引用本文: 李桂, 李偉, 李君, 孫文秀, 于重燕, 曹立云. 糖尿病患者皮下脂肪增生發生率的 meta 分析. 華西醫學, 2021, 36(11): 1578-1584. doi: 10.7507/1002-0179.202003177 復制
糖尿病現已成為一個全球性的公共衛生問題。據國際糖尿病聯盟統計,截至 2019 年,全球 20~90 歲人群中共有約 4.63 億糖尿病患者,中國糖尿病患者總人數約為 1.164 億,約占全球糖尿病患者總數的 1/4[1]。作為糖尿病的治療手段之一,皮下注射胰島素對實現良好的血糖控制發揮了重要作用。但不規范注射胰島素引發的皮下脂肪增生問題逐漸凸顯[2]。皮下脂肪增生是指糖尿病患者長期注射胰島素后,注射部位的皮下組織出現增厚的“橡皮樣”病變,質地硬,或呈瘢痕樣改變[3-4]。研究指出,成人胰島素注射患者中,最常見的輸注部位問題是脂肪增生,繼續在皮下脂肪增生部位注射將進一步加重癥狀,導致胰島素吸收延遲或不穩定,引起血糖大幅度波動,增加醫療支出,對糖尿病患者的血糖管理造成不利影響[5]。因此,目前已有部分研究調查了糖尿病患者皮下脂肪增生的發生率,但是研究結果差異較大。在此背景下,本研究擬通過 meta 分析的方法來探討糖尿病患者皮下脂肪增生的發生率,從而為皮下脂肪增生的預防、診斷和治療提供參考和依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 研究類型:橫斷面研究或提供了基線數據的其他類型研究;② 研究對象;注射胰島素的 1 型或 2 型糖尿病患者;③ 結局指標:皮下脂肪增生的發生率;④ 公開發表的學術論文;⑤ 中/英文文獻。
1.1.2 排除標準
① 資料不完整或與作者聯系后仍無法取得原始數據的文獻;② 重復發表的文獻則納入信息最完整的研究;③ 無法獲取全文;④ 注射裝置非胰島素筆或胰島素注射器;⑤ 未經同行評議的會議論文、學位論文等;⑥ 文獻質量較低[美國衛生保健質量和研究機構(Agency for Healthcare Research and Quality,AHRQ)推薦的橫斷面研究的質量評價標準評分≤7 分[6-7]]。
1.2 檢索策略
計算機檢索 PubMed、Embase、Web of Science、中國知網、萬方和維普數據庫,并輔以文獻追溯法和手工檢索;發表時間為建庫至 2021 年 9 月;檢索有關糖尿病患者皮下脂肪增生發生率的相關文獻。中文檢索詞包括:糖尿病、皮下脂肪增生、脂肪增生、增生、胰島素、胰島激素;英文檢索詞包括:diabetes、diabetes mellitus、diabetic、prediabetic state、lipohypertrophy、subcutaneous fat、cell proliferation、cell multiplication、insulin。以中國知網和 PubMed 為例,具體檢索策略見框 1。

