引用本文： 王朝坤, 王新帥, 陳靜, 劉志偉, 高社干. 微小 RNA-21 表達與食管癌患者預后相關性的 meta 分析. 華西醫學, 2022, 37(8): 1213-1220. doi: 10.7507/1002-0179.202004240 復制
食管癌是世界范圍內常見的消化道腫瘤，最新的報道顯示，2018 年新食管癌新發病例約有 57.2 萬人，約有 50.9 萬人死于食管癌，發病率和死亡率在所有腫瘤中分別位于第 7 位和第 6 位[1]。食管癌惡性程度高，我國食管癌 5 年生存率僅為 30%左右[2]，尋找能夠預測食管癌預后的生物標志物具有重要的臨床意義。
微小 RNA（microRNA，miRNA）是一種小的非編碼 RNA 分子，大約含有 22 個核苷酸，主要通過降解 mRNA 或抑制轉錄后的翻譯過程來調控基因表達[3-4]。多項研究顯示，miRNA 能夠影響包括食管癌在內的多種疾病的發生發展，它參與了腫瘤細胞的增殖、侵襲、血管生成和免疫逃逸等多種生物學行為[5-9]。miRNA 在人體組織和血液中穩定表達，而且在正常組織和癌組織中表達有差別，既往研究證實，miRNA 可能成為惡性腫瘤診斷、治療或評估預后的潛在生物標志物[10-12]。作為 miRNA 家族中的一員，miRNA-21 在食管癌、口腔鱗狀細胞癌、胃癌等多種實體腫瘤中均有高表達，被認為是腫瘤診斷和評估預后的新靶點[13-15]。但其預測食管癌的價值尚不明確，不同的研究結論尚不完全一致。因此，本研究對食管癌中 miRNA-21 表達水平與預后的關系進行 meta 分析，以系統的評價 miRNA-21 在食管癌患者預后評價中的價值。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 研究類型：國內外已公開發表的有關 miRNA-21 表達水平與食管癌預后關系的觀察性研究；② 研究對象：組織病理明確診斷為食管癌患者；③ 暴露因素：miRNA-21 高表達組或低表達組；④ 結局指標：包括總生存期（overall survival，OS）或無病生存期（disease free survival，DFS）。
1.1.2 排除標準
① 針對同一人群重復發表的文獻；② 不能直接或間接獲取相應的數據；③ 研究對象為動物或食管癌細胞系的相關研究；④ 文章為病例報告、綜述、評論或信件。
1.2 檢索策略
計算機檢索 PubMed、Cochrane Library、Embase、萬方、中國知網、維普等數據庫，使用主題詞和自由詞搜索策略。收集 2022 年 7 月 10 日前發表的關于 miRNA-21 和食管癌預后的相關文獻。中文檢索詞包括：“miRNA-21”“食管癌”“預后”“生存”等。英文檢索詞包括：“miRNA-21”“esophageal cancer”“prognosis”“survival”。以上檢索詞用邏輯連接詞 or 或 and 連接。以 PubMed 為例，具體檢索策略見框 1。
圖1
1.3 文獻質量評價
兩名獨立人員采用 NOS 量表（Newcastle-Ottawa scale）對納入研究評價，該系統包括以下 3 個類別來評估每項研究：研究群體的選擇、群體的可比性和結果的確定[16]。NOS 評分范圍為 0～9 分，NOS 評分≥7 分為高質量，NOS 評分<7 分為低質量。如果意見不一致，進行討論或第 3 名人員評價。
1.4 資料提取
數據提取由 2 名研究者獨立進行，按照提前設計的數據提取樣表提取相關數據，并交叉核對結果。如遇分歧，通過協商解決。提取內容主要包括：第一作者、發表時間、國家、病例數、miRNA-21 表達高低的臨界值、食管癌病理類型、檢測方法、OS 等與生存相關的風險比（hazard ratio，HR）及其 95%置信區間（confidence interval，CI）等。如果文獻中只提供生存曲線，則通過電子郵件聯系作者，或使用 Engauge Digitizer 4.1 版本（
