清道夫受體 CD36 是一種表達于單核細胞、巨噬細胞、微血管內皮細胞、平滑肌細胞、血小板等多種細胞表面的跨膜蛋白模式受體，近年來研究發現 CD36 在 2 型糖尿病、動脈粥樣硬化、非酒精性脂肪肝、肥胖等疾病中表達增加。該文通過整理清道夫受體 CD36 相關研究的最新進展，闡明了 CD36 受體通過炎癥調控、內質網應激、巨噬細胞表型轉化以及胰島素抵抗等途徑在代謝性炎癥疾病中的作用，同時簡述了 CD36 可成為代謝性炎癥疾病的相關血清標志物，以期為治療代謝性炎癥疾病提供潛在的治療靶點。
引用本文： 屠榮, 龔婷, 曹娟, 彭清, 周敬群. CD36 與代謝性炎癥疾病. 華西醫學, 2021, 36(6): 821-825. doi: 10.7507/1002-0179.202003142 復制
由于現代生活習慣和環境的變化，機體發生代謝紊亂并產生游離脂肪酸和內毒素等代謝產物，導致巨噬細胞極化并誘發慢性低度炎癥，這種慢性低度炎癥被稱為代謝性炎癥；長期的慢性炎癥反應可損傷組織和器官，并導致 2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）、動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）、非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）、肥胖等代謝性炎癥疾病，而上述 4 種代謝性炎癥疾病常常聚集、同存或并發[1]。脂肪炎癥的不良反應包括葡萄糖和脂肪酸攝取減少、胰島素信號傳導抑制和異位甘油三酯積聚，然而以上不良反應幾乎都建立在炎癥及相應的巨噬細胞數量和活性增加的病理特征前提下[2]。因此，抗炎及抑制促炎性巨噬細胞極化成為改善代謝性炎癥疾病的有效途徑。CD36 是一種多功能跨膜糖蛋白，其高表達可促進機體對脂質的攝入和吸收，加速以巨噬細胞為首的慢性炎癥反應，增加代謝性炎癥疾病的疾病危險因素。然而 CD36 參與代謝性炎癥疾病的相關機制尚不明確。本文試圖通過 CD36 在炎癥反應、內質網應激、巨噬細胞亞型轉化以及胰島素抵抗（insulin resistance，IR）等途徑中的作用，闡明 CD36 與代謝性炎癥疾病的關系。
1 CD36 的結構與功能
CD36 也稱為清道夫受體 B2、脂肪酸轉位酶、血小板糖蛋白Ⅳ，是細胞表面的一種單鏈跨膜糖蛋白，在哺乳動物的單核細胞、巨噬細胞、微血管內皮細胞、平滑肌細胞、血小板等多種細胞表面表達。人 CD36 基因位于 7 號染色體（7q11.2），包括 15 個外顯子，由包含 472 個氨基酸的單肽鏈組成，相對分子質量為 88×103。CD36 經 2 次跨膜，細胞內結構域為 NH2-和 COOH-末端短鏈，細胞外結構域為糖基化的發夾樣結構。CD36 蛋白主要通過 2 種翻譯后修飾：一方面，CD36 在多個氨基酸位點以糖基化進行翻譯后修飾；另一方面，CD36 通過其他類型的翻譯后修飾，且修飾會影響其功能，如 CD36 N-糖基化后，會增加多種細胞對脂肪酸的吸收及利用。在血小板中，磷酸化后的 CD36 會抑制其對脂肪酸的攝取功能等[3]。CD36 具有廣泛的配體識別位點，這一特點預示了 CD36 可能具有多種功能。而研究也顯示 CD36 參與了多種疾病的發生發展，如 T2DM、AS、NAFLD、肥胖等[4-5]。
2 CD36 與代謝性炎癥疾病