1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者(李桂、李偉)根據納入與排除標準獨立進行文獻篩選及資料提取,資料提取內容包括:第一作者、發表年份、研究地區、研究對象糖尿病類型、年齡、性別、糖尿病病程、胰島素注射時間、平均體質量指數(body mass index,BMI)、皮下脂肪增生人數、樣本量、皮下脂肪發生率等。
1.4 納入研究的質量評價
由 2 名研究者(李桂、李偉)根據 AHRQ 推薦的橫斷面研究的質量評價標準[6-7]對納入文獻獨立進行質量評價并交叉核對,出現分歧時與第 3 名研究者(李君)討論解決。此評價標準共包括 11 個條目,分別用“是”“否”和“不清楚”作答。若回答為“是”,則該條目被判定為 1 分,滿分為 11 分,得分≥8 分為文獻質量較高。具體條目如下:① 是否明確了資料的來源(調查、文獻回顧);② 是否列出了納入及排除標準或陳述依據參考文獻納入排除;③ 是否給出了鑒別患者的時間間隔;④ 如果研究對象為非社區人群來源,是否陳述其為連續納入變量;⑤ 評價者的主觀因素是否掩蓋了研究對象其他方面情況;⑥ 描述了任何為保證質量而進行的評估(如對主要結局指標的檢測/再檢測);⑦ 解釋了排除分析的任何患者的理由;⑧ 描述了如何評價和(或)控制混雜因素的措施;⑨ 如果可能,解釋了分析中是如何處理丟失數據的;⑩ 總結了患者的應答率及數據收集的完整性;? 如果有隨訪,查明預期的患者不完整數據所占的百分比或隨訪結果。
1.5 統計學方法
統計分析采用 RevMan 5.4.1 和 R 3.3.1 軟件完成。效應量采用發生率進行描述,并提供其 95% 置信區間(confidence interval,CI)。異質性采用 I2 和 Q 檢驗進行評估,當 P≤0.10 和/或 I2≥50% 時,表示納入研究之間存在較大異質性,采用隨機效應模型進行合并;當 P>0.10 且 I2<50% 時,表示納入研究之間異質性較小,采用固定效應模型進行合并。采用亞組分析及 meta 回歸來探索不同組別皮下脂肪增生發生率的差異并探討異質性來源。采用敏感性分析對 meta 分析結果的穩定性進行檢測,如某篇文獻被剔除后異質性顯著降低,則說明該文獻是異質性來源之一。采用 Egger 回歸法和漏斗圖對發表偏倚進行檢測,當 Egger 檢驗滿足 P>0.05 且漏斗圖對稱則認為不存在發表偏倚。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢得到有關糖尿病患者皮下脂肪增生的文獻 15294 篇,經逐步篩選,最終納入 10 篇[8-17]。詳細文獻篩選流程及結果見圖1。

*具體包括:PubMed(
2.2 納入研究基本特征
納入人群總數為 20277 例,其中男 9944 例,女 10333 例。納入研究的基本特征見表1。

2.3 納入研究質量評價結果
納入研究的質量評價結果見表2,得分均為 8 分,質量較高。

2.4 Meta 分析結果
最終納入的 10 篇文獻中,各研究間存在較大異質性(I2=99%,P<0.00001),采用隨機效應模型后糖尿病患者皮下脂肪增生發生率為 0.53[95%CI(0.44,0.62)]。具體見圖2。

根據發表年份、研究范圍、研究地區、樣本來源、研究中心、樣本量等進行亞組分析,發現皮下脂肪增生發生率在不同研究范圍、單中心與多中心、樣本量是否>600 例的研究間差異較大。具體見表3。

將發表年份、研究范圍、研究地區、樣本來源、研究中心、樣本量等因素納入進行 meta 回歸分析,結果其可解釋的異質性為 51.6%,但仍有 48.4%的異質性未探索到。具體見表4。

2.5 敏感性分析
將納入的 10 個研究采取逐一排除的方法進行敏感性分析。結果顯示糖尿病患者的皮下脂肪增生發生率都接近 0.53,說明 meta 分析結果較穩定,總體一致性較好。具體見圖3。

