引用本文： 徐磊, 方志雄, 張海明, 何麗芬, 黃長發, 彭爽. 新型冠狀病毒肺炎藥物不良反應的臨床分析. 華西醫學, 2021, 36(10): 1327-1331. doi: 10.7507/1002-0179.202004105 復制
在全球新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）疫情控制和臨床救治的關鍵時期，臨床上急需尋找安全、有效的抗病毒藥物。我國COVID-19診療方案建議應用的抗新型冠狀病毒藥物包括洛匹那韋/利托那韋和阿比多爾、利巴韋林、干擾素和磷酸氯喹等[1]，其主要機制是在阻斷病毒入侵及擴散、抑制病毒核酸復制及病毒蛋白合成、調節機體的抗病毒免疫等方面發揮作用[2]。這些藥物的使用主要基于體外實驗數據及治療嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒和中東呼吸綜合征冠狀病毒的臨床經驗，其針對COVID-19的臨床有效性及安全性仍存在爭議[3-5]。因此，本研究對湘潭市中心醫院COVID-19患者使用洛匹那韋/利托那韋、阿比多爾或利巴韋林后的藥品不良反應（adverse drug reaction，ADR）作回顧性分析，以期為臨床安全用藥提供參考。
1 資料與方法
1.1 研究對象
納入湘潭市中心醫院2020年1月20日－3月5日收治的COVID-19患者。納入標準（全部滿足）：① 湘潭市疾病預防控制中心對患者呼吸道標本經實時熒光逆轉錄聚合酶鏈反應檢測顯示新型冠狀病毒核酸陽性；② 符合COVID-19確診病例的診斷標準，并根據《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》進行臨床分型[1]；③ 使用的藥物為洛匹那韋/利托那韋、阿比多爾或利巴韋林。排除標準（滿足任意一條）：① 補充資料后確認非以上3種抗病毒藥物引發ADR的情況；② 不能判斷為以上3種藥物引發ADR的其他情況。本研究已通過湘潭市中心醫院倫理委員會批準（批件號：2020-03-001），研究對象均簽署知情同意書。
1.2 ADR相關定義及判定標準
1.2.1 ADR相關定義
ADR定義為合格藥品在正常用法用量情況下出現的與用藥目的無關的有害反應[6]。嚴重ADR定義為因使用藥品引起以下損害情形之一的反應：① 導致死亡；② 危及生命；③ 致癌、致畸、致出生缺陷；④ 導致顯著或者永久的人體傷殘或器官功能損傷；⑤ 導致住院或者住院時間延長；⑥ 導致其他重要醫學事件[6]。
1.2.2 判定標準
根據《藥品不良反應報告和監測管理辦法》[6]對ADR進行分析評估，按照《藥品不良反應報告和監測檢查指南》[7]進行因果關聯評價。
1.3 用藥信息
患者使用的洛匹那韋/利托那韋、阿比多爾和利巴韋林的劑型、用藥方法、用藥劑量以及生產廠家詳見表1。
表1
藥物信息
1.4 研究方法
對涉及ADR的患者病例資料進行回顧性分析，包括基本情況、ADR涉及的器官及臨床表現、不同藥物ADR累及的系統器官、ADR類型及轉歸等。
1.5 統計學分析
采用統計軟件SPSS 22.0對數據資料進行描述性分析，計數資料采用頻數（百分比）表示。
2 結果
2.1 患者基本情況
最終入組33例患者，其中男18例（54.5%），女15例（45.5%）；≥60歲的患者5例（15.2%）；重型/危重型患者8例（24.2%）。涉及洛匹那韋/利托那韋、阿比多爾、利巴韋林的ADR共21例。ADR涉及16例患者，其中男9例（56.2%），女7例（43.8%）。≥60歲的患者中發生4例ADR，占該年齡段人數的80.0%；重型/危重型患者中發生6例ADR，占該臨床分型人數的75.0%。
2.2 涉及ADR的藥物使用及構成比
入組患者中，單獨使用洛匹那韋/利托那韋或阿比多爾的各8例，洛匹那韋/利托那韋+阿比多爾聯合使用的有14例。具體藥物使用情況見表2。
表2