CD36 受體是脂肪、心肌和骨骼肌不同組織中的游離脂肪酸轉運體，在脂肪過度累積至炎癥反應部分扮演了重要角色[6]。研究發現巨噬細胞通過 CD36 等清道夫受體將氧化低密度脂蛋白（oxidized low-density lipoprotein，ox-LDL）內化，使其局限于血管內膜[7]，CD36 和 ox-LDL 之間的相互作用誘導細胞因子的分泌，這些細胞因子向血管內膜招募額外的免疫細胞引發慢性炎癥反應[7-8]。最近的研究還發現凝血酶能夠誘導 CD36 的高表達從而引發機體的促炎效應[9]。本文將從以下 4 個方面闡述 CD36 參與代謝性炎癥疾病發生發展的機制。
2.1 炎癥通路介導機制
炎癥早期階段，CD36 介導長鏈脂肪酸在肝臟、肌肉及脂肪組織的攝取，持續脂肪堆積及代謝異常引起肝、脂肪組織纖維化以及脂肪變等病理改變[10]；并介導 ox-LDL 在單核細胞、巨噬細胞、血小板、內皮細胞的攝取[11]。巨噬細胞持續攝取 ox-LDL 導致細胞內脂質積聚形成的泡沫細胞，是 AS 斑塊的主要組成部分[9]。
多種蛋白激酶參與體內脂肪生成和脂解，例如絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號通路中的 Jun 氨基端激酶（Jun amino-terminal kinase，JNK）、p38-MAPK 和細胞外信號調節激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）等在哺乳動物脂質代謝中起關鍵作用[12-13]。Zhang 等[14]研究發現，ERK-過氧化物酶體增殖體激活受體 γ（peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ）通路可介導 CD36 的高表達并參與調控肝臟脂肪生成，而骨保護蛋白［一種可溶性糖蛋白，屬于腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）受體超家族成員］通過激活下游 ERK-PPARγ 途徑增強 CD36 的表達，因此減少骨保護蛋白的表達或中斷骨保護蛋白與 ERK-PPARγ-CD36 通路之間的聯系可能是一種很有前途的治療 NAFLD 和其他代謝性炎癥疾病的方法。
作為內皮下 ox-LDL 的主要受體，CD36 可通過介導血管內皮損傷促進 AS 的形成。一方面，它識別和吞噬 ox-LDL，并通過調節膽固醇轉運相關蛋白的表達，包括酰基輔酶 A 膽固醇酰基轉移酶 1、總磷結合盒轉運體 G-1 和總磷結合盒式輸送機 A-1[15-17]；另一方面，CD36 上調局灶性黏附激酶的表達和磷酸化，從而促進基質金屬蛋白酶的表達，促進巨噬細胞在內皮下空間的滯留[18]。此外，CD36 作為 Toll 樣受體（Toll-like receptors，TLR）的共同受體時，還能促進巨噬細胞分泌炎性細胞因子[19]。CD36 通過以上方式參與 AS 發生發展的病理機制，為延緩 AS 的進展提供了可行的干預途徑。例如，He 等[20]研究發現，β2-糖蛋白Ⅰ/抗 β2-糖蛋白Ⅰ抗體復合物（β2-glycoprotein Ⅰ/anti-β2-glycoprotein Ⅰ antibody complex，β2/aβ2）通過 TLR4 途徑抑制 ox-LDL 誘導的 THP-1 源性巨噬細胞表面 CD36 的表達、脂質積聚和局灶性黏附激酶的活化，同時促進炎癥細胞因子和基質金屬蛋白酶的表達，因此找到 β2/aβ2 抑制劑減少 CD36 的表達似乎為延緩 AS 提供了新的治療靶點。
