引用本文： 張劍, 聶曉紅, 何瀚夫. 非小細胞肺癌患者血漿 D-二聚體、纖維蛋白原與癌胚抗原、細胞角蛋白 19 片段的相關性研究. 華西醫學, 2022, 37(2): 218-223. doi: 10.7507/1002-0179.202003498 復制
肺癌的發病率與病死率逐年升高，其發病率已成為惡性腫瘤的第 1 位[1]；其病死率在各類腫瘤中居首位，為老年惡性腫瘤死亡人數第 1 位[2]。非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占所有肺癌組織病理學類型的 80%～85%，其 5 年生存率僅為 15%[3-4]。D-二聚體、纖維蛋白原是反映纖維蛋白溶解（纖溶）系統及高凝狀態的敏感指標，臨床中發現不少 NSCLC 患者血 D-二聚體、纖維蛋白原升高，有研究提示 D-二聚體與肺癌的預后和分期有關[5]，但纖維蛋白原與肺癌的預后等有無相關性仍有不同結論[6]。本研究回顧性分析核工業四一六醫院呼吸與危重癥醫學科 NSCLC 患者的臨床資料，分析 NSCLC 患者血漿 D-二聚體及纖維蛋白原含量，探討兩者與經典肺癌標志物的相關性及與預后的關系，為了解 D-二聚體和纖維蛋白原在預測 NSCLC 患者臨床分期、病理分型及預后等方面是否有差異提供參考和依據。
1 資料與方法
1.1 研究對象
回顧性分析 2017 年 7 月－2019 年 12 月核工業四一六醫院呼吸與危重癥醫學科收治的、首次診斷明確且資料完整的 196 例 NSCLC 患者的臨床資料。納入標準：經氣管鏡、經皮肺穿刺、淋巴結等活檢確診為 NSCLC。排除標準：① 住院前 2 周內服用過華法林、阿司匹林等抗凝藥物；② 長期臥床；③ 合并其他腫瘤性疾病、心腦血管疾病、肝腎功能障礙性疾病、血液病以及其他有影響凝血功能的疾病；④ 資料不完整。196 例患者中，男 144 例，女 52 例；年齡 34～94 歲，平均（67.18±8.95）歲；Ⅰ～Ⅱ期（早期）57 例，Ⅲa～Ⅲb 期（中期）57 例，Ⅳ期（晚期）82 例；腺癌 108 例，鱗狀細胞癌（鱗癌）87 例，未分型 1 例；住院期間存活 177 例，死亡 19 例。本研究通過了核工業四一六醫院醫學倫理委員會的倫理審查。
1.2 方法
所有研究對象均在就診當日或次日抽空腹靜脈血檢查。血漿 D-二聚體及纖維蛋白原均采用 Sysmex CA-7000 全自動血凝檢測儀（日本 Sysmex 公司），分別經免疫比濁法測定及凝固法測定；癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、細胞角蛋白 19 片段（cytokeratin 19 fragment，CYFRA21-1）均采用羅氏診斷 cobas e 801 全自動化學發光免疫分析儀（瑞士羅氏公司）測定。同時所有患者先后行胸部、全腹及頭顱平掃或聯合增強 CT 檢查、全身骨顯像等檢查，并按照國際抗癌聯盟/美國癌癥聯合委員會第 8 版肺癌 TNM 分期[7]行臨床分期。比較不同臨床分期、不同病理類型和不同結局患者的 D-二聚體、纖維蛋白原、CEA、CYFRA21-1 的差異，并分析 D-二聚體、纖維蛋白原與 CEA、CYFRA21-1 的相關性。
1.3 指標臨界值的判斷
各指標正常值范圍：D-二聚體 1.0～400.0 μg/L，纖維蛋白原 2.0～4.0 g/L，血清 CEA≤4.7 μg/L，CYFRA21-1≤3.3 μg/L。