抗新型冠狀病毒藥物使用情況
2.3 ADR因果關系初步評價
21例ADR中，評價結果為“很可能”的所占比例最高（47.6%），其次為“可能”（38.1%）。初步評價結果見表3。
表3
ADR因果關系初步評價結果
2.4 ADR累及的系統及主要臨床表現
21例ADR中，以消化系統不良反應最常見，占66.7%，主要臨床癥狀表現為腹瀉，肝功能異常相對少見，且多為氨基轉移酶輕度升高；2例嚴重ADR分別為阿比多爾導致的心動過緩、休克和利巴韋林導致的溶血性貧血。ADR累及的系統及主要臨床表現見表4。
表4
ADR累及的系統及主要臨床表現
2.5 不同藥物組合所致ADR累及的系統器官
21例ADR中，發生比例最高的是洛匹那韋/利托那韋+阿比多爾+利巴韋林三藥聯合使用組（100.0%）；其次為洛匹那韋/利托那韋+阿比多爾兩藥聯合使用組（85.7%），單用阿比多爾組ADR發生率最低（25.0%）。不同藥物組合累及的系統器官損害情況見表5。
表5
不同藥物組合所致ADR累及的器官系統損害情況（例）
2.6 ADR轉歸
大部分患者經過止瀉、護胃、調脂、抗過敏等對癥治療后癥狀緩解，臨床指標恢復正常，少部分患者難以耐受而停藥。2例嚴重ADR經停藥及對癥治療均好轉。其中1例罕見嚴重ADR患者為58歲女性，基礎心率70～80次/min，無心臟基礎疾病，有青霉素類及蘋果過敏史，服用阿比多爾2 h后自覺胸悶、乏力，心率減慢至40～45次/min，心電圖提示竇性心動過緩，測血壓低至80/40 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。予腎上腺素皮下注射及小劑量激素靜脈滴注后癥狀逐漸好轉，心率及血壓恢復至基礎水平，停用阿比多爾后未再發生類似情況。另一例61歲男性為危重型COVID-19患者，早期口服洛匹那韋/利托那韋及阿比多爾抗病毒，因新型冠狀病毒核酸檢測結果遲遲未轉陰而加用利巴韋林靜脈滴注，3 d后出現皮膚鞏膜黃染、尿色加深、總膽紅素明顯升高（以間接膽紅素升高為主）、血紅蛋白進行性下降、網織紅細胞升高，停用利巴韋林并采取輸注洗滌紅細胞等措施后癥狀緩解，相關指標逐漸恢復，排除其他因素后考慮利巴韋林導致的溶血性貧血。所有病例1個月后隨訪未發現后遺癥。
3 討論
本研究結果顯示，COVID-19患者抗病毒過程中ADR發生率明顯高于這類藥物應用于其他疾病的報道[8-9]，且老年人及重型/危重型患者發生比例較高。推斷原因包括：① 多個器官存在血管緊張素轉換酶受體，新型冠狀病毒可直接攻擊并導致相應臟器的損傷；② 肺臟病變繼發低氧血癥、全身炎癥反應綜合征、休克等加重其他臟器損傷；③ 早期沒有規范抗病毒藥物的使用，多種抗病毒藥物聯合使用非常普遍；④ 抗病毒藥物與基礎疾病用藥潛在的藥物相互作用；⑤ 多器官功能損害及機械通氣、血液凈化等治療影響抗病毒藥物的藥物動力學。此外，ADR因果評價標準中規定“肯定”的判斷是“重復用藥，ADR再次出現”，但患者一旦出現疑似ADR，則很少重復用藥。因此，初步評價為“很可能”的占比最高。另外，納入的3種藥物均有潛在消化道相關不良反應，這也可以部分解釋消化道相關ADR最為常見，且聯合2種或以上藥物時ADR發生比例較高。
洛匹那韋/利托那韋是一種蛋白酶復方制劑，對冠狀病毒有潛在抗病毒作用，可降低患者的病死率和插管率，改善預后[10-12]。但由于缺乏嚴格的前瞻性隨機對照研究，其抗病毒效果只能通過個案和回顧性研究得到證實[3]。同時使用該藥后腹瀉、惡心、嘔吐、高甘油三酯血癥和高膽固醇血癥等不良反應常見。本研究中的病例使用洛匹那韋/利托那韋后出現消化道相關ADR較為多見，部分患者血脂及氨基轉移酶輕度升高；危重型患者用藥后肝功能異常發生率較高，但膽管損傷標志物堿性磷酸酶、谷氨酰轉肽酶升高不明顯，這與最新研究結論類似[13-17]，我們推測這部分患者出現肝功能異常除與藥物相關外，還可能與全身炎癥反應及多器官功能障礙導致繼發性肝損傷有關。總體來看，單用洛匹那韋/利托那韋導致的ADR程度較輕，經停藥或對癥處理后臨床癥狀及化驗指標能快速改善。