2.2 內質網應激
內質網是一種動態的膜細胞器，有助于蛋白質的正確修飾、折疊和跨膜、分泌，以及內質網駐留蛋白的成熟。這些功能需要跨膜應力傳感器，如介導未折疊蛋白或固醇反應元件結合蛋白或固醇傳感復合物等，它們參與代謝和炎癥輸出，以恢復體內平衡[21-22]。CD36 持續攝取低密度脂蛋白增加內質網中游離膽固醇的沉積，通過上述跨膜應力傳感器引起內質網應激。此外，ox-LDL 的攝取誘導活性氧和氧化應激的產生也可能激活內質網應激途徑，導致巨噬細胞凋亡，使動脈粥樣斑塊不穩定及破裂[23-24]，而 ox-LDL 與 CD36 的結合增加了巨噬細胞中活性氧的產生并觸發炎癥反應[24]，也可能協同促進內質網應激從而加速代謝性炎癥疾病的進展。因此，通過 CD36 負向調控內質網應激或減少活性氧的產生，從而間接調控內質網應激，可能是治療代謝性炎癥疾病的潛在途徑。發表在 Cell 的一篇文獻顯示，轉錄因子核因子紅系 2 相關因子-1 可以通過直接錨定 CD36，抑制其驅動的炎癥信號和抗應激因子受體活性，從而維持代謝的穩態[25]。最近的研究發現，刪除 CD36 基因可減少線粒體活性氧的產生以及炎癥反應的激活[26]，這一發現也為改善慢性炎癥提供了一種潛在的治療策略。
2.3 巨噬細胞極化失衡
巨噬細胞極化失衡在慢性炎癥中扮演了重要的角色。近年研究表明促炎性巨噬細胞增多參與 AS 病理生理的全過程[27]。此外，單核巨噬細胞不僅入侵血管內膜吞噬膽固醇并形成泡沫樣細胞及導致 AS，巨噬細胞也可侵襲胰島、脂肪細胞和肝臟組織[28-29]并損傷這些細胞組織，參與 T2DM、肥胖和 NALFD 的病理生理過程。正常情況下巨噬細胞 M1 與 M2 通常處于相對平衡狀態，當體內游離脂肪酸與脂多糖增加時，該平衡可被打破并發生極化（M1/M2 比例增加），而 M1 型巨噬細胞主要分泌促炎細胞因子包括 TNF-α、白細胞介素（interleukin，IL）-6、IL-1β、單核細胞趨化蛋白-1 等促進炎癥的發展，M2 型巨噬細胞則分泌抗炎細胞因子 IL-10、轉化生長因子-β、IL-1 受體拮抗劑等抑制炎癥的發展。
研究發現，CD36 作為 TLR 的共同受體時能夠參與 ox-LDL 誘導促炎細胞因子產生和炎癥反應[20]，如 CD36 結合 ox-LDL 通過上調雙肽肽酶-Ⅳ作用于細胞內 TLR4/β 干擾素 TIR 結構域銜接蛋白 D36 通路導致細胞內膽固醇晶體的形成，從而驅動含 NLR 家族 Pyrin 域蛋白 3 炎癥小體的激活和促炎細胞因子 IL-1β 的分泌，應用雙肽肽酶-Ⅳ抑制劑能夠使促炎性表達因子降低甚至逆轉巨噬細胞向 M1 表達[30]。事實上，表達在巨噬細胞表面的 CD36 受體轉運脂質使細胞內膽固醇沉積過度是炎癥的早期過程，在炎癥反應的中期 CD36 則通過協同激活以上各種炎癥通路釋放促炎性細胞因子，因此 CD36 表達增加的本身也是促進巨噬細胞 M1 極化的影響因子。在近期關于巨噬細胞表型轉換的研究中，Oh 等[31]已經把 CD36 表達增加作為巨噬細胞 M1 極化的衡量指標。
2.4 IR
IR 與脂肪炎癥密切相關，是 NAFLD 和 T2DM 的共同發病機制。巨噬細胞在脂肪組織中浸潤增加，被認為是炎性細胞因子的來源及潛在 IR 的機制，而 CD36 作為脂肪酸轉運酶，負責調節脂肪酸的攝取和代謝。另外，研究還指出糖尿病患者血清可溶性 CD36（soluble CD36，sCD36）水平明顯高于對照組[32]。這些信息均提示 CD36 可能參與了糖尿病和肥胖癥常見代謝過程的發病機制。
