活躍，粒細胞系占 66%，伴顆粒增多和空泡，紅細胞系占 15.5%，未見噬血現象。骨髓細胞化學染色示：堿性磷酸酶染色：陽性。骨髓流式細胞術分析未見明顯異常表型細胞群。腹部彩超示：未見異常；婦科彩超示：宮內早孕；心臟彩超示：左心房增大，左心室稍大，卵圓孔未閉，左心室收縮功能測值正常。

入院后予以注射用頭孢西丁鈉抗感染，因患者肝功能異常，予以保肝治療，因孕期嘔吐，予以止吐，因患者反復發熱，間斷使用激素降溫治療，輔助檢查 GM 試驗示曲霉菌感染，予以注射用兩性霉素 B 抗真菌治療，聯合注射用哌拉西林舒巴坦鈉（商品名：新特滅）抗感染，多次查生化示脂血，考慮患者因孕期嘔吐輸注脂肪乳病史，診斷為脂肪超載綜合征，于入院后第 7 天選擇白蛋白置換液行血漿置換 1 次，置換后患者病情短暫改善，甘油三脂降至 3.01 mmol/L，門冬氨酸氨基轉移酶降至 331 U/L，丙氨酸氨基轉移酶降至 86 U/L，乳酸脫氫酶由 4 603 U/L 降至 2 887 U/L。隨后患者因再次反復發熱（體溫最高 39℃），肝酶、乳酸脫氫酶進行性增高（門冬氨酸氨基轉移酶 343 U/L，丙氨酸氨基轉移酶 92 U/L，乳酸脫氫酶 3 652 U/L），紅細胞、血紅蛋白、白細胞及血小板進行性下降（紅細胞計數 2.60×10¹²/L，血紅蛋白 74 g/L，血小板計數 73×10⁹/L，白細胞計數 3.64×10⁹/L，中性分葉核粒細胞絕對值 1.63×10⁹/L），纖維蛋白原下降（纖維蛋白原 0.97 g/L），查白細胞介素 2 受體（interleukin-2 receptor，IL-2R）2 222.0 U/mL（參考值 223～710 U/mL），鐵蛋白 34 080.00 ng/mL，自然殺傷（natural killer，NK）細胞 6.60%（參考值：9.29%～23.92%）。患者反復發熱，結合入院時血小板減低、白細胞減低、血紅蛋白減低、甘油三酯增高、乳酸脫氫酶增高、纖維蛋白原減低、IL-2R 增高、鐵蛋白增高，不排除噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥（hemophagocytic lymphohistiocytisis，HLH）可能，立即復查骨髓穿刺及骨髓活檢，骨髓涂片細胞形態學示：骨髓增生活躍，粒細胞系占 63.5%，紅細胞系占 27.5%，易見噬血現象，骨髓流式細胞術分析示：CD3 陽性細胞群中 CD8 陽性細胞比例增加約占 60.4%，CD4 陽性細胞約占 36.9%，下階段粒細胞 13/16 表達譜不正常。骨髓活檢病理未見明顯異常。臨床診斷為 HLH，送檢 HLH 相關基因示：患者 LYST 基因 Exon29 上存在錯義突變 c.7919C>T（p.Ala2640Val）雜合。后患者于入院后 15 d 行人工流產手術終止妊娠，體溫逐漸降至正常，門冬氨酸氨基轉移酶、丙氨酸氨基轉移酶、乳酸脫氫酶、甘油三酯、鐵蛋白、IL-2R 等實驗室指標明顯快速下降，白細胞、血小板恢復正常，血紅蛋白明顯上升，復查 GM試驗為 0.09 GMI，EB 病毒 DNA 陰性。