1.5 統計學方法
使用 Stata 版本 14.0 對提取的數據進行 meta 分析，計算的匯總 HR 及其相關的 95%CI 探究 miRNA-21 表達水平與食管癌患者預后之間的關系。以 HR 及其 95%CI 為食管癌預后特征的效應分析統計量。采用χ2 檢驗分析各研究間是否存在異質性。使用 Cochran 的 Q 檢驗，然后根據 I2 和 P 值分析研究之間的異質性。當 Q 檢驗的 P<0.10 或 I2>50%，表明研究之間存在統計學異質性，采用隨機效應模型進行分析；反之，則采用固定效應模型進行分析。對于異質性較高的文獻，則需行亞組分析或敏感性分析探索其異質性的來源，以減少異質性對研究結果的影響。使用 Begg’s 檢驗[18]評估發表偏倚。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
納入文獻的流程圖如圖1，最初的文獻檢索篩選出了 419 篇文獻，其中通過軟件剔除重復文獻 60 篇，閱讀文獻題目和摘要進行初步篩檢共檢出 359 篇文獻，閱讀全文進行復篩得到 28 篇文獻，去除重復發表的數據及無法獲取相關數據的文獻后，最終納入 13 篇文獻[19-31]。
圖1
文獻篩選流程及結果
*具體包括：PubMed（
2.2 納入文獻的基本情況及質量評價
本項研究納入的 13 篇文獻發表在 2009 年—2020 年，共包括 1 204 例食管癌患者；涉及到不同的種族：7 項研究[20， 23-25， 28， 30-31]人群是中國人，3 項研究[19， 22， 29]人群是日本人，1 項研究[21]人群是美國人，1 項研究[27]人群是丹麥人，另外 1 項研究[26]人群是日本人、美國人、加拿大人。在所有 13 項研究中，11 項研究[19-22， 24-28， 30-31]生存指標為 OS，3 項研究[21， 23， 31]生存指標為 DFS，1 項研究[27]生存指標為疾病特異性生存率（disease special survival，DSS），1 項研究[29]生存指標為無進展生存率（progression free survival，PFS）。研究的基本特征見表1。納入文獻質量評價結果見表2。
表1
納入研究的基本特征
表2
NOS 文獻質量評分表（分）
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 miRNA-21 表達與食管癌預后的關系
由于納入的文獻間存在異質性（I2=64.5%，P<0.001），采用隨機效應模型進行分析，結果顯示，與 miRNA-21 低表達食管癌患者相比，miRNA-21 高表達患者的 OS 明顯降低［HR=2.11，95%CI（1.56，2.84），P<0.001］，HR>1 提示 miRNA-21 的高表達可能是食管癌預后的一個危險因素，見圖2。然而，miRNA-21 表達與 DFS 無關［HR=2.53，95%CI（0.67，8.22），P=0.182］，見圖3。
圖2
miRNA-21 表達與食管癌 OS 的 meta 分析
圖3
miRNA-21 表達與食管癌 DFS 的 meta 分析
2.3.2 亞組分析