CD36 誘導 IR 的機制尚不明確。一方面，CD36 協同促進促炎性巨噬細胞極化，釋放 TNF-α、IL-6、IL-1β 等多種炎性因子，以旁分泌或內分泌的形式激活胰島素靶細胞炎性信號，而胰島長期的炎癥應答最終損害胰島素受體信號通路，誘發胰島素功能障礙。需要指出的是，在炎性信號中 JNK、蛋白激酶 C、ERK1/2 等脂代謝關鍵激酶[12-14]可導致胰島素受體底物（insulin receptor substrate-1，IRS-1）蛋白絲氨酸殘基磷酸化，可誘導沉默細胞因子信號抑制因子蛋白水平增高，引起泛素化降解，抑制 IRS-1 表達從而發生 IR[33-34]。另一方面，在代謝性炎癥疾病患者體內，CD36 協助轉運過量的脂肪沉積在細胞內，細胞內脂肪酸代謝產物長期堆積可能對絲氨酸/蘇氨酸級聯反應活性產生影響，其通過蛋白激酶 C 來增加胰島素受體 IRS-1 絲氨酸/蘇氨酸磷酸化水平，致使葡萄糖轉運能力降低，進而產生 IR。Yang 等[35]指出，作為胰島素相關蛋白，CD36 可通過 IRS-1 絲氨酸磷酸化過度表達和誘導 IR，抑制葡萄糖轉運體在反轉錄事件中向質膜的移位，從而將葡萄糖攝取到脂肪細胞中。
3 CD36 可成為代謝性炎癥疾病的標志物
內臟肥胖是指內臟脂肪在圍繞重要器官的腹腔內過度沉積，內臟肥胖與代謝性炎癥疾病緊密聯系。CD36 作為脂肪酸轉位酶，具有促進脂肪在細胞內過度沉積的特點而在肥胖和 NAFLD 患者體內高表達，提示其或許是預測內臟肥胖的一個新的標志分子。此外，近年來，人們發現膳食脂肪酸和脂肪酸受體可能與糖尿病的病因有關，一項探討 T2DM 患者的 sCD36 與 IR 之間關系的研究發現，與對照組相比，T2DM 患者血清中 sCD36 水平較高，提示 sCD36 水平可能是 T2DM 患者的一個獨立于飲食脂肪酸模式的生物標志物[32]。但 sCD36 結構及生物學功能仍處于探索階段，尚待深入研究。如前所述，在 M1 巨噬細胞表面存在高數量的 CD36 受體，在近期關于巨噬細胞 M1 型極化的研究中，Oh 等[31]已經把 CD36 作為促炎性巨噬細胞表型轉換的衡量指標。一項 logistic 回歸分析發現，清道夫受體 CD36 基因缺陷與正常高值血壓患者 24 h 平均動脈壓、非杓型血壓具有相關性，并進一步指出清道夫受體 CD36 基因缺陷的初診正常高值血壓患者的體質量指數、甘油三脂、IR 指數明顯高于清道夫受體 CD36 基因正常的初診正常高值血壓患者[36]。提示 CD36 也或可作為衡量基因缺陷與正常高值血壓患者的代謝指標。
4 結語
綜上所述，T2DM、AS、NAFLD、肥胖等代謝性炎癥疾病發病率日益增加，游離脂肪酸和內毒素等極化巨噬細胞并誘發的慢性低度炎癥貫穿上述疾病的整個過程。本文通過炎癥調控、內質網應激、巨噬細胞表型轉化以及 IR 途徑揭示了 CD36 與慢性炎癥反應之間的關系，并闡述了 CD36 有望成為代謝性炎癥疾病及相關并發癥的非侵入性早期測試的血清標志物和潛在的治療靶點。然而，我們也需要清楚地認識到，CD36 參與調控的代謝紊亂相關疾病與其炎癥反應之間相互作用的分子機制還未被完全揭示。研究發現敲除 CD36 基因對缺血性卒中的慢性血腦屏障功能障礙和瘢痕形成、情緒及記憶障礙也有一定的改善作用[37]，但是也有研究指出，CD36 表達缺失的人群巨噬細胞攝取 ox-LDL 的能力下降了 50%，但其高血壓、高脂血癥、高血糖的發病率卻明顯高于正常人[38]。因此單純刪除 CD36 不一定是改善代謝性炎癥疾病的有效途徑，減少或者弱化 CD36 的過表達或許是改善機體的低度炎癥反應狀態的關鍵。對此我們期待進一步的研究。