患者出院后追問病史，有口干癥狀，持續時間約 2 年，無明顯眼干癥狀，復查免疫：抗核抗體（+） 1∶320 顆粒型胞漿顆粒型，抗 SSA 抗體（++）；完善 Schirmer 試驗（濾紙試驗）結果：右眼 15 mm/5 min、左眼 10 mm/5 min；淚膜破裂時間測定：右眼 7 s、左眼 5 s；角膜熒光素染色檢查：右眼（?）、左眼（?）。下唇腺活檢結果示：間質中查見多灶淋巴細胞密集浸潤（>50 個細胞灶），符合舍格倫綜合征（圖 1）。診斷為干燥綜合征，于血液內科、風濕免疫科門診隨訪，患者病情長期穩定，無復發，血常規：紅細胞計數波動于（4.60～4.80）×10¹²/L，血紅蛋白波動于 120～140 g/L，血小板計數波動于（150～170）×10⁹/L，白細胞計數波動于（3.06～4.20）×10⁹/L，中性分葉核粒細胞絕對值波動于（1.56～2.65）×10⁹/L；IL-2R 波動于 800 U/mL 左右，生化、凝血、鐵蛋白監測正常。

圖1 下唇腺組織活檢光學顯微鏡下涂片

間質中查見多灶淋巴細胞密集浸潤（黑箭）（蘇木精-伊紅染色 ×100）

圖選項

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討論　HLH 又稱噬血細胞綜合征（hemophagocytic syndrome，HPS），是一種臨床罕見、進展迅速、病死率高的侵襲性免疫過度活化綜合征，由于 NK 細胞和細胞毒性 T 淋巴細胞的過度激活，導致巨噬細胞活化和細胞因子分泌增加，造成組織損傷、器官功能衰竭。原發性 HLH 又稱家族性 HLH，指由基因突變引起的 HLH，具有常染色體隱性遺傳和不完全外顯。繼發性 HLH 一般指沒有家族性突變的 HLH，通常與腫瘤、感染、風濕免疫性疾病及其他潛在因素相關，也可見于腎臟、肝臟、造血干細胞移植術后、脂肪超載綜合征等^[1]。HLH 由于相對罕見，臨床表現復雜，實驗室檢查及體征缺乏特異性，易誤診或延誤治療，最終危及患者生命。

目前最常用和公認的 HLH 的診斷標準是國際組織細胞學會修訂的 HLH-2004 診斷標準^[2]，符合以下 2 條標準中的任何 1 條可以診斷 HLH：①符合 HLH 的分子診斷：在 PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2、Rab27A、SH2D1A、BIRC4、LYST、ITX、AP3β1、MAGT1、CD27 等明確的 HLH 相關致病基因的純合或復合雜合型突變；② 符合以下 8 項指標中的 5 項：A. 發熱：體溫≥38.5℃，發熱時間持續>7 d；B. 脾腫大；C.血細胞減少（累及外周血兩系或三系）：血紅蛋白<90 g/L（年齡<4 周新生兒血紅蛋白<100 g/L）、血小板計數<100×10⁹/L、中性粒細胞絕對值<1.0×10⁹/L，且非骨髓造血功能低下所致；D. 高甘油三脂血癥和/或低纖維蛋白原血癥：空腹甘油三脂>3.0 mmol/L 或高于同年齡的 3 個標準差，纖維蛋白原<1.5 g/L 或低于同年齡的 3 個標準差；E. 骨髓、脾臟、淋巴結或肝臟中有噬血現象；F. NK 細胞活性減低或缺如；G. 鐵蛋白≥500 ng/mL；H. 可溶性 CD25（可溶性 IL-2R）升高：≥2 400 U/mL。HLH-2004 診斷標準源自于兒童前瞻性研究，目前尚無針對成年人 HLH 的診斷及治療標準，由 Fardet 等^[3]通過一項多中心回顧性研究提出的關于 HLH 的診斷評分可用于評估患者發生 HLH 的風險，稱為 HScore（http://saintantoine.aphp.fr/score/）。該評分標準通過 9 項指標來評估發生 HLH 的風險：① 潛在的免疫抑制（人類免疫缺陷病毒感染、長期免疫抑制劑使用）；② 發熱；③ 肝脾腫大；④ 甘油三酯升高；⑤血清鐵蛋白水平；⑥ 天冬氨酸轉氨酶/谷草轉氨酶水平；⑦ 纖維蛋白原水平；⑧ 血細胞減少；⑨骨髓噬血現象。其采用 logistic 回歸計算分數，總分為 337 分，分數越高，表示發生 HLH 的風險越大。Debaugnies 等^[4]在一項回顧性隊列分析中比較了 Hscore 與 HLH-2004 的診斷效能，指出 Hscore 比 HLH-2004 能更加有效地識別 HLH，在兒童中靈敏度和特異度分別為 100% 和 80%，在成人中靈敏度和特異度分別為 90% 和 79%。在疾病的初始階段，Hscore 能更有效地及時診斷 HLH。