本研究按照人種、食管癌病理類型進行亞組分析，由于 Mathé 等[26]的研究人種為美國/日本/加拿大，既有亞洲人種，也有非亞洲人種，未對此篇文獻進行按照人種亞組分析。由于 Hamano 等[19]及 He 等[20]的研究中只提及納入患者為“食管癌”，未說明具體病理類型，因此這 2 篇文獻也無法進行按食管癌病理類型亞組分析。亞組分析表明，亞洲人種 miRNA-21 高表達患者的 OS 明顯降低［HR=2.44，95%CI（1.71，3.49），P=0.005］，而非亞洲人種食管癌患者的 OS 與 miRNA-21 表達無關［HR=1.34，95% CI（0.94，1.91），P=0.363］，見圖4。在食管鱗狀細胞癌患者中，miRNA-21 高表達患者的 OS 明顯降低［HR=2.22，95%CI（1.52，3.26），P=0.001］，而食管腺癌患者的 OS 與 miRNA-21 表達無關［HR=1.39，95%CI（0.63，3.06），P=0.409］，見圖5。
圖4
以人種為亞組分析 miRNA-21 表達與食管癌 OS 關系的森林圖
圖5
以腫瘤病理類型為亞組分析 miRNA-21 表達與食管癌 OS 關系的森林圖
2.3.3 敏感性分析
異質性檢驗結果顯示，各納入的文獻間存在異質性（I2=64.5%，P<0.05），為進一步分析異質性來源，進行了敏感性分析，見圖6。經分析所納入的文獻及其數據，發現 Luo 等[31]的研究可能是異質性的來源。
圖6
miRN A-21 表達與食管癌 OS 的敏感性分析
Meta-analysis estimates, given named study is omitted：meta 分析估計值；Lower CI Limit：置信區間下限；Estimate：估計值；Upper CI Limit：置信區間上限
2.3.4 發表偏倚評估
為了進一步評估本篇 meta 分析結論的準確性，使用 Begg’s 檢驗進行了發表偏倚的評估，結果顯示 P=0.753，表明不存在發表偏倚，見圖7。
圖7
miRNA-21 表達與食管癌 OS 的 Begg’s 檢驗結果
Begg’s funnel plot with pseudo 95% confidence limits：Begg’s 漏斗圖及 95%CI
3 討論
食管癌是最常見的消化道實體腫瘤之一，近年來，食管癌的發病率逐年升高，使其成為消化道惡性腫瘤的主要致死因素之一。因此，尋找與食管癌預后相關的生物標志物，發掘新的治療的靶點對改善食管癌患者的預后至關重要。
miRNA-21 可通過調節癌基因和抑癌基因的表達或直接發揮癌基因或抑癌基因的功能，在腫瘤的發生、發展中發揮關鍵作用。研究發現，miRNA-21 與多種腫瘤的預后存在相關性，王斌等[32]的研究發現，miRNA-21 高表達與結直腸癌的不良預后相關。Yuan 等[33]的 meta 分析結果顯示，miRNA-21 高表達可作為非小細胞肺癌不良預后的生物標志物。miRNA-21 表達與腫瘤預后之間的關聯可能是由 miRNA-21 的生物學功能引起的，miRNA-21 能夠靶向調節 PDCD4、PTEN、Caspases-3 的表達，調控它們下游信號通路，從而影響腫瘤細胞增殖、凋亡和細胞周期。Wang 等[34]發現 miRNA-21 在乳腺癌組織中高表達，miRNA-21 高表達促進了乳腺癌細胞在體內的增殖和轉移。Wen 等[35]的 meta 研究分析發現，miRNA-21 可能與食管癌患者的預后相關，然而，僅納入 4 篇文獻。近些年來，又有多項研究報道了 miRNA-21 與食管癌預后的關系，因此，進行這項 Meta 分析，可以進一步評估 miRNA-21 表達水平與食管癌患者的預后的關系。