1.4 統計學方法
采用 SPSS 22.0 軟件進行統計分析。正態分布的計量資料以均數±標準差表示，兩組間比較采用獨立樣本 t 檢驗，多組間比較采用單因素方差分析并采用 SNK-q 檢驗進行兩兩比較；非正態分布的計量資料采用中位數（下四分位數，上四分位數）表示，兩組間比較采用 Mann-Whitney 秩和檢驗，多組間比較采用 Kruskal-Wallis 秩和檢驗，并采用 Bonferroni 法進行兩兩比較。計數資料采用例數和/或百分比表示，兩組或多組間無序資料比較采用χ2 檢驗，兩組間有序資料比較采用 Mann-Whitney 秩和檢驗，并采用 Bonferroni 法進行兩兩比較。相關性分析采用 Spearman 相關。檢驗水準為雙側 α=0.05。
2 結果
2.1 不同臨床分期患者各指標比較
不同分期患者性別、年齡及纖維蛋白原水平差異無統計學意義（P>0.05）；3 種分期患者的結局、病理類型、D-二聚體、CEA 和 CFYRA21-1 水平差異有統計學意義（P<0.05）。結局方面，早期組優于中期組和晚期組（P<0.05）；病理類型方面，晚期組腺癌比例高于早期組和中期組（P<0.05）；D-二聚體水平方面，晚期組高于早期組及中期組（P<0.05）；CEA 水平方面，晚期組高于早期組及中期組，中期組高于早期組，差異均有統計學意義（P<0.05）；CYFRA21-1 水平方面，中期組高于早期組（P<0.05）。見表1。
表1
不同臨床分期患者各指標比較
2.2 不同病理類型患者各指標比較
腺癌與鱗癌患者性別、臨床分期、結局以及 CFYRA21-1 水平差異有統計學意義（P<0.05）；腺癌組男性比例低于鱗癌組，臨床分期晚于鱗癌組，病死率高于鱗癌組，CYFRA21-1 水平低于鱗癌組，差異均有統計學意義（P<0.05）。年齡、D-二聚體、纖維蛋白原和 CEA 水平在兩種病理類型間差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。
表2
不同病理類型患者各指標比較
2.3 不同結局患者各指標比較
死亡組與存活組患者臨床分期、病理類型及 D-二聚體、CEA 和 CYFRA21-1 水平差異有統計學意義（P<0.05）；死亡組臨床分期晚于存活組，腺癌比例高于存活組，D-二聚體、CEA 和 CYFRA21-1 水平高于存活組，差異均有統計學意義（P<0.05）。性別、年齡、纖維蛋白原水平在兩組之間差異無統計學意義（P>0.05）。見表3。
表3
不同結局患者各指標比較
2.4 D-二聚體、纖維蛋白原與 CEA、CFYRA21-1 的相關性分析
相關性分析發現，D-二聚體與 CEA、CFYRA21-1 呈正相關（rs=0.450、0.291，P<0.001），而纖維蛋白原與 CEA、CFYRA21-1 無明顯相關性（rs =?0.095、?0.028，P>0.05）。見圖1。
圖1
D-二聚體、纖維蛋白原與 CEA、CFYRA21-1 的散點圖
a. D-二聚體與 CEA 的散點圖；b. D-二聚體與 CFYRA21-1 的散點圖；c. 纖維蛋白原與 CEA 的散點圖；d. 纖維蛋白原與 CFYRA21-1 的散點圖
3 討論