本例患者反復發熱，最高體溫達 40.2℃，血常規示紅細胞、白細胞、血小板、血紅蛋白進行性減少，免疫示抗核抗體（+）1∶100 顆粒型均質型，抗 SSA（++），無皮疹、口腔潰瘍、關節痛等癥狀，生化示門冬氨酸氨基轉移酶升高，乳酸脫氫酶升高，甘油三脂升高，考慮脂肪超載綜合征，行血漿置換后病情短暫改善，后又再次反復發熱，肝酶、甘油三脂進行性增高，血紅蛋白、白細胞、血小板下降，纖維蛋白酶原下降，IL-2R 增高，鐵蛋白增高，NK 細胞減少，復查骨髓穿刺涂片示：骨髓增生活躍，粒細胞系占 63.5%，紅細胞系占 27.5%，易見噬血現象，送檢 HLH 相關基因示 LYST 基因 Exon29 上存在錯義突變 c.7919C>T （p.Ala2640Val）雜合。按照 HLH-2004 診斷標準本例患者符合 HLH 的分子診斷，并且符合 8 項中的 5 項：發熱，血細胞兩系減少，高甘油三脂血癥和/或低纖維蛋白原血癥，骨髓中存在噬血現象，鐵蛋白升高，明確診斷為HLH。按照 Hscore 得分為 281 分，發生 HLH 的概率為 99.911%。當懷疑患者患有 HLH，若當前實驗室檢查等指標尚未達到 HLH-2004 診斷標準，可以根據 Hscore 評估患者患有 HLH 風險，能夠在一定程度上提前發現 HLH，及時予以治療，減少該病病死率，并改善預后。推薦同時使用 Hscore 和 HLH-2004 診斷標準，盡早診斷 HLH，避免延誤治療，導致患者發展為危重癥，危及生命。本例患者在入院時骨髓穿刺結果正常，隨著病情進展，第 2 次復查骨髓穿刺提示存在噬血現象，因此臨床上病情進展時，及時復查骨髓穿刺對 HLH 的診斷也十分重要。

成人 HLH 通常有明確誘因，最常見的誘因是感染和惡性腫瘤^[5]，與 HLH 相關的感染最常見的是 EB 病毒，巨細胞病毒、單純皰疹病毒、水痘-帶狀皰疹病毒、呼吸道合胞病毒、輪狀病毒感染、腺病毒也與 HLH 相關^{[1, 6]}，細菌、真菌、寄生蟲感染也有報道^[6]。與腫瘤相關的 HLH 稱為惡性腫瘤相關的噬血細胞綜合征，其中血液惡性腫瘤最常見。繼發于風濕免疫性疾病的 HLH 為巨噬細胞活化綜合征，最常見于全身型幼年特發性關節炎、成人 Still 病、系統性紅斑狼瘡，合并干燥綜合征的病例報道非常罕見^[7]。其余少見的病因還包括藥物、妊娠、脂肪超載綜合征、造血干細胞移植及器官移植術后等。