本研究結果顯示，miRNA-21 高表達提示食管癌患者整體的預后較差［HR=2.11，95%CI（1.56，2.84），P<0.001］。然而，miRNA-21 高表達與食管癌患者的 DFS 無明顯相關性［HR=2.53，95%CI（0.67，8.22），P=0.182］。由于有關 DSS 及 PFS 研究相對較少，尚需有更多研究結果出現后行進一步分析。亞組分析發現，食管癌患者中亞洲人種 miRNA-21 高表達的 OS 明顯降低，而非亞洲人種的 OS 與 miRNA-21 表達無關，這可能與食管癌病理類型存在地理分布差異相關，歐美國家食管癌的病理類型主要為腺癌，占 70%～80%[36]。而在亞洲、非洲國家食管鱗狀細胞癌更為常見，在中國約 90%的食管癌為鱗狀細胞癌[37]。進而，本研究以食管癌病理類型進行亞組分析發現，在食管鱗狀細胞癌患者中，miRNA-21 高表達患者的 OS 明顯降低，而食管腺癌患者的 OS 與 miRNA-21 表達無關。以上結果提示 miRNA-21 高表達可能是食管癌不良預后的一個危險因素。向正凱等[30]、Luo等[31]和Li等[23]的研究發現食管癌患者中 miRNA-21 的表達與患者的腫瘤TNM分期明顯相關，患者 miR-21 表達越高，TNM 分期越晚。研究也表明，miRNA-21 的高表達與患者的淋巴結轉移、腫瘤大小相關，miRNA-21 表達越高，淋巴結轉移越早，腫瘤體積越大[23，31]。miRNA-21 的高表達對食管癌癌患者預后的影響可能與以上因素有關。
然而，本研究也有一定的局限性：① 只檢索了在中文或英文數據庫中發表的文獻，其他語言的文獻未進行檢索，這可能會導致語言發表偏倚；② 部分文獻無法直接獲取 HR 及其 95%CI，通過 K-M 生存曲線提取與真實數據間可能存在一定的差異；③ 不同文獻對 miRNA-21 高表達的臨界值不同，大多數研究使用中位數作為臨界值，不同判定方法可能會影響研究結果；④ 有部分研究結論來源于單因素分析，無法有效排除偏移。總之，由于各種混雜因素和以上局限性的存在，本研究的結論還需要更多大樣本、多中心、多因素、高質量的臨床研究來進一步證實。
綜上所述，miRNA-21 過表達與食管癌患者的不良預后相關，可作為一種評估食管癌患者預后潛在的生物標志物。臨床上，可檢測組織標本或血液中 miRNA-21 表達量從而評估食管患者的預后，miRNA-21 是否可作為食管癌新的的治療靶點提高患者預后尚需更多的研究進一步驗證。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
食管癌是世界范圍內常見的消化道腫瘤，最新的報道顯示，2018 年新食管癌新發病例約有 57.2 萬人，約有 50.9 萬人死于食管癌，發病率和死亡率在所有腫瘤中分別位于第 7 位和第 6 位[1]。食管癌惡性程度高，我國食管癌 5 年生存率僅為 30%左右[2]，尋找能夠預測食管癌預后的生物標志物具有重要的臨床意義。
微小 RNA（microRNA，miRNA）是一種小的非編碼 RNA 分子，大約含有 22 個核苷酸，主要通過降解 mRNA 或抑制轉錄后的翻譯過程來調控基因表達[3-4]。多項研究顯示，miRNA 能夠影響包括食管癌在內的多種疾病的發生發展，它參與了腫瘤細胞的增殖、侵襲、血管生成和免疫逃逸等多種生物學行為[5-9]。miRNA 在人體組織和血液中穩定表達，而且在正常組織和癌組織中表達有差別，既往研究證實，miRNA 可能成為惡性腫瘤診斷、治療或評估預后的潛在生物標志物[10-12]。作為 miRNA 家族中的一員，miRNA-21 在食管癌、口腔鱗狀細胞癌、胃癌等多種實體腫瘤中均有高表達，被認為是腫瘤診斷和評估預后的新靶點[13-15]。但其預測食管癌的價值尚不明確，不同的研究結論尚不完全一致。因此，本研究對食管癌中 miRNA-21 表達水平與預后的關系進行 meta 分析，以系統的評價 miRNA-21 在食管癌患者預后評價中的價值。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 研究類型：國內外已公開發表的有關 miRNA-21 表達水平與食管癌預后關系的觀察性研究；② 研究對象：組織病理明確診斷為食管癌患者；③ 暴露因素：miRNA-21 高表達組或低表達組；④ 結局指標：包括總生存期（overall survival，OS）或無病生存期（disease free survival，DFS）。