大多數肺癌患者在診斷時已處于中晚期，失去根治性手術的機會[8]，故肺癌的早期診斷至關重要。血清腫瘤標志物中的 CEA、CYFRA21-1 是 NSCLC 特異性較高的指標[9-10]，其水平的高低與分期及預后有較好的相關性[11-12]，但由于檢測儀器及費用相對較高，目前在基層醫院尚無法普及。臨床研究發現血漿 D-二聚體、纖維蛋白原水平的檢測要求不高且花費較少，其監測可評估凝血與纖溶激活程度與腫瘤分級，可作為對 NSCLC 預后評估的指標之一[13]。包括肺癌在內的惡性腫瘤患者由于肥胖、吸煙、放射化學治療、胸腹腔等穿刺、內鏡、手術、中心靜脈置管、長期臥床等多種因素綜合引起的機體血管內皮細胞損傷、凝血、纖溶以及體內抗凝系統等功能失調，血液的凝固性增高形成高凝狀態，導致靜脈血栓栓塞癥發病率增加[14]。晚期癌癥患者高凝狀態除可導致血栓形成外，亦可促進腫瘤的生長和轉移，二者相互影響，形成惡性循環，使患者生活質量降低，生存期縮短。
D-二聚體和纖維蛋白原是凝血與纖溶系統的 2 個常用指標[15]，臨床上通過對二者水平進行測定來評價患者的凝血狀態。D-二聚體是纖維蛋白單體經活化因子 XIII 交聯后，再經纖溶酶水解所產生的一種特異性降解產物，它主要通過腎臟代謝，是反映體內高凝狀態和繼發性纖溶亢進的特異性指標之一。D-二聚體引起的纖溶增強也可以促進腫瘤基質及血管生成，從而促進腫瘤進展[16]。因此 D-二聚體水平的升高也間接反映了腫瘤的侵襲能力增強。纖維蛋白原是肝細胞合成分泌的一種急性時相反應蛋白，是血漿中含量最高的凝血因子，是凝血過程中的凝血酶切除血纖蛋白原中的血纖肽 A 和 B 而生成的單體蛋白質，其含量升高是血栓性疾病的危險因素。腫瘤細胞進入血液循環后，與血小板及血管內皮細胞作用并促使血小板激活釋放纖維蛋白原，不斷增加的纖維蛋白原與腫瘤自身分泌的血管生成因子聯合作用，進一步導致高凝狀態及血栓形成；機體為保持動態平衡，纖溶系統繼而被激活，引起 D-二聚體生成增加。
本研究發現，D-二聚體水平在不同分期患者之間有明顯差異，尤其是在晚期轉移的患者中，其水平顯著高于早期及中期，這與 Chen 等[17]的研究結果一致，可能與晚期肺癌患者腫瘤負荷較大、釋放腫瘤介質致血液黏稠且有遠處轉移有關[18]。死亡患者的 D-二聚體也明顯高于存活者，但在腺癌與鱗癌之間無明顯差別。表明 NSCLC 患者存在高凝狀態，這種高凝狀態與臨床分期密切相關，分期越晚，凝血異常越嚴重，此結果與 Qi 等[19]報道一致，說明 D-二聚體水平能促進肺癌患者病情惡化，可能是肺癌細胞增殖和轉移的危險因素。本研究還發現，纖維蛋白原水平在不同臨床分期之間、在肺鱗癌與肺腺癌之間、在存活者與死亡者之間均無明顯差別。
本研究還發現：分期越晚 CEA 含量越高，在晚期患者中 CEA 升高尤為顯著，明顯高于早期及中期；中期 CYFRA21-1 高于早期。CEA 在腺癌與鱗癌中的水平并無顯著差異，而鱗癌患者中的 CYFRA21-1 水平高于腺癌。這提示 CEA、CFYRA21-1 的水平可能提示腫瘤的臨床期別、有無遠處轉移，CFYRA21-1 也可能在一定程度上預測 NSCLC 的病理類型。死亡組患者的 D-二聚體、CEA 和 CYFRA21-1 明顯高于存活組，這與張啟貴等[20]的研究結果一致，提示它們可能預測患者的預后。D-二聚體與 CEA、CFYRA21-1 呈顯著的正相關，而纖維蛋白原與兩者沒有相關性，表明 D-二聚體比纖維蛋白原在預測 NSCLC 患者臨床分期及預后等方面可能更有臨床參考價值。
綜上所述，D-二聚體比纖維蛋白原在預測臨床分期、是否有遠處轉移、預后等方面更有臨床參考價值，動態觀察 NSCLC 患者的 D-二聚體、CEA、CYFRA21-1 水平可能具有重要臨床意義。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