本文報道的這例 HLH 患者合并多種病因：妊娠、感染、脂肪超載綜合征、基因異常、風濕免疫性疾病。患者處于妊娠早期，存在 EB 病毒及曲霉菌感染，由于孕期嘔吐連續靜脈輸注脂肪乳而發生脂肪超載綜合征，明確診斷干燥綜合征，并且發現與 HLH 相關的 LYST 基因存在錯義突變。孕期發生 HLH 十分罕見，目前關于妊娠出現 HLH 的文獻多為個案報道，在妊娠早中期及圍產期都可發生，多發生于妊娠中期（12～27 周），常存在感染、風濕免疫性疾病等其他相關因素^[8]。該病目前發病機制尚不明確，考慮為妊娠期患者存在免疫紊亂傾向，當其他因素共同作用時出現高度激活的免疫反應，從而出現 HLH^[9]。許多孕期發生的 HLH 在自然流產或及時終止妊娠后獲得緩解，并且長期存活未復發^{[8, 10]}。本例患者在及時終止妊娠后，體溫逐漸降至正常，肝酶、乳酸脫氫酶、甘油三酯、IL-2R 明顯快速下降，白細胞、血小板恢復正常，血紅蛋白明顯上升，鐵蛋白恢復正常，獲得緩解，并在長期隨訪下未復發。由于患者在終止妊娠后病情獲得緩解，考慮本次發病主要是由于懷孕誘發的 HLH，同時患者自身存在 HLH 相關的遺傳缺陷，在妊娠、感染、自身免疫異常、脂肪超載等多種誘因下導致 HLH 發生，由于合并多重打擊，患者病情進展迅速，但在終止妊娠后，病情迅速緩解。本例提示臨床中若發現孕期反復發熱、血細胞減少的患者應當警惕 HLH 的發生。存在風濕免疫性疾病或自身免疫異常的孕婦發生 HLH 的風險會增加。因此，及時識別和盡早阻斷多種因素協同作用所致的 HLH 患者病情迅速進展是治療成功和降低病死率的關鍵。

病例介紹　患者，女，34 歲，已婚，孕 4 產 1，停經 10 周，因“牙齦出血 20⁺ d，加重伴發熱 6 d”于 2016 年 5 月 17 日入四川大學華西醫院血液內科。患者妊娠約 40 d 后劇烈嘔吐，嘔吐物為胃內容物，于當地醫院予以止吐、補液、輸注脂肪乳 500 mL，1 次/d 等對癥處理；入院 20⁺ d 前患者無明顯誘因出現牙齦出血，可自行停止，當地醫院查血常規、生化正常，未查凝血；入院 6 d 前患者牙齦出血加重，出血持續時間明顯延長，伴發熱，最高體溫 38.4℃，伴干咳、鼻塞，以“雙黃連、蒲公英顆粒”治療；入院 3 d 前患者出現畏寒、寒戰、高熱，最高體溫達 40.2℃，對乙酰氨基酚、柴胡退熱無效。患者遂至四川大學華西醫院急診，血常規示：血紅蛋白 104 g/L，血小板計數 32×10⁹/L，白細胞計數 3.90×10⁹/L，中性分葉核粒細胞百分率 89.3%；凝血常規示：凝血酶時間 25.9 s，活化部分凝血酶時間 87.6 s，纖維蛋白原 3.53 g/L；生物化學（生化）示：門冬氨酸氨基轉移酶 234 U/L，球蛋白 40.4 g/L，乳酸脫氫酶 1 994 U/L；Coombs 試驗陽性，補體 C3 為 0.6 g/L、C4 為 0.090 7 g/L，抗核抗體可疑（±），抗 SSA 抗體（++）；胸部 CT 示：雙肺紋理增多，雙肺散在少許斑片狀、結節狀影，所系炎性病灶。急診予以維生素 K₁、輸注新鮮冰凍血漿、頭孢曲松抗感染、補液等治療后轉入病房。既往史：有“橋本甲狀腺炎”病史 5 年，持續服用左甲狀腺素鈉片（商品名：優甲樂）75 μg、1 次/d，定期復查促甲狀腺激素、游離甲狀腺激素及甲狀腺彩色多普勒超聲（彩超）；對磺胺、喹諾酮類藥物過敏，表現為皮疹；2012 年行剖宮產術，有輸血史，無輸血不良反應；否認肝炎、結核及其他傳染病史；無其余特殊病史。月經生育史：初潮年齡 14 歲，行經天數 7 d，月經周期 32 d，末次月經 2016 年 3月 3 日；妊娠 4 次，剖宮產 1 胎，流產 2 胎。