1.1.2 排除標準
① 針對同一人群重復發表的文獻；② 不能直接或間接獲取相應的數據；③ 研究對象為動物或食管癌細胞系的相關研究；④ 文章為病例報告、綜述、評論或信件。
1.2 檢索策略
計算機檢索 PubMed、Cochrane Library、Embase、萬方、中國知網、維普等數據庫，使用主題詞和自由詞搜索策略。收集 2022 年 7 月 10 日前發表的關于 miRNA-21 和食管癌預后的相關文獻。中文檢索詞包括：“miRNA-21”“食管癌”“預后”“生存”等。英文檢索詞包括：“miRNA-21”“esophageal cancer”“prognosis”“survival”。以上檢索詞用邏輯連接詞 or 或 and 連接。以 PubMed 為例，具體檢索策略見框 1。
圖1
1.3 文獻質量評價
兩名獨立人員采用 NOS 量表（Newcastle-Ottawa scale）對納入研究評價，該系統包括以下 3 個類別來評估每項研究：研究群體的選擇、群體的可比性和結果的確定[16]。NOS 評分范圍為 0～9 分，NOS 評分≥7 分為高質量，NOS 評分<7 分為低質量。如果意見不一致，進行討論或第 3 名人員評價。
1.4 資料提取
數據提取由 2 名研究者獨立進行，按照提前設計的數據提取樣表提取相關數據，并交叉核對結果。如遇分歧，通過協商解決。提取內容主要包括：第一作者、發表時間、國家、病例數、miRNA-21 表達高低的臨界值、食管癌病理類型、檢測方法、OS 等與生存相關的風險比（hazard ratio，HR）及其 95%置信區間（confidence interval，CI）等。如果文獻中只提供生存曲線，則通過電子郵件聯系作者，或使用 Engauge Digitizer 4.1 版本（
1.5 統計學方法
使用 Stata 版本 14.0 對提取的數據進行 meta 分析，計算的匯總 HR 及其相關的 95%CI 探究 miRNA-21 表達水平與食管癌患者預后之間的關系。以 HR 及其 95%CI 為食管癌預后特征的效應分析統計量。采用χ2 檢驗分析各研究間是否存在異質性。使用 Cochran 的 Q 檢驗，然后根據 I2 和 P 值分析研究之間的異質性。當 Q 檢驗的 P<0.10 或 I2>50%，表明研究之間存在統計學異質性，采用隨機效應模型進行分析；反之，則采用固定效應模型進行分析。對于異質性較高的文獻，則需行亞組分析或敏感性分析探索其異質性的來源，以減少異質性對研究結果的影響。使用 Begg’s 檢驗[18]評估發表偏倚。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
納入文獻的流程圖如圖1，最初的文獻檢索篩選出了 419 篇文獻，其中通過軟件剔除重復文獻 60 篇，閱讀文獻題目和摘要進行初步篩檢共檢出 359 篇文獻，閱讀全文進行復篩得到 28 篇文獻，去除重復發表的數據及無法獲取相關數據的文獻后，最終納入 13 篇文獻[19-31]。
圖1
文獻篩選流程及結果
*具體包括：PubMed（
2.2 納入文獻的基本情況及質量評價
本項研究納入的 13 篇文獻發表在 2009 年—2020 年，共包括 1 204 例食管癌患者；涉及到不同的種族：7 項研究[20， 23-25， 28， 30-31]人群是中國人，3 項研究[19， 22， 29]人群是日本人，1 項研究[21]人群是美國人，1 項研究[27]人群是丹麥人，另外 1 項研究[26]人群是日本人、美國人、加拿大人。在所有 13 項研究中，11 項研究[19-22， 24-28， 30-31]生存指標為 OS，3 項研究[21， 23， 31]生存指標為 DFS，1 項研究[27]生存指標為疾病特異性生存率（disease special survival，DSS），1 項研究[29]生存指標為無進展生存率（progression free survival，PFS）。研究的基本特征見表1。納入文獻質量評價結果見表2。