肺癌的發病率與病死率逐年升高，其發病率已成為惡性腫瘤的第 1 位[1]；其病死率在各類腫瘤中居首位，為老年惡性腫瘤死亡人數第 1 位[2]。非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占所有肺癌組織病理學類型的 80%～85%，其 5 年生存率僅為 15%[3-4]。D-二聚體、纖維蛋白原是反映纖維蛋白溶解（纖溶）系統及高凝狀態的敏感指標，臨床中發現不少 NSCLC 患者血 D-二聚體、纖維蛋白原升高，有研究提示 D-二聚體與肺癌的預后和分期有關[5]，但纖維蛋白原與肺癌的預后等有無相關性仍有不同結論[6]。本研究回顧性分析核工業四一六醫院呼吸與危重癥醫學科 NSCLC 患者的臨床資料，分析 NSCLC 患者血漿 D-二聚體及纖維蛋白原含量，探討兩者與經典肺癌標志物的相關性及與預后的關系，為了解 D-二聚體和纖維蛋白原在預測 NSCLC 患者臨床分期、病理分型及預后等方面是否有差異提供參考和依據。
1 資料與方法
1.1 研究對象
回顧性分析 2017 年 7 月－2019 年 12 月核工業四一六醫院呼吸與危重癥醫學科收治的、首次診斷明確且資料完整的 196 例 NSCLC 患者的臨床資料。納入標準：經氣管鏡、經皮肺穿刺、淋巴結等活檢確診為 NSCLC。排除標準：① 住院前 2 周內服用過華法林、阿司匹林等抗凝藥物；② 長期臥床；③ 合并其他腫瘤性疾病、心腦血管疾病、肝腎功能障礙性疾病、血液病以及其他有影響凝血功能的疾病；④ 資料不完整。196 例患者中，男 144 例，女 52 例；年齡 34～94 歲，平均（67.18±8.95）歲；Ⅰ～Ⅱ期（早期）57 例，Ⅲa～Ⅲb 期（中期）57 例，Ⅳ期（晚期）82 例；腺癌 108 例，鱗狀細胞癌（鱗癌）87 例，未分型 1 例；住院期間存活 177 例，死亡 19 例。本研究通過了核工業四一六醫院醫學倫理委員會的倫理審查。
1.2 方法
所有研究對象均在就診當日或次日抽空腹靜脈血檢查。血漿 D-二聚體及纖維蛋白原均采用 Sysmex CA-7000 全自動血凝檢測儀（日本 Sysmex 公司），分別經免疫比濁法測定及凝固法測定；癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、細胞角蛋白 19 片段（cytokeratin 19 fragment，CYFRA21-1）均采用羅氏診斷 cobas e 801 全自動化學發光免疫分析儀（瑞士羅氏公司）測定。同時所有患者先后行胸部、全腹及頭顱平掃或聯合增強 CT 檢查、全身骨顯像等檢查，并按照國際抗癌聯盟/美國癌癥聯合委員會第 8 版肺癌 TNM 分期[7]行臨床分期。比較不同臨床分期、不同病理類型和不同結局患者的 D-二聚體、纖維蛋白原、CEA、CYFRA21-1 的差異，并分析 D-二聚體、纖維蛋白原與 CEA、CYFRA21-1 的相關性。
1.3 指標臨界值的判斷
各指標正常值范圍：D-二聚體 1.0～400.0 μg/L，纖維蛋白原 2.0～4.0 g/L，血清 CEA≤4.7 μg/L，CYFRA21-1≤3.3 μg/L。
1.4 統計學方法