由于現代生活習慣和環境的變化，機體發生代謝紊亂并產生游離脂肪酸和內毒素等代謝產物，導致巨噬細胞極化并誘發慢性低度炎癥，這種慢性低度炎癥被稱為代謝性炎癥；長期的慢性炎癥反應可損傷組織和器官，并導致 2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）、動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）、非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）、肥胖等代謝性炎癥疾病，而上述 4 種代謝性炎癥疾病常常聚集、同存或并發[1]。脂肪炎癥的不良反應包括葡萄糖和脂肪酸攝取減少、胰島素信號傳導抑制和異位甘油三酯積聚，然而以上不良反應幾乎都建立在炎癥及相應的巨噬細胞數量和活性增加的病理特征前提下[2]。因此，抗炎及抑制促炎性巨噬細胞極化成為改善代謝性炎癥疾病的有效途徑。CD36 是一種多功能跨膜糖蛋白，其高表達可促進機體對脂質的攝入和吸收，加速以巨噬細胞為首的慢性炎癥反應，增加代謝性炎癥疾病的疾病危險因素。然而 CD36 參與代謝性炎癥疾病的相關機制尚不明確。本文試圖通過 CD36 在炎癥反應、內質網應激、巨噬細胞亞型轉化以及胰島素抵抗（insulin resistance，IR）等途徑中的作用，闡明 CD36 與代謝性炎癥疾病的關系。
1 CD36 的結構與功能
CD36 也稱為清道夫受體 B2、脂肪酸轉位酶、血小板糖蛋白Ⅳ，是細胞表面的一種單鏈跨膜糖蛋白，在哺乳動物的單核細胞、巨噬細胞、微血管內皮細胞、平滑肌細胞、血小板等多種細胞表面表達。人 CD36 基因位于 7 號染色體（7q11.2），包括 15 個外顯子，由包含 472 個氨基酸的單肽鏈組成，相對分子質量為 88×103。CD36 經 2 次跨膜，細胞內結構域為 NH2-和 COOH-末端短鏈，細胞外結構域為糖基化的發夾樣結構。CD36 蛋白主要通過 2 種翻譯后修飾：一方面，CD36 在多個氨基酸位點以糖基化進行翻譯后修飾；另一方面，CD36 通過其他類型的翻譯后修飾，且修飾會影響其功能，如 CD36 N-糖基化后，會增加多種細胞對脂肪酸的吸收及利用。在血小板中，磷酸化后的 CD36 會抑制其對脂肪酸的攝取功能等[3]。CD36 具有廣泛的配體識別位點，這一特點預示了 CD36 可能具有多種功能。而研究也顯示 CD36 參與了多種疾病的發生發展，如 T2DM、AS、NAFLD、肥胖等[4-5]。
2 CD36 與代謝性炎癥疾病
CD36 受體是脂肪、心肌和骨骼肌不同組織中的游離脂肪酸轉運體，在脂肪過度累積至炎癥反應部分扮演了重要角色[6]。研究發現巨噬細胞通過 CD36 等清道夫受體將氧化低密度脂蛋白（oxidized low-density lipoprotein，ox-LDL）內化，使其局限于血管內膜[7]，CD36 和 ox-LDL 之間的相互作用誘導細胞因子的分泌，這些細胞因子向血管內膜招募額外的免疫細胞引發慢性炎癥反應[7-8]。最近的研究還發現凝血酶能夠誘導 CD36 的高表達從而引發機體的促炎效應[9]。本文將從以下 4 個方面闡述 CD36 參與代謝性炎癥疾病發生發展的機制。