表1
納入研究的基本特征
表2
NOS 文獻質量評分表（分）
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 miRNA-21 表達與食管癌預后的關系
由于納入的文獻間存在異質性（I2=64.5%，P<0.001），采用隨機效應模型進行分析，結果顯示，與 miRNA-21 低表達食管癌患者相比，miRNA-21 高表達患者的 OS 明顯降低［HR=2.11，95%CI（1.56，2.84），P<0.001］，HR>1 提示 miRNA-21 的高表達可能是食管癌預后的一個危險因素，見圖2。然而，miRNA-21 表達與 DFS 無關［HR=2.53，95%CI（0.67，8.22），P=0.182］，見圖3。
圖2
miRNA-21 表達與食管癌 OS 的 meta 分析
圖3
miRNA-21 表達與食管癌 DFS 的 meta 分析
2.3.2 亞組分析
本研究按照人種、食管癌病理類型進行亞組分析，由于 Mathé 等[26]的研究人種為美國/日本/加拿大，既有亞洲人種，也有非亞洲人種，未對此篇文獻進行按照人種亞組分析。由于 Hamano 等[19]及 He 等[20]的研究中只提及納入患者為“食管癌”，未說明具體病理類型，因此這 2 篇文獻也無法進行按食管癌病理類型亞組分析。亞組分析表明，亞洲人種 miRNA-21 高表達患者的 OS 明顯降低［HR=2.44，95%CI（1.71，3.49），P=0.005］，而非亞洲人種食管癌患者的 OS 與 miRNA-21 表達無關［HR=1.34，95% CI（0.94，1.91），P=0.363］，見圖4。在食管鱗狀細胞癌患者中，miRNA-21 高表達患者的 OS 明顯降低［HR=2.22，95%CI（1.52，3.26），P=0.001］，而食管腺癌患者的 OS 與 miRNA-21 表達無關［HR=1.39，95%CI（0.63，3.06），P=0.409］，見圖5。
圖4
以人種為亞組分析 miRNA-21 表達與食管癌 OS 關系的森林圖
圖5
以腫瘤病理類型為亞組分析 miRNA-21 表達與食管癌 OS 關系的森林圖
2.3.3 敏感性分析
異質性檢驗結果顯示，各納入的文獻間存在異質性（I2=64.5%，P<0.05），為進一步分析異質性來源，進行了敏感性分析，見圖6。經分析所納入的文獻及其數據，發現 Luo 等[31]的研究可能是異質性的來源。
圖6
miRN A-21 表達與食管癌 OS 的敏感性分析
Meta-analysis estimates, given named study is omitted：meta 分析估計值；Lower CI Limit：置信區間下限；Estimate：估計值；Upper CI Limit：置信區間上限
2.3.4 發表偏倚評估
為了進一步評估本篇 meta 分析結論的準確性，使用 Begg’s 檢驗進行了發表偏倚的評估，結果顯示 P=0.753，表明不存在發表偏倚，見圖7。
圖7
miRNA-21 表達與食管癌 OS 的 Begg’s 檢驗結果
Begg’s funnel plot with pseudo 95% confidence limits：Begg’s 漏斗圖及 95%CI
3 討論
食管癌是最常見的消化道實體腫瘤之一，近年來，食管癌的發病率逐年升高，使其成為消化道惡性腫瘤的主要致死因素之一。因此，尋找與食管癌預后相關的生物標志物，發掘新的治療的靶點對改善食管癌患者的預后至關重要。