入院體格檢查（查體）：體溫 37.2℃，脈搏 72 次/min，呼吸 20 次/min，血壓 118/76 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。神志清楚，慢性病容，皮膚蒼白，全身皮膚散在瘀斑，左側頸部可捫及數枚大小不等淋巴結，大者約黃豆大小，質軟，無壓痛，活動度好，局部皮膚無紅腫，余淺表淋巴結未捫及腫脹。雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音。心臟及腹部查體未查及明顯異常，雙下肢輕度凹陷型水腫。

入院診斷：① 全血細胞減少、凝血功能異常待診：免疫系統疾病？② 細菌性肺炎；③ 橋本甲狀腺炎；④ 孕 4 產 1，10 周孕宮內單活胎。

入院后完善相關檢查。血常規示：紅細胞計數 3.64×10¹²/L，血紅蛋白 107 g/L，血小板計數 102×10⁹/L，白細胞計數 5.43×10⁹/L；絨毛膜促性腺激素>1 364.00 mU/mL；生化示：門冬氨酸氨基轉移酶 259 U/L，甘油三脂 7.99 mmol/L，堿性磷酸酶 192 U/L，谷氨酰轉肽酶 62 U/L，乳酸脫氫酶 2 972 U/L，羥丁酸脫氫酶 1 977 U/L；降鈣素原 0.38 ng/mL，C 反應蛋白 78.50 mg/L；凝血常規示：活化部分凝血酶時間 41.5 s，凝血酶時間 28.9 s，纖維蛋白原 2.30 g/L；尿常規示：尿蛋白定性 0.2（±），酮體定性 2.0（+），紅細胞每高倍鏡下 4 個；Coombs 試驗陽性；載脂蛋白 A1 為 0.54 g/L；EB 病毒 DNA 實時熒光檢測 4.95×10² copies/mL；半乳甘露聚糖（galactomannan，GM）抗原檢測（GM 試驗）0.85 GMI；免疫：抗核抗體（+）1∶100 顆粒型均質型，抗 SSA 抗體（++）；TORCH、巨細胞病毒-DNA、結合珠蛋白、心肌標志物、尿蛋白定量、肺炎支原體核酸檢測、衣原體核酸檢測、載脂蛋白 B100、自免肝相關抗體、真菌 G 試驗、大便常規未見明顯異常，PML-RARα 融合基因表達定量：陰性。入院時骨髓涂片細胞形態學示：骨髓增生活躍，粒細胞系占 66%，伴顆粒增多和空泡，紅細胞系占 15.5%，未見噬血現象。骨髓細胞化學染色示：堿性磷酸酶染色：陽性。骨髓流式細胞術分析未見明顯異常表型細胞群。腹部彩超示：未見異常；婦科彩超示：宮內早孕；心臟彩超示：左心房增大，左心室稍大，卵圓孔未閉，左心室收縮功能測值正常。