2.6 發表偏倚
由漏斗圖可看出文獻散點分布在軸線兩側并不均勻(圖4)。為進一步檢測,采用 Egger 檢驗,得 P=0.0138,提示可能存在發表偏倚。

3 討論
3.1 皮下脂肪增生發生率現狀
隨著糖尿病發生率的逐年增加以及胰島素治療的快速發展,皮下脂肪增生已成為糖尿病患者不容忽視的問題,亟待關注和解決。皮下脂肪增生會導致胰島素吸收延遲,引起血糖大幅度波動,從而對糖尿病患者的血糖控制產生不利影響,增加醫療支出和患者負擔。本研究采用定量分析策略,應用 meta 分析方法,探索胰島素注射的糖尿病患者皮下脂肪增生的發生情況,結果顯示注射胰島素的糖尿病患者皮下脂肪增生發生率為 53%。雖然目前皮下脂肪增生的發生機制還未完全明確,但是 Baruah 等[18]在印度的一項大型隊列研究中發現針頭重復使用、在同一個地方反復注射,會增加局部組織創傷和肥大反應,從而加快皮下脂肪增生的形成。目前很多研究都在探討皮下脂肪增生的影響因素,發現受教育水平、更換針頭頻率、注射部位輪換、胰島素使用時間、糖尿病病程、胰島素使用劑量、注射前胰島素未復溫、高糖化血紅蛋白、血糖波動大、持續發生的低血糖事件等與皮下脂肪增生密切相關[19-21]。
為了減少皮下脂肪增生的發生,Gentile 等[22]通過一項全國的真實世界研究,將目光聚焦于皮下脂肪增生的早期階段淤青,發現其與患者將注射筆用力按壓在皮膚上的習慣有關,提示持續有效的預防性、結構化的患者教育可能不足,胰島素給藥指南與當前實踐之間存在巨大差距,醫護人員應更加關注胰島素教育并重新評估,指導患者進行注射練習。
3.2 研究設計對皮下脂肪增生發生率的影響
本研究通過亞組分析發現,不同研究設計的皮下脂肪增生發生率存在差異,不同的研究范圍、是否多中心以及樣本量的大小會影響皮下脂肪增生的發生率。
本研究結果顯示全球范圍內的皮下脂肪增生發生率為 39%,而局限在某一個國家的皮下脂肪增生發生率則為 56%。產生這種差異的原因可能主要是單一國家受種族、國情、文化、經濟、醫療保險政策等各方面條件的影響較大,而全球范圍內的研究則會將這些影響弱化和降低,呈現出一個相對綜合的結果。
來自單中心的皮下脂肪增生發生率為 59%,多中心則為 49%;當樣本量≤600 例時,其發生率為 55%~57%,>600 例時,其發生率則為 39%。這可能與樣本的代表性存在關聯。不同中心、不同數量的患者所使用的針頭長短、肥胖程度[23]、首選注射部位[24]等存在差異。
3.3 本研究異質性來源
雖然本研究采用了亞組分析和 meta 回歸來分析異質性,但是仍有 48.4%的異質性未探索到,其原因可能來自以下幾方面:一是研究類型的固有缺陷。本研究納入的是橫斷面觀察性研究,缺乏隨機、對照等醫學科研原則,其研究結果的偏倚往往較大;觀察性研究的具體研究方案種類繁多,所涉偏倚也更復雜[25]。二是皮下脂肪增生檢測方式的差異。目前對于皮下脂肪增生的報告方式主要有患者自查、醫務人員視診和觸診、超聲檢查等。患者自查是發現脂肪增生的有效途徑之一,但也有其局限性,因為患者的手法、對皮下脂肪增生的了解和知識儲備跟專業醫護人員相比都有較大差距。目前醫護人員診斷皮下脂肪增生的方法主要是視診和觸診,具體方法為:評估胰島素注射部位,囑患者平臥于檢查床,充分暴露注射部位,光線充足,醫護人員使用右手指腹從注射部位由外向內逐步觸診,當捫及脂肪增生時,使用記號筆標記包塊邊界,并測量其直徑,按個數和范圍將其分為輕度(增生個數為 1 個,直徑<10 mm)、中度(增生個數為 2 個,直徑為 10~19 mm)、重度(增生個數大于 3 個,直徑≥20 mm)3 級[26]。此方法經濟實惠、準確率較高。目前準確度較高的皮下脂肪增生檢測方法為超聲檢測,但是花費較高,因此臨床普及度不是很高[27]。
3.4 研究局限性
雖然本研究納入了 10 篇文獻,樣本量也較大,但是仍然有局限性。一是研究間的異質性較大,雖然進行了亞組分析和 meta 回歸分析,但是仍然有部分異質性未探索到來源,因此對結果的解釋應持謹慎態度。二是為了保證研究質量,本研究未納入低質量文獻和會議論文等灰色文獻,漏斗圖并不對稱,可能存在發表偏倚。
綜上所述,本研究結果顯示使用胰島素注射的糖尿病患者的皮下脂肪增生率較高,為了減少血糖波動、促進胰島素吸收、降低患者和國家的醫療負擔,醫護工作者應重視皮下脂肪增生,采取有效的措施預防和處理皮下脂肪增生。在之后的研究中,希望能夠探索更精確、方便的皮下脂肪增生診斷標準,制定有效的健康教育和干預措施,從而為糖尿病患者提供更高質量的醫療服務。
糖尿病現已成為一個全球性的公共衛生問題。據國際糖尿病聯盟統計,截至 2019 年,全球 20~90 歲人群中共有約 4.63 億糖尿病患者,中國糖尿病患者總人數約為 1.164 億,約占全球糖尿病患者總數的 1/4[1]。作為糖尿病的治療手段之一,皮下注射胰島素對實現良好的血糖控制發揮了重要作用。但不規范注射胰島素引發的皮下脂肪增生問題逐漸凸顯[2]。皮下脂肪增生是指糖尿病患者長期注射胰島素后,注射部位的皮下組織出現增厚的“橡皮樣”病變,質地硬,或呈瘢痕樣改變[3-4]。研究指出,成人胰島素注射患者中,最常見的輸注部位問題是脂肪增生,繼續在皮下脂肪增生部位注射將進一步加重癥狀,導致胰島素吸收延遲或不穩定,引起血糖大幅度波動,增加醫療支出,對糖尿病患者的血糖管理造成不利影響[5]。因此,目前已有部分研究調查了糖尿病患者皮下脂肪增生的發生率,但是研究結果差異較大。在此背景下,本研究擬通過 meta 分析的方法來探討糖尿病患者皮下脂肪增生的發生率,從而為皮下脂肪增生的預防、診斷和治療提供參考和依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 研究類型:橫斷面研究或提供了基線數據的其他類型研究;② 研究對象;注射胰島素的 1 型或 2 型糖尿病患者;③ 結局指標:皮下脂肪增生的發生率;④ 公開發表的學術論文;⑤ 中/英文文獻。
1.1.2 排除標準
① 資料不完整或與作者聯系后仍無法取得原始數據的文獻;② 重復發表的文獻則納入信息最完整的研究;③ 無法獲取全文;④ 注射裝置非胰島素筆或胰島素注射器;⑤ 未經同行評議的會議論文、學位論文等;⑥ 文獻質量較低[美國衛生保健質量和研究機構(Agency for Healthcare Research and Quality,AHRQ)推薦的橫斷面研究的質量評價標準評分≤7 分[6-7]]。
1.2 檢索策略
計算機檢索 PubMed、Embase、Web of Science、中國知網、萬方和維普數據庫,并輔以文獻追溯法和手工檢索;發表時間為建庫至 2021 年 9 月;檢索有關糖尿病患者皮下脂肪增生發生率的相關文獻。中文檢索詞包括:糖尿病、皮下脂肪增生、脂肪增生、增生、胰島素、胰島激素;英文檢索詞包括:diabetes、diabetes mellitus、diabetic、prediabetic state、lipohypertrophy、subcutaneous fat、cell proliferation、cell multiplication、insulin。以中國知網和 PubMed 為例,具體檢索策略見框 1。