miRNA-21 可通過調節癌基因和抑癌基因的表達或直接發揮癌基因或抑癌基因的功能，在腫瘤的發生、發展中發揮關鍵作用。研究發現，miRNA-21 與多種腫瘤的預后存在相關性，王斌等[32]的研究發現，miRNA-21 高表達與結直腸癌的不良預后相關。Yuan 等[33]的 meta 分析結果顯示，miRNA-21 高表達可作為非小細胞肺癌不良預后的生物標志物。miRNA-21 表達與腫瘤預后之間的關聯可能是由 miRNA-21 的生物學功能引起的，miRNA-21 能夠靶向調節 PDCD4、PTEN、Caspases-3 的表達，調控它們下游信號通路，從而影響腫瘤細胞增殖、凋亡和細胞周期。Wang 等[34]發現 miRNA-21 在乳腺癌組織中高表達，miRNA-21 高表達促進了乳腺癌細胞在體內的增殖和轉移。Wen 等[35]的 meta 研究分析發現，miRNA-21 可能與食管癌患者的預后相關，然而，僅納入 4 篇文獻。近些年來，又有多項研究報道了 miRNA-21 與食管癌預后的關系，因此，進行這項 Meta 分析，可以進一步評估 miRNA-21 表達水平與食管癌患者的預后的關系。
本研究結果顯示，miRNA-21 高表達提示食管癌患者整體的預后較差［HR=2.11，95%CI（1.56，2.84），P<0.001］。然而，miRNA-21 高表達與食管癌患者的 DFS 無明顯相關性［HR=2.53，95%CI（0.67，8.22），P=0.182］。由于有關 DSS 及 PFS 研究相對較少，尚需有更多研究結果出現后行進一步分析。亞組分析發現，食管癌患者中亞洲人種 miRNA-21 高表達的 OS 明顯降低，而非亞洲人種的 OS 與 miRNA-21 表達無關，這可能與食管癌病理類型存在地理分布差異相關，歐美國家食管癌的病理類型主要為腺癌，占 70%～80%[36]。而在亞洲、非洲國家食管鱗狀細胞癌更為常見，在中國約 90%的食管癌為鱗狀細胞癌[37]。進而，本研究以食管癌病理類型進行亞組分析發現，在食管鱗狀細胞癌患者中，miRNA-21 高表達患者的 OS 明顯降低，而食管腺癌患者的 OS 與 miRNA-21 表達無關。以上結果提示 miRNA-21 高表達可能是食管癌不良預后的一個危險因素。向正凱等[30]、Luo等[31]和Li等[23]的研究發現食管癌患者中 miRNA-21 的表達與患者的腫瘤TNM分期明顯相關，患者 miR-21 表達越高，TNM 分期越晚。研究也表明，miRNA-21 的高表達與患者的淋巴結轉移、腫瘤大小相關，miRNA-21 表達越高，淋巴結轉移越早，腫瘤體積越大[23，31]。miRNA-21 的高表達對食管癌癌患者預后的影響可能與以上因素有關。
然而，本研究也有一定的局限性：① 只檢索了在中文或英文數據庫中發表的文獻，其他語言的文獻未進行檢索，這可能會導致語言發表偏倚；② 部分文獻無法直接獲取 HR 及其 95%CI，通過 K-M 生存曲線提取與真實數據間可能存在一定的差異；③ 不同文獻對 miRNA-21 高表達的臨界值不同，大多數研究使用中位數作為臨界值，不同判定方法可能會影響研究結果；④ 有部分研究結論來源于單因素分析，無法有效排除偏移。總之，由于各種混雜因素和以上局限性的存在，本研究的結論還需要更多大樣本、多中心、多因素、高質量的臨床研究來進一步證實。
綜上所述，miRNA-21 過表達與食管癌患者的不良預后相關，可作為一種評估食管癌患者預后潛在的生物標志物。臨床上，可檢測組織標本或血液中 miRNA-21 表達量從而評估食管患者的預后，miRNA-21 是否可作為食管癌新的的治療靶點提高患者預后尚需更多的研究進一步驗證。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