入院后予以注射用頭孢西丁鈉抗感染，因患者肝功能異常，予以保肝治療，因孕期嘔吐，予以止吐，因患者反復發熱，間斷使用激素降溫治療，輔助檢查 GM 試驗示曲霉菌感染，予以注射用兩性霉素 B 抗真菌治療，聯合注射用哌拉西林舒巴坦鈉（商品名：新特滅）抗感染，多次查生化示脂血，考慮患者因孕期嘔吐輸注脂肪乳病史，診斷為脂肪超載綜合征，于入院后第 7 天選擇白蛋白置換液行血漿置換 1 次，置換后患者病情短暫改善，甘油三脂降至 3.01 mmol/L，門冬氨酸氨基轉移酶降至 331 U/L，丙氨酸氨基轉移酶降至 86 U/L，乳酸脫氫酶由 4 603 U/L 降至 2 887 U/L。隨后患者因再次反復發熱（體溫最高 39℃），肝酶、乳酸脫氫酶進行性增高（門冬氨酸氨基轉移酶 343 U/L，丙氨酸氨基轉移酶 92 U/L，乳酸脫氫酶 3 652 U/L），紅細胞、血紅蛋白、白細胞及血小板進行性下降（紅細胞計數 2.60×10¹²/L，血紅蛋白 74 g/L，血小板計數 73×10⁹/L，白細胞計數 3.64×10⁹/L，中性分葉核粒細胞絕對值 1.63×10⁹/L），纖維蛋白原下降（纖維蛋白原 0.97 g/L），查白細胞介素 2 受體（interleukin-2 receptor，IL-2R）2 222.0 U/mL（參考值 223～710 U/mL），鐵蛋白 34 080.00 ng/mL，自然殺傷（natural killer，NK）細胞 6.60%（參考值：9.29%～23.92%）。患者反復發熱，結合入院時血小板減低、白細胞減低、血紅蛋白減低、甘油三酯增高、乳酸脫氫酶增高、纖維蛋白原減低、IL-2R 增高、鐵蛋白增高，不排除噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥（hemophagocytic lymphohistiocytisis，HLH）可能，立即復查骨髓穿刺及骨髓活檢，骨髓涂片細胞形態學示：骨髓增生活躍，粒細胞系占 63.5%，紅細胞系占 27.5%，易見噬血現象，骨髓流式細胞術分析示：CD3 陽性細胞群中 CD8 陽性細胞比例增加約占 60.4%，CD4 陽性細胞約占 36.9%，下階段粒細胞 13/16 表達譜不正常。骨髓活檢病理未見明顯異常。臨床診斷為 HLH，送檢 HLH 相關基因示：患者 LYST 基因 Exon29 上存在錯義突變 c.7919C>T（p.Ala2640Val）雜合。后患者于入院后 15 d 行人工流產手術終止妊娠，體溫逐漸降至正常，門冬氨酸氨基轉移酶、丙氨酸氨基轉移酶、乳酸脫氫酶、甘油三酯、鐵蛋白、IL-2R 等實驗室指標明顯快速下降，白細胞、血小板恢復正常，血紅蛋白明顯上升，復查 GM試驗為 0.09 GMI，EB 病毒 DNA 陰性。

患者出院后追問病史，有口干癥狀，持續時間約 2 年，無明顯眼干癥狀，復查免疫：抗核抗體（+） 1∶320 顆粒型胞漿顆粒型，抗 SSA 抗體（++）；完善 Schirmer 試驗（濾紙試驗）結果：右眼 15 mm/5 min、左眼 10 mm/5 min；淚膜破裂時間測定：右眼 7 s、左眼 5 s；角膜熒光素染色檢查：右眼（?）、左眼（?）。下唇腺活檢結果示：間質中查見多灶淋巴細胞密集浸潤（>50 個細胞灶），符合舍格倫綜合征（圖 1）。診斷為干燥綜合征，于血液內科、風濕免疫科門診隨訪，患者病情長期穩定，無復發，血常規：紅細胞計數波動于（4.60～4.80）×10¹²/L，血紅蛋白波動于 120～140 g/L，血小板計數波動于（150～170）×10⁹/L，白細胞計數波動于（3.06～4.20）×10⁹/L，中性分葉核粒細胞絕對值波動于（1.56～2.65）×10⁹/L；IL-2R 波動于 800 U/mL 左右，生化、凝血、鐵蛋白監測正常。

圖1 下唇腺組織活檢光學顯微鏡下涂片

間質中查見多灶淋巴細胞密集浸潤（黑箭）（蘇木精-伊紅染色 ×100）

圖選項

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討論　HLH 又稱噬血細胞綜合征（hemophagocytic syndrome，HPS），是一種臨床罕見、進展迅速、病死率高的侵襲性免疫過度活化綜合征，由于 NK 細胞和細胞毒性 T 淋巴細胞的過度激活，導致巨噬細胞活化和細胞因子分泌增加，造成組織損傷、器官功能衰竭。原發性 HLH 又稱家族性 HLH，指由基因突變引起的 HLH，具有常染色體隱性遺傳和不完全外顯。繼發性 HLH 一般指沒有家族性突變的 HLH，通常與腫瘤、感染、風濕免疫性疾病及其他潛在因素相關，也可見于腎臟、肝臟、造血干細胞移植術后、脂肪超載綜合征等^[1]。HLH 由于相對罕見，臨床表現復雜，實驗室檢查及體征缺乏特異性，易誤診或延誤治療，最終危及患者生命。