1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者(李桂、李偉)根據納入與排除標準獨立進行文獻篩選及資料提取,資料提取內容包括:第一作者、發表年份、研究地區、研究對象糖尿病類型、年齡、性別、糖尿病病程、胰島素注射時間、平均體質量指數(body mass index,BMI)、皮下脂肪增生人數、樣本量、皮下脂肪發生率等。
1.4 納入研究的質量評價
由 2 名研究者(李桂、李偉)根據 AHRQ 推薦的橫斷面研究的質量評價標準[6-7]對納入文獻獨立進行質量評價并交叉核對,出現分歧時與第 3 名研究者(李君)討論解決。此評價標準共包括 11 個條目,分別用“是”“否”和“不清楚”作答。若回答為“是”,則該條目被判定為 1 分,滿分為 11 分,得分≥8 分為文獻質量較高。具體條目如下:① 是否明確了資料的來源(調查、文獻回顧);② 是否列出了納入及排除標準或陳述依據參考文獻納入排除;③ 是否給出了鑒別患者的時間間隔;④ 如果研究對象為非社區人群來源,是否陳述其為連續納入變量;⑤ 評價者的主觀因素是否掩蓋了研究對象其他方面情況;⑥ 描述了任何為保證質量而進行的評估(如對主要結局指標的檢測/再檢測);⑦ 解釋了排除分析的任何患者的理由;⑧ 描述了如何評價和(或)控制混雜因素的措施;⑨ 如果可能,解釋了分析中是如何處理丟失數據的;⑩ 總結了患者的應答率及數據收集的完整性;? 如果有隨訪,查明預期的患者不完整數據所占的百分比或隨訪結果。
1.5 統計學方法
統計分析采用 RevMan 5.4.1 和 R 3.3.1 軟件完成。效應量采用發生率進行描述,并提供其 95% 置信區間(confidence interval,CI)。異質性采用 I2 和 Q 檢驗進行評估,當 P≤0.10 和/或 I2≥50% 時,表示納入研究之間存在較大異質性,采用隨機效應模型進行合并;當 P>0.10 且 I2<50% 時,表示納入研究之間異質性較小,采用固定效應模型進行合并。采用亞組分析及 meta 回歸來探索不同組別皮下脂肪增生發生率的差異并探討異質性來源。采用敏感性分析對 meta 分析結果的穩定性進行檢測,如某篇文獻被剔除后異質性顯著降低,則說明該文獻是異質性來源之一。采用 Egger 回歸法和漏斗圖對發表偏倚進行檢測,當 Egger 檢驗滿足 P>0.05 且漏斗圖對稱則認為不存在發表偏倚。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢得到有關糖尿病患者皮下脂肪增生的文獻 15294 篇,經逐步篩選,最終納入 10 篇[8-17]。詳細文獻篩選流程及結果見圖1。