采用 SPSS 22.0 軟件進行統計分析。正態分布的計量資料以均數±標準差表示，兩組間比較采用獨立樣本 t 檢驗，多組間比較采用單因素方差分析并采用 SNK-q 檢驗進行兩兩比較；非正態分布的計量資料采用中位數（下四分位數，上四分位數）表示，兩組間比較采用 Mann-Whitney 秩和檢驗，多組間比較采用 Kruskal-Wallis 秩和檢驗，并采用 Bonferroni 法進行兩兩比較。計數資料采用例數和/或百分比表示，兩組或多組間無序資料比較采用χ2 檢驗，兩組間有序資料比較采用 Mann-Whitney 秩和檢驗，并采用 Bonferroni 法進行兩兩比較。相關性分析采用 Spearman 相關。檢驗水準為雙側 α=0.05。
2 結果
2.1 不同臨床分期患者各指標比較
不同分期患者性別、年齡及纖維蛋白原水平差異無統計學意義（P>0.05）；3 種分期患者的結局、病理類型、D-二聚體、CEA 和 CFYRA21-1 水平差異有統計學意義（P<0.05）。結局方面，早期組優于中期組和晚期組（P<0.05）；病理類型方面，晚期組腺癌比例高于早期組和中期組（P<0.05）；D-二聚體水平方面，晚期組高于早期組及中期組（P<0.05）；CEA 水平方面，晚期組高于早期組及中期組，中期組高于早期組，差異均有統計學意義（P<0.05）；CYFRA21-1 水平方面，中期組高于早期組（P<0.05）。見表1。
表1
不同臨床分期患者各指標比較
2.2 不同病理類型患者各指標比較
腺癌與鱗癌患者性別、臨床分期、結局以及 CFYRA21-1 水平差異有統計學意義（P<0.05）；腺癌組男性比例低于鱗癌組，臨床分期晚于鱗癌組，病死率高于鱗癌組，CYFRA21-1 水平低于鱗癌組，差異均有統計學意義（P<0.05）。年齡、D-二聚體、纖維蛋白原和 CEA 水平在兩種病理類型間差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。
表2
不同病理類型患者各指標比較
2.3 不同結局患者各指標比較
死亡組與存活組患者臨床分期、病理類型及 D-二聚體、CEA 和 CYFRA21-1 水平差異有統計學意義（P<0.05）；死亡組臨床分期晚于存活組，腺癌比例高于存活組，D-二聚體、CEA 和 CYFRA21-1 水平高于存活組，差異均有統計學意義（P<0.05）。性別、年齡、纖維蛋白原水平在兩組之間差異無統計學意義（P>0.05）。見表3。
表3
不同結局患者各指標比較
2.4 D-二聚體、纖維蛋白原與 CEA、CFYRA21-1 的相關性分析
相關性分析發現，D-二聚體與 CEA、CFYRA21-1 呈正相關（rs=0.450、0.291，P<0.001），而纖維蛋白原與 CEA、CFYRA21-1 無明顯相關性（rs =?0.095、?0.028，P>0.05）。見圖1。
圖1
D-二聚體、纖維蛋白原與 CEA、CFYRA21-1 的散點圖
a. D-二聚體與 CEA 的散點圖；b. D-二聚體與 CFYRA21-1 的散點圖；c. 纖維蛋白原與 CEA 的散點圖；d. 纖維蛋白原與 CFYRA21-1 的散點圖
3 討論