目前最常用和公認的 HLH 的診斷標準是國際組織細胞學會修訂的 HLH-2004 診斷標準^[2]，符合以下 2 條標準中的任何 1 條可以診斷 HLH：①符合 HLH 的分子診斷：在 PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2、Rab27A、SH2D1A、BIRC4、LYST、ITX、AP3β1、MAGT1、CD27 等明確的 HLH 相關致病基因的純合或復合雜合型突變；② 符合以下 8 項指標中的 5 項：A. 發熱：體溫≥38.5℃，發熱時間持續>7 d；B. 脾腫大；C.血細胞減少（累及外周血兩系或三系）：血紅蛋白<90 g/L（年齡<4 周新生兒血紅蛋白<100 g/L）、血小板計數<100×10⁹/L、中性粒細胞絕對值<1.0×10⁹/L，且非骨髓造血功能低下所致；D. 高甘油三脂血癥和/或低纖維蛋白原血癥：空腹甘油三脂>3.0 mmol/L 或高于同年齡的 3 個標準差，纖維蛋白原<1.5 g/L 或低于同年齡的 3 個標準差；E. 骨髓、脾臟、淋巴結或肝臟中有噬血現象；F. NK 細胞活性減低或缺如；G. 鐵蛋白≥500 ng/mL；H. 可溶性 CD25（可溶性 IL-2R）升高：≥2 400 U/mL。HLH-2004 診斷標準源自于兒童前瞻性研究，目前尚無針對成年人 HLH 的診斷及治療標準，由 Fardet 等^[3]通過一項多中心回顧性研究提出的關于 HLH 的診斷評分可用于評估患者發生 HLH 的風險，稱為 HScore（http://saintantoine.aphp.fr/score/）。該評分標準通過 9 項指標來評估發生 HLH 的風險：① 潛在的免疫抑制（人類免疫缺陷病毒感染、長期免疫抑制劑使用）；② 發熱；③ 肝脾腫大；④ 甘油三酯升高；⑤血清鐵蛋白水平；⑥ 天冬氨酸轉氨酶/谷草轉氨酶水平；⑦ 纖維蛋白原水平；⑧ 血細胞減少；⑨骨髓噬血現象。其采用 logistic 回歸計算分數，總分為 337 分，分數越高，表示發生 HLH 的風險越大。Debaugnies 等^[4]在一項回顧性隊列分析中比較了 Hscore 與 HLH-2004 的診斷效能，指出 Hscore 比 HLH-2004 能更加有效地識別 HLH，在兒童中靈敏度和特異度分別為 100% 和 80%，在成人中靈敏度和特異度分別為 90% 和 79%。在疾病的初始階段，Hscore 能更有效地及時診斷 HLH。