*具體包括:PubMed(
2.2 納入研究基本特征
納入人群總數為 20277 例,其中男 9944 例,女 10333 例。納入研究的基本特征見表1。

2.3 納入研究質量評價結果
納入研究的質量評價結果見表2,得分均為 8 分,質量較高。

2.4 Meta 分析結果
最終納入的 10 篇文獻中,各研究間存在較大異質性(I2=99%,P<0.00001),采用隨機效應模型后糖尿病患者皮下脂肪增生發生率為 0.53[95%CI(0.44,0.62)]。具體見圖2。

根據發表年份、研究范圍、研究地區、樣本來源、研究中心、樣本量等進行亞組分析,發現皮下脂肪增生發生率在不同研究范圍、單中心與多中心、樣本量是否>600 例的研究間差異較大。具體見表3。

將發表年份、研究范圍、研究地區、樣本來源、研究中心、樣本量等因素納入進行 meta 回歸分析,結果其可解釋的異質性為 51.6%,但仍有 48.4%的異質性未探索到。具體見表4。

2.5 敏感性分析
將納入的 10 個研究采取逐一排除的方法進行敏感性分析。結果顯示糖尿病患者的皮下脂肪增生發生率都接近 0.53,說明 meta 分析結果較穩定,總體一致性較好。具體見圖3。