2.1 炎癥通路介導機制
炎癥早期階段，CD36 介導長鏈脂肪酸在肝臟、肌肉及脂肪組織的攝取，持續脂肪堆積及代謝異常引起肝、脂肪組織纖維化以及脂肪變等病理改變[10]；并介導 ox-LDL 在單核細胞、巨噬細胞、血小板、內皮細胞的攝取[11]。巨噬細胞持續攝取 ox-LDL 導致細胞內脂質積聚形成的泡沫細胞，是 AS 斑塊的主要組成部分[9]。
多種蛋白激酶參與體內脂肪生成和脂解，例如絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號通路中的 Jun 氨基端激酶（Jun amino-terminal kinase，JNK）、p38-MAPK 和細胞外信號調節激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）等在哺乳動物脂質代謝中起關鍵作用[12-13]。Zhang 等[14]研究發現，ERK-過氧化物酶體增殖體激活受體 γ（peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ）通路可介導 CD36 的高表達并參與調控肝臟脂肪生成，而骨保護蛋白［一種可溶性糖蛋白，屬于腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）受體超家族成員］通過激活下游 ERK-PPARγ 途徑增強 CD36 的表達，因此減少骨保護蛋白的表達或中斷骨保護蛋白與 ERK-PPARγ-CD36 通路之間的聯系可能是一種很有前途的治療 NAFLD 和其他代謝性炎癥疾病的方法。
作為內皮下 ox-LDL 的主要受體，CD36 可通過介導血管內皮損傷促進 AS 的形成。一方面，它識別和吞噬 ox-LDL，并通過調節膽固醇轉運相關蛋白的表達，包括酰基輔酶 A 膽固醇酰基轉移酶 1、總磷結合盒轉運體 G-1 和總磷結合盒式輸送機 A-1[15-17]；另一方面，CD36 上調局灶性黏附激酶的表達和磷酸化，從而促進基質金屬蛋白酶的表達，促進巨噬細胞在內皮下空間的滯留[18]。此外，CD36 作為 Toll 樣受體（Toll-like receptors，TLR）的共同受體時，還能促進巨噬細胞分泌炎性細胞因子[19]。CD36 通過以上方式參與 AS 發生發展的病理機制，為延緩 AS 的進展提供了可行的干預途徑。例如，He 等[20]研究發現，β2-糖蛋白Ⅰ/抗 β2-糖蛋白Ⅰ抗體復合物（β2-glycoprotein Ⅰ/anti-β2-glycoprotein Ⅰ antibody complex，β2/aβ2）通過 TLR4 途徑抑制 ox-LDL 誘導的 THP-1 源性巨噬細胞表面 CD36 的表達、脂質積聚和局灶性黏附激酶的活化，同時促進炎癥細胞因子和基質金屬蛋白酶的表達，因此找到 β2/aβ2 抑制劑減少 CD36 的表達似乎為延緩 AS 提供了新的治療靶點。
2.2 內質網應激