阿比多爾是一種具有免疫增強作用的非核苷類廣譜抗病毒藥物，主要用于治療甲、乙型流感所致的上呼吸道感染。Boriskin等[18]研究顯示，阿比多爾通過增加流感病毒血凝素的穩定性及阻止內囊體中低pH值誘導流感病毒血凝素結構重組來阻斷病毒包膜和內體膜融合，進而發揮抗病毒作用，此外還可誘導干擾素產生及激活巨噬細胞和調節炎性因子作用[19-20]。阿比多爾的不良反應主要為惡心、腹瀉、頭暈和血清氨基轉移酶增高等，但未見嚴重ADR報道[21-22]。我們推測本研究中阿比多爾所致嚴重ADR出現的原因包括：① 新型冠狀病毒直接和/或間接作用致心肌損傷引發心動過緩，阿比多爾的使用進一步減慢心率導致低血壓休克；② 患者對阿比多爾的特異質反應導致過敏性休克。因此，存在心臟傳導系統病變及過敏體質的患者應慎用該藥。
利巴韋林是合成核苷類廣譜抗病毒藥物，可干擾病毒復制所需的RNA代謝，具有廣譜抗病毒作用[23]，在嚴重急性呼吸綜合征流行期間有過成功的治療案例[24-25]，但其使用劑量和聯合用藥方案未有統一共識。此外，使用利巴韋林后惡心嘔吐、疲倦、頭痛、乏力、胸悶、發熱、寒戰等不良反應常見，嚴重者可出現白細胞減少、溶血性貧血、心肌損害、胰腺炎。本研究中一例嚴重ADR是利巴韋林導致的溶血性貧血，溶血性貧血是利巴韋林較為常見的副作用，尤其在老年患者中發生率較高[26]，但與洛匹那韋/利托那韋、阿比多爾是否存在藥物相互作用尚不清楚。
綜上所述，盡管通過停藥及對癥處理后所有出現ADR的COVID-19患者均有良好的轉歸，但本研究中出現的2例嚴重ADR仍值得重視。在COVID-19疫情全球大流行的背景下，開發針對新型冠狀病毒特異性靶點的特效藥短期內難以實現，當前試用的這些“老藥”尚無充分的循證依據。如何科學地甄別ADR、個體化給藥以減少藥害事件的發生將是我們面對的重大挑戰。期待未來有多中心的真實世界數據來為COVID-19患者的安全用藥提供依據。
利益沖突聲明： 所有作者聲明不存在利益沖突。
在全球新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）疫情控制和臨床救治的關鍵時期，臨床上急需尋找安全、有效的抗病毒藥物。我國COVID-19診療方案建議應用的抗新型冠狀病毒藥物包括洛匹那韋/利托那韋和阿比多爾、利巴韋林、干擾素和磷酸氯喹等[1]，其主要機制是在阻斷病毒入侵及擴散、抑制病毒核酸復制及病毒蛋白合成、調節機體的抗病毒免疫等方面發揮作用[2]。這些藥物的使用主要基于體外實驗數據及治療嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒和中東呼吸綜合征冠狀病毒的臨床經驗，其針對COVID-19的臨床有效性及安全性仍存在爭議[3-5]。因此，本研究對湘潭市中心醫院COVID-19患者使用洛匹那韋/利托那韋、阿比多爾或利巴韋林后的藥品不良反應（adverse drug reaction，ADR）作回顧性分析，以期為臨床安全用藥提供參考。
1 資料與方法
1.1 研究對象
納入湘潭市中心醫院2020年1月20日－3月5日收治的COVID-19患者。納入標準（全部滿足）：① 湘潭市疾病預防控制中心對患者呼吸道標本經實時熒光逆轉錄聚合酶鏈反應檢測顯示新型冠狀病毒核酸陽性；② 符合COVID-19確診病例的診斷標準，并根據《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》進行臨床分型[1]；③ 使用的藥物為洛匹那韋/利托那韋、阿比多爾或利巴韋林。排除標準（滿足任意一條）：① 補充資料后確認非以上3種抗病毒藥物引發ADR的情況；② 不能判斷為以上3種藥物引發ADR的其他情況。本研究已通過湘潭市中心醫院倫理委員會批準（批件號：2020-03-001），研究對象均簽署知情同意書。