2.6 發表偏倚
由漏斗圖可看出文獻散點分布在軸線兩側并不均勻(圖4)。為進一步檢測,采用 Egger 檢驗,得 P=0.0138,提示可能存在發表偏倚。

3 討論
3.1 皮下脂肪增生發生率現狀
隨著糖尿病發生率的逐年增加以及胰島素治療的快速發展,皮下脂肪增生已成為糖尿病患者不容忽視的問題,亟待關注和解決。皮下脂肪增生會導致胰島素吸收延遲,引起血糖大幅度波動,從而對糖尿病患者的血糖控制產生不利影響,增加醫療支出和患者負擔。本研究采用定量分析策略,應用 meta 分析方法,探索胰島素注射的糖尿病患者皮下脂肪增生的發生情況,結果顯示注射胰島素的糖尿病患者皮下脂肪增生發生率為 53%。雖然目前皮下脂肪增生的發生機制還未完全明確,但是 Baruah 等[18]在印度的一項大型隊列研究中發現針頭重復使用、在同一個地方反復注射,會增加局部組織創傷和肥大反應,從而加快皮下脂肪增生的形成。目前很多研究都在探討皮下脂肪增生的影響因素,發現受教育水平、更換針頭頻率、注射部位輪換、胰島素使用時間、糖尿病病程、胰島素使用劑量、注射前胰島素未復溫、高糖化血紅蛋白、血糖波動大、持續發生的低血糖事件等與皮下脂肪增生密切相關[19-21]。
為了減少皮下脂肪增生的發生,Gentile 等[22]通過一項全國的真實世界研究,將目光聚焦于皮下脂肪增生的早期階段淤青,發現其與患者將注射筆用力按壓在皮膚上的習慣有關,提示持續有效的預防性、結構化的患者教育可能不足,胰島素給藥指南與當前實踐之間存在巨大差距,醫護人員應更加關注胰島素教育并重新評估,指導患者進行注射練習。
3.2 研究設計對皮下脂肪增生發生率的影響
本研究通過亞組分析發現,不同研究設計的皮下脂肪增生發生率存在差異,不同的研究范圍、是否多中心以及樣本量的大小會影響皮下脂肪增生的發生率。
本研究結果顯示全球范圍內的皮下脂肪增生發生率為 39%,而局限在某一個國家的皮下脂肪增生發生率則為 56%。產生這種差異的原因可能主要是單一國家受種族、國情、文化、經濟、醫療保險政策等各方面條件的影響較大,而全球范圍內的研究則會將這些影響弱化和降低,呈現出一個相對綜合的結果。
來自單中心的皮下脂肪增生發生率為 59%,多中心則為 49%;當樣本量≤600 例時,其發生率為 55%~57%,>600 例時,其發生率則為 39%。這可能與樣本的代表性存在關聯。不同中心、不同數量的患者所使用的針頭長短、肥胖程度[23]、首選注射部位[24]等存在差異。
3.3 本研究異質性來源
雖然本研究采用了亞組分析和 meta 回歸來分析異質性,但是仍有 48.4%的異質性未探索到,其原因可能來自以下幾方面:一是研究類型的固有缺陷。本研究納入的是橫斷面觀察性研究,缺乏隨機、對照等醫學科研原則,其研究結果的偏倚往往較大;觀察性研究的具體研究方案種類繁多,所涉偏倚也更復雜[25]。二是皮下脂肪增生檢測方式的差異。目前對于皮下脂肪增生的報告方式主要有患者自查、醫務人員視診和觸診、超聲檢查等。患者自查是發現脂肪增生的有效途徑之一,但也有其局限性,因為患者的手法、對皮下脂肪增生的了解和知識儲備跟專業醫護人員相比都有較大差距。目前醫護人員診斷皮下脂肪增生的方法主要是視診和觸診,具體方法為:評估胰島素注射部位,囑患者平臥于檢查床,充分暴露注射部位,光線充足,醫護人員使用右手指腹從注射部位由外向內逐步觸診,當捫及脂肪增生時,使用記號筆標記包塊邊界,并測量其直徑,按個數和范圍將其分為輕度(增生個數為 1 個,直徑<10 mm)、中度(增生個數為 2 個,直徑為 10~19 mm)、重度(增生個數大于 3 個,直徑≥20 mm)3 級[26]。此方法經濟實惠、準確率較高。目前準確度較高的皮下脂肪增生檢測方法為超聲檢測,但是花費較高,因此臨床普及度不是很高[27]。
3.4 研究局限性
雖然本研究納入了 10 篇文獻,樣本量也較大,但是仍然有局限性。一是研究間的異質性較大,雖然進行了亞組分析和 meta 回歸分析,但是仍然有部分異質性未探索到來源,因此對結果的解釋應持謹慎態度。二是為了保證研究質量,本研究未納入低質量文獻和會議論文等灰色文獻,漏斗圖并不對稱,可能存在發表偏倚。
綜上所述,本研究結果顯示使用胰島素注射的糖尿病患者的皮下脂肪增生率較高,為了減少血糖波動、促進胰島素吸收、降低患者和國家的醫療負擔,醫護工作者應重視皮下脂肪增生,采取有效的措施預防和處理皮下脂肪增生。在之后的研究中,希望能夠探索更精確、方便的皮下脂肪增生診斷標準,制定有效的健康教育和干預措施,從而為糖尿病患者提供更高質量的醫療服務。