大多數肺癌患者在診斷時已處于中晚期，失去根治性手術的機會[8]，故肺癌的早期診斷至關重要。血清腫瘤標志物中的 CEA、CYFRA21-1 是 NSCLC 特異性較高的指標[9-10]，其水平的高低與分期及預后有較好的相關性[11-12]，但由于檢測儀器及費用相對較高，目前在基層醫院尚無法普及。臨床研究發現血漿 D-二聚體、纖維蛋白原水平的檢測要求不高且花費較少，其監測可評估凝血與纖溶激活程度與腫瘤分級，可作為對 NSCLC 預后評估的指標之一[13]。包括肺癌在內的惡性腫瘤患者由于肥胖、吸煙、放射化學治療、胸腹腔等穿刺、內鏡、手術、中心靜脈置管、長期臥床等多種因素綜合引起的機體血管內皮細胞損傷、凝血、纖溶以及體內抗凝系統等功能失調，血液的凝固性增高形成高凝狀態，導致靜脈血栓栓塞癥發病率增加[14]。晚期癌癥患者高凝狀態除可導致血栓形成外，亦可促進腫瘤的生長和轉移，二者相互影響，形成惡性循環，使患者生活質量降低，生存期縮短。
D-二聚體和纖維蛋白原是凝血與纖溶系統的 2 個常用指標[15]，臨床上通過對二者水平進行測定來評價患者的凝血狀態。D-二聚體是纖維蛋白單體經活化因子 XIII 交聯后，再經纖溶酶水解所產生的一種特異性降解產物，它主要通過腎臟代謝，是反映體內高凝狀態和繼發性纖溶亢進的特異性指標之一。D-二聚體引起的纖溶增強也可以促進腫瘤基質及血管生成，從而促進腫瘤進展[16]。因此 D-二聚體水平的升高也間接反映了腫瘤的侵襲能力增強。纖維蛋白原是肝細胞合成分泌的一種急性時相反應蛋白，是血漿中含量最高的凝血因子，是凝血過程中的凝血酶切除血纖蛋白原中的血纖肽 A 和 B 而生成的單體蛋白質，其含量升高是血栓性疾病的危險因素。腫瘤細胞進入血液循環后，與血小板及血管內皮細胞作用并促使血小板激活釋放纖維蛋白原，不斷增加的纖維蛋白原與腫瘤自身分泌的血管生成因子聯合作用，進一步導致高凝狀態及血栓形成；機體為保持動態平衡，纖溶系統繼而被激活，引起 D-二聚體生成增加。
本研究發現，D-二聚體水平在不同分期患者之間有明顯差異，尤其是在晚期轉移的患者中，其水平顯著高于早期及中期，這與 Chen 等[17]的研究結果一致，可能與晚期肺癌患者腫瘤負荷較大、釋放腫瘤介質致血液黏稠且有遠處轉移有關[18]。死亡患者的 D-二聚體也明顯高于存活者，但在腺癌與鱗癌之間無明顯差別。表明 NSCLC 患者存在高凝狀態，這種高凝狀態與臨床分期密切相關，分期越晚，凝血異常越嚴重，此結果與 Qi 等[19]報道一致，說明 D-二聚體水平能促進肺癌患者病情惡化，可能是肺癌細胞增殖和轉移的危險因素。本研究還發現，纖維蛋白原水平在不同臨床分期之間、在肺鱗癌與肺腺癌之間、在存活者與死亡者之間均無明顯差別。
本研究還發現：分期越晚 CEA 含量越高，在晚期患者中 CEA 升高尤為顯著，明顯高于早期及中期；中期 CYFRA21-1 高于早期。CEA 在腺癌與鱗癌中的水平并無顯著差異，而鱗癌患者中的 CYFRA21-1 水平高于腺癌。這提示 CEA、CFYRA21-1 的水平可能提示腫瘤的臨床期別、有無遠處轉移，CFYRA21-1 也可能在一定程度上預測 NSCLC 的病理類型。死亡組患者的 D-二聚體、CEA 和 CYFRA21-1 明顯高于存活組，這與張啟貴等[20]的研究結果一致，提示它們可能預測患者的預后。D-二聚體與 CEA、CFYRA21-1 呈顯著的正相關，而纖維蛋白原與兩者沒有相關性，表明 D-二聚體比纖維蛋白原在預測 NSCLC 患者臨床分期及預后等方面可能更有臨床參考價值。
綜上所述，D-二聚體比纖維蛋白原在預測臨床分期、是否有遠處轉移、預后等方面更有臨床參考價值，動態觀察 NSCLC 患者的 D-二聚體、CEA、CYFRA21-1 水平可能具有重要臨床意義。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