內質網是一種動態的膜細胞器，有助于蛋白質的正確修飾、折疊和跨膜、分泌，以及內質網駐留蛋白的成熟。這些功能需要跨膜應力傳感器，如介導未折疊蛋白或固醇反應元件結合蛋白或固醇傳感復合物等，它們參與代謝和炎癥輸出，以恢復體內平衡[21-22]。CD36 持續攝取低密度脂蛋白增加內質網中游離膽固醇的沉積，通過上述跨膜應力傳感器引起內質網應激。此外，ox-LDL 的攝取誘導活性氧和氧化應激的產生也可能激活內質網應激途徑，導致巨噬細胞凋亡，使動脈粥樣斑塊不穩定及破裂[23-24]，而 ox-LDL 與 CD36 的結合增加了巨噬細胞中活性氧的產生并觸發炎癥反應[24]，也可能協同促進內質網應激從而加速代謝性炎癥疾病的進展。因此，通過 CD36 負向調控內質網應激或減少活性氧的產生，從而間接調控內質網應激，可能是治療代謝性炎癥疾病的潛在途徑。發表在 Cell 的一篇文獻顯示，轉錄因子核因子紅系 2 相關因子-1 可以通過直接錨定 CD36，抑制其驅動的炎癥信號和抗應激因子受體活性，從而維持代謝的穩態[25]。最近的研究發現，刪除 CD36 基因可減少線粒體活性氧的產生以及炎癥反應的激活[26]，這一發現也為改善慢性炎癥提供了一種潛在的治療策略。
2.3 巨噬細胞極化失衡
巨噬細胞極化失衡在慢性炎癥中扮演了重要的角色。近年研究表明促炎性巨噬細胞增多參與 AS 病理生理的全過程[27]。此外，單核巨噬細胞不僅入侵血管內膜吞噬膽固醇并形成泡沫樣細胞及導致 AS，巨噬細胞也可侵襲胰島、脂肪細胞和肝臟組織[28-29]并損傷這些細胞組織，參與 T2DM、肥胖和 NALFD 的病理生理過程。正常情況下巨噬細胞 M1 與 M2 通常處于相對平衡狀態，當體內游離脂肪酸與脂多糖增加時，該平衡可被打破并發生極化（M1/M2 比例增加），而 M1 型巨噬細胞主要分泌促炎細胞因子包括 TNF-α、白細胞介素（interleukin，IL）-6、IL-1β、單核細胞趨化蛋白-1 等促進炎癥的發展，M2 型巨噬細胞則分泌抗炎細胞因子 IL-10、轉化生長因子-β、IL-1 受體拮抗劑等抑制炎癥的發展。
研究發現，CD36 作為 TLR 的共同受體時能夠參與 ox-LDL 誘導促炎細胞因子產生和炎癥反應[20]，如 CD36 結合 ox-LDL 通過上調雙肽肽酶-Ⅳ作用于細胞內 TLR4/β 干擾素 TIR 結構域銜接蛋白 D36 通路導致細胞內膽固醇晶體的形成，從而驅動含 NLR 家族 Pyrin 域蛋白 3 炎癥小體的激活和促炎細胞因子 IL-1β 的分泌，應用雙肽肽酶-Ⅳ抑制劑能夠使促炎性表達因子降低甚至逆轉巨噬細胞向 M1 表達[30]。事實上，表達在巨噬細胞表面的 CD36 受體轉運脂質使細胞內膽固醇沉積過度是炎癥的早期過程，在炎癥反應的中期 CD36 則通過協同激活以上各種炎癥通路釋放促炎性細胞因子，因此 CD36 表達增加的本身也是促進巨噬細胞 M1 極化的影響因子。在近期關于巨噬細胞表型轉換的研究中，Oh 等[31]已經把 CD36 表達增加作為巨噬細胞 M1 極化的衡量指標。
2.4 IR
IR 與脂肪炎癥密切相關，是 NAFLD 和 T2DM 的共同發病機制。巨噬細胞在脂肪組織中浸潤增加，被認為是炎性細胞因子的來源及潛在 IR 的機制，而 CD36 作為脂肪酸轉運酶，負責調節脂肪酸的攝取和代謝。另外，研究還指出糖尿病患者血清可溶性 CD36（soluble CD36，sCD36）水平明顯高于對照組[32]。這些信息均提示 CD36 可能參與了糖尿病和肥胖癥常見代謝過程的發病機制。