1.2 ADR相關定義及判定標準
1.2.1 ADR相關定義
ADR定義為合格藥品在正常用法用量情況下出現的與用藥目的無關的有害反應[6]。嚴重ADR定義為因使用藥品引起以下損害情形之一的反應：① 導致死亡；② 危及生命；③ 致癌、致畸、致出生缺陷；④ 導致顯著或者永久的人體傷殘或器官功能損傷；⑤ 導致住院或者住院時間延長；⑥ 導致其他重要醫學事件[6]。
1.2.2 判定標準
根據《藥品不良反應報告和監測管理辦法》[6]對ADR進行分析評估，按照《藥品不良反應報告和監測檢查指南》[7]進行因果關聯評價。
1.3 用藥信息
患者使用的洛匹那韋/利托那韋、阿比多爾和利巴韋林的劑型、用藥方法、用藥劑量以及生產廠家詳見表1。
表1
藥物信息
1.4 研究方法
對涉及ADR的患者病例資料進行回顧性分析，包括基本情況、ADR涉及的器官及臨床表現、不同藥物ADR累及的系統器官、ADR類型及轉歸等。
1.5 統計學分析
采用統計軟件SPSS 22.0對數據資料進行描述性分析，計數資料采用頻數（百分比）表示。
2 結果
2.1 患者基本情況
最終入組33例患者，其中男18例（54.5%），女15例（45.5%）；≥60歲的患者5例（15.2%）；重型/危重型患者8例（24.2%）。涉及洛匹那韋/利托那韋、阿比多爾、利巴韋林的ADR共21例。ADR涉及16例患者，其中男9例（56.2%），女7例（43.8%）。≥60歲的患者中發生4例ADR，占該年齡段人數的80.0%；重型/危重型患者中發生6例ADR，占該臨床分型人數的75.0%。
2.2 涉及ADR的藥物使用及構成比
入組患者中，單獨使用洛匹那韋/利托那韋或阿比多爾的各8例，洛匹那韋/利托那韋+阿比多爾聯合使用的有14例。具體藥物使用情況見表2。
表2
抗新型冠狀病毒藥物使用情況
2.3 ADR因果關系初步評價
21例ADR中，評價結果為“很可能”的所占比例最高（47.6%），其次為“可能”（38.1%）。初步評價結果見表3。
表3
ADR因果關系初步評價結果
2.4 ADR累及的系統及主要臨床表現
21例ADR中，以消化系統不良反應最常見，占66.7%，主要臨床癥狀表現為腹瀉，肝功能異常相對少見，且多為氨基轉移酶輕度升高；2例嚴重ADR分別為阿比多爾導致的心動過緩、休克和利巴韋林導致的溶血性貧血。ADR累及的系統及主要臨床表現見表4。
表4
ADR累及的系統及主要臨床表現
2.5 不同藥物組合所致ADR累及的系統器官
21例ADR中，發生比例最高的是洛匹那韋/利托那韋+阿比多爾+利巴韋林三藥聯合使用組（100.0%）；其次為洛匹那韋/利托那韋+阿比多爾兩藥聯合使用組（85.7%），單用阿比多爾組ADR發生率最低（25.0%）。不同藥物組合累及的系統器官損害情況見表5。
表5
不同藥物組合所致ADR累及的器官系統損害情況（例）
2.6 ADR轉歸
大部分患者經過止瀉、護胃、調脂、抗過敏等對癥治療后癥狀緩解，臨床指標恢復正常，少部分患者難以耐受而停藥。2例嚴重ADR經停藥及對癥治療均好轉。其中1例罕見嚴重ADR患者為58歲女性，基礎心率70～80次/min，無心臟基礎疾病，有青霉素類及蘋果過敏史，服用阿比多爾2 h后自覺胸悶、乏力，心率減慢至40～45次/min，心電圖提示竇性心動過緩，測血壓低至80/40 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。予腎上腺素皮下注射及小劑量激素靜脈滴注后癥狀逐漸好轉，心率及血壓恢復至基礎水平，停用阿比多爾后未再發生類似情況。另一例61歲男性為危重型COVID-19患者，早期口服洛匹那韋/利托那韋及阿比多爾抗病毒，因新型冠狀病毒核酸檢測結果遲遲未轉陰而加用利巴韋林靜脈滴注，3 d后出現皮膚鞏膜黃染、尿色加深、總膽紅素明顯升高（以間接膽紅素升高為主）、血紅蛋白進行性下降、網織紅細胞升高，停用利巴韋林并采取輸注洗滌紅細胞等措施后癥狀緩解，相關指標逐漸恢復，排除其他因素后考慮利巴韋林導致的溶血性貧血。所有病例1個月后隨訪未發現后遺癥。