本例患者反復發熱，最高體溫達 40.2℃，血常規示紅細胞、白細胞、血小板、血紅蛋白進行性減少，免疫示抗核抗體（+）1∶100 顆粒型均質型，抗 SSA（++），無皮疹、口腔潰瘍、關節痛等癥狀，生化示門冬氨酸氨基轉移酶升高，乳酸脫氫酶升高，甘油三脂升高，考慮脂肪超載綜合征，行血漿置換后病情短暫改善，后又再次反復發熱，肝酶、甘油三脂進行性增高，血紅蛋白、白細胞、血小板下降，纖維蛋白酶原下降，IL-2R 增高，鐵蛋白增高，NK 細胞減少，復查骨髓穿刺涂片示：骨髓增生活躍，粒細胞系占 63.5%，紅細胞系占 27.5%，易見噬血現象，送檢 HLH 相關基因示 LYST 基因 Exon29 上存在錯義突變 c.7919C>T （p.Ala2640Val）雜合。按照 HLH-2004 診斷標準本例患者符合 HLH 的分子診斷，并且符合 8 項中的 5 項：發熱，血細胞兩系減少，高甘油三脂血癥和/或低纖維蛋白原血癥，骨髓中存在噬血現象，鐵蛋白升高，明確診斷為HLH。按照 Hscore 得分為 281 分，發生 HLH 的概率為 99.911%。當懷疑患者患有 HLH，若當前實驗室檢查等指標尚未達到 HLH-2004 診斷標準，可以根據 Hscore 評估患者患有 HLH 風險，能夠在一定程度上提前發現 HLH，及時予以治療，減少該病病死率，并改善預后。推薦同時使用 Hscore 和 HLH-2004 診斷標準，盡早診斷 HLH，避免延誤治療，導致患者發展為危重癥，危及生命。本例患者在入院時骨髓穿刺結果正常，隨著病情進展，第 2 次復查骨髓穿刺提示存在噬血現象，因此臨床上病情進展時，及時復查骨髓穿刺對 HLH 的診斷也十分重要。

成人 HLH 通常有明確誘因，最常見的誘因是感染和惡性腫瘤^[5]，與 HLH 相關的感染最常見的是 EB 病毒，巨細胞病毒、單純皰疹病毒、水痘-帶狀皰疹病毒、呼吸道合胞病毒、輪狀病毒感染、腺病毒也與 HLH 相關^{[1, 6]}，細菌、真菌、寄生蟲感染也有報道^[6]。與腫瘤相關的 HLH 稱為惡性腫瘤相關的噬血細胞綜合征，其中血液惡性腫瘤最常見。繼發于風濕免疫性疾病的 HLH 為巨噬細胞活化綜合征，最常見于全身型幼年特發性關節炎、成人 Still 病、系統性紅斑狼瘡，合并干燥綜合征的病例報道非常罕見^[7]。其余少見的病因還包括藥物、妊娠、脂肪超載綜合征、造血干細胞移植及器官移植術后等。

本文報道的這例 HLH 患者合并多種病因：妊娠、感染、脂肪超載綜合征、基因異常、風濕免疫性疾病。患者處于妊娠早期，存在 EB 病毒及曲霉菌感染，由于孕期嘔吐連續靜脈輸注脂肪乳而發生脂肪超載綜合征，明確診斷干燥綜合征，并且發現與 HLH 相關的 LYST 基因存在錯義突變。孕期發生 HLH 十分罕見，目前關于妊娠出現 HLH 的文獻多為個案報道，在妊娠早中期及圍產期都可發生，多發生于妊娠中期（12～27 周），常存在感染、風濕免疫性疾病等其他相關因素^[8]。該病目前發病機制尚不明確，考慮為妊娠期患者存在免疫紊亂傾向，當其他因素共同作用時出現高度激活的免疫反應，從而出現 HLH^[9]。許多孕期發生的 HLH 在自然流產或及時終止妊娠后獲得緩解，并且長期存活未復發^{[8, 10]}。本例患者在及時終止妊娠后，體溫逐漸降至正常，肝酶、乳酸脫氫酶、甘油三酯、IL-2R 明顯快速下降，白細胞、血小板恢復正常，血紅蛋白明顯上升，鐵蛋白恢復正常，獲得緩解，并在長期隨訪下未復發。由于患者在終止妊娠后病情獲得緩解，考慮本次發病主要是由于懷孕誘發的 HLH，同時患者自身存在 HLH 相關的遺傳缺陷，在妊娠、感染、自身免疫異常、脂肪超載等多種誘因下導致 HLH 發生，由于合并多重打擊，患者病情進展迅速，但在終止妊娠后，病情迅速緩解。本例提示臨床中若發現孕期反復發熱、血細胞減少的患者應當警惕 HLH 的發生。存在風濕免疫性疾病或自身免疫異常的孕婦發生 HLH 的風險會增加。因此，及時識別和盡早阻斷多種因素協同作用所致的 HLH 患者病情迅速進展是治療成功和降低病死率的關鍵。