CD36 誘導 IR 的機制尚不明確。一方面，CD36 協同促進促炎性巨噬細胞極化，釋放 TNF-α、IL-6、IL-1β 等多種炎性因子，以旁分泌或內分泌的形式激活胰島素靶細胞炎性信號，而胰島長期的炎癥應答最終損害胰島素受體信號通路，誘發胰島素功能障礙。需要指出的是，在炎性信號中 JNK、蛋白激酶 C、ERK1/2 等脂代謝關鍵激酶[12-14]可導致胰島素受體底物（insulin receptor substrate-1，IRS-1）蛋白絲氨酸殘基磷酸化，可誘導沉默細胞因子信號抑制因子蛋白水平增高，引起泛素化降解，抑制 IRS-1 表達從而發生 IR[33-34]。另一方面，在代謝性炎癥疾病患者體內，CD36 協助轉運過量的脂肪沉積在細胞內，細胞內脂肪酸代謝產物長期堆積可能對絲氨酸/蘇氨酸級聯反應活性產生影響，其通過蛋白激酶 C 來增加胰島素受體 IRS-1 絲氨酸/蘇氨酸磷酸化水平，致使葡萄糖轉運能力降低，進而產生 IR。Yang 等[35]指出，作為胰島素相關蛋白，CD36 可通過 IRS-1 絲氨酸磷酸化過度表達和誘導 IR，抑制葡萄糖轉運體在反轉錄事件中向質膜的移位，從而將葡萄糖攝取到脂肪細胞中。
3 CD36 可成為代謝性炎癥疾病的標志物
內臟肥胖是指內臟脂肪在圍繞重要器官的腹腔內過度沉積，內臟肥胖與代謝性炎癥疾病緊密聯系。CD36 作為脂肪酸轉位酶，具有促進脂肪在細胞內過度沉積的特點而在肥胖和 NAFLD 患者體內高表達，提示其或許是預測內臟肥胖的一個新的標志分子。此外，近年來，人們發現膳食脂肪酸和脂肪酸受體可能與糖尿病的病因有關，一項探討 T2DM 患者的 sCD36 與 IR 之間關系的研究發現，與對照組相比，T2DM 患者血清中 sCD36 水平較高，提示 sCD36 水平可能是 T2DM 患者的一個獨立于飲食脂肪酸模式的生物標志物[32]。但 sCD36 結構及生物學功能仍處于探索階段，尚待深入研究。如前所述，在 M1 巨噬細胞表面存在高數量的 CD36 受體，在近期關于巨噬細胞 M1 型極化的研究中，Oh 等[31]已經把 CD36 作為促炎性巨噬細胞表型轉換的衡量指標。一項 logistic 回歸分析發現，清道夫受體 CD36 基因缺陷與正常高值血壓患者 24 h 平均動脈壓、非杓型血壓具有相關性，并進一步指出清道夫受體 CD36 基因缺陷的初診正常高值血壓患者的體質量指數、甘油三脂、IR 指數明顯高于清道夫受體 CD36 基因正常的初診正常高值血壓患者[36]。提示 CD36 也或可作為衡量基因缺陷與正常高值血壓患者的代謝指標。
4 結語
綜上所述，T2DM、AS、NAFLD、肥胖等代謝性炎癥疾病發病率日益增加，游離脂肪酸和內毒素等極化巨噬細胞并誘發的慢性低度炎癥貫穿上述疾病的整個過程。本文通過炎癥調控、內質網應激、巨噬細胞表型轉化以及 IR 途徑揭示了 CD36 與慢性炎癥反應之間的關系，并闡述了 CD36 有望成為代謝性炎癥疾病及相關并發癥的非侵入性早期測試的血清標志物和潛在的治療靶點。然而，我們也需要清楚地認識到，CD36 參與調控的代謝紊亂相關疾病與其炎癥反應之間相互作用的分子機制還未被完全揭示。研究發現敲除 CD36 基因對缺血性卒中的慢性血腦屏障功能障礙和瘢痕形成、情緒及記憶障礙也有一定的改善作用[37]，但是也有研究指出，CD36 表達缺失的人群巨噬細胞攝取 ox-LDL 的能力下降了 50%，但其高血壓、高脂血癥、高血糖的發病率卻明顯高于正常人[38]。因此單純刪除 CD36 不一定是改善代謝性炎癥疾病的有效途徑，減少或者弱化 CD36 的過表達或許是改善機體的低度炎癥反應狀態的關鍵。對此我們期待進一步的研究。