3 討論
本研究結果顯示，COVID-19患者抗病毒過程中ADR發生率明顯高于這類藥物應用于其他疾病的報道[8-9]，且老年人及重型/危重型患者發生比例較高。推斷原因包括：① 多個器官存在血管緊張素轉換酶受體，新型冠狀病毒可直接攻擊并導致相應臟器的損傷；② 肺臟病變繼發低氧血癥、全身炎癥反應綜合征、休克等加重其他臟器損傷；③ 早期沒有規范抗病毒藥物的使用，多種抗病毒藥物聯合使用非常普遍；④ 抗病毒藥物與基礎疾病用藥潛在的藥物相互作用；⑤ 多器官功能損害及機械通氣、血液凈化等治療影響抗病毒藥物的藥物動力學。此外，ADR因果評價標準中規定“肯定”的判斷是“重復用藥，ADR再次出現”，但患者一旦出現疑似ADR，則很少重復用藥。因此，初步評價為“很可能”的占比最高。另外，納入的3種藥物均有潛在消化道相關不良反應，這也可以部分解釋消化道相關ADR最為常見，且聯合2種或以上藥物時ADR發生比例較高。
洛匹那韋/利托那韋是一種蛋白酶復方制劑，對冠狀病毒有潛在抗病毒作用，可降低患者的病死率和插管率，改善預后[10-12]。但由于缺乏嚴格的前瞻性隨機對照研究，其抗病毒效果只能通過個案和回顧性研究得到證實[3]。同時使用該藥后腹瀉、惡心、嘔吐、高甘油三酯血癥和高膽固醇血癥等不良反應常見。本研究中的病例使用洛匹那韋/利托那韋后出現消化道相關ADR較為多見，部分患者血脂及氨基轉移酶輕度升高；危重型患者用藥后肝功能異常發生率較高，但膽管損傷標志物堿性磷酸酶、谷氨酰轉肽酶升高不明顯，這與最新研究結論類似[13-17]，我們推測這部分患者出現肝功能異常除與藥物相關外，還可能與全身炎癥反應及多器官功能障礙導致繼發性肝損傷有關。總體來看，單用洛匹那韋/利托那韋導致的ADR程度較輕，經停藥或對癥處理后臨床癥狀及化驗指標能快速改善。
阿比多爾是一種具有免疫增強作用的非核苷類廣譜抗病毒藥物，主要用于治療甲、乙型流感所致的上呼吸道感染。Boriskin等[18]研究顯示，阿比多爾通過增加流感病毒血凝素的穩定性及阻止內囊體中低pH值誘導流感病毒血凝素結構重組來阻斷病毒包膜和內體膜融合，進而發揮抗病毒作用，此外還可誘導干擾素產生及激活巨噬細胞和調節炎性因子作用[19-20]。阿比多爾的不良反應主要為惡心、腹瀉、頭暈和血清氨基轉移酶增高等，但未見嚴重ADR報道[21-22]。我們推測本研究中阿比多爾所致嚴重ADR出現的原因包括：① 新型冠狀病毒直接和/或間接作用致心肌損傷引發心動過緩，阿比多爾的使用進一步減慢心率導致低血壓休克；② 患者對阿比多爾的特異質反應導致過敏性休克。因此，存在心臟傳導系統病變及過敏體質的患者應慎用該藥。
利巴韋林是合成核苷類廣譜抗病毒藥物，可干擾病毒復制所需的RNA代謝，具有廣譜抗病毒作用[23]，在嚴重急性呼吸綜合征流行期間有過成功的治療案例[24-25]，但其使用劑量和聯合用藥方案未有統一共識。此外，使用利巴韋林后惡心嘔吐、疲倦、頭痛、乏力、胸悶、發熱、寒戰等不良反應常見，嚴重者可出現白細胞減少、溶血性貧血、心肌損害、胰腺炎。本研究中一例嚴重ADR是利巴韋林導致的溶血性貧血，溶血性貧血是利巴韋林較為常見的副作用，尤其在老年患者中發生率較高[26]，但與洛匹那韋/利托那韋、阿比多爾是否存在藥物相互作用尚不清楚。
綜上所述，盡管通過停藥及對癥處理后所有出現ADR的COVID-19患者均有良好的轉歸，但本研究中出現的2例嚴重ADR仍值得重視。在COVID-19疫情全球大流行的背景下，開發針對新型冠狀病毒特異性靶點的特效藥短期內難以實現，當前試用的這些“老藥”尚無充分的循證依據。如何科學地甄別ADR、個體化給藥以減少藥害事件的發生將是我們面對的重大挑戰。期待未來有多中心的真實世界數據來為COVID-19患者的安全用藥提供依據。
利益沖突聲明： 所有作者聲明不存在利益沖突。
