腦出血后重啟口服抗凝藥（oral anticoagulant，OAC）是具有挑戰性的話題。目前尚無高質量的隨機對照試驗能獲知何時以何種方式重啟 OAC 是安全的。最近幾年一些重要研究認為，腦出血后重啟 OAC 可降低栓塞事件的發生率和長期死亡率，且不明顯增加出血風險；重啟 OAC 在非腦葉出血患者比腦葉出血患者更安全；新型抗凝劑優于維生素 K 拮抗劑；建議高栓塞風險患者在腦出血后 2 周或更早重啟 OAC，非栓塞高風險患者在 4～8 周重啟 OAC，同時需考慮個體情況，嚴控血壓。
引用本文： 白雪, 胡志. 關于腦出血后患者重啟口服抗凝藥的思考. 華西醫學, 2021, 36(11): 1613-1617. doi: 10.7507/1002-0179.202003028 復制
腦出血是腦卒中的一個亞型，占比 10%～15%，若不干預會給患者的機體功能和生存質量帶來極大的影響；該病有高達 50%的病死率，幸存者中也只有不到 1/3 可以達到功能獨立[1-2]。隨著現代社會老齡化的加劇，人口結構也發生了相應變化，這也導致了腦出血亞型的變化[3-4]。目前，高血壓導致的非腦葉出血是最常見的。但是越來越多的證據表明，與老齡化和腦血管脆性增加［腦微出血、腦淀粉樣血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）］相關的腦葉出血越來越多，并伴隨著更高的再出血風險[3, 5]。有數據表明腦出血患者中有 15%在腦出血前就有口服抗凝藥（oral anticoagulant，OAC）指征［如心房顫動（房顫）、靜脈血栓栓塞病等］，另外還有 10%～15%的患者在腦出血后新診斷出有 OAC 治療指征[6-8]，所以臨床上有接近 1/3 的腦出血患者需要面臨一個兩難的境地，即在腦出血后是否啟用 OAC 治療。本文現對腦出血后重啟 OAC 面臨的困境、必要性、時機、藥物選擇等作一綜述。
1 治療困境
腦出血后的患者是否使用或者重啟 OAC 治療無論何時都是一個艱難的抉擇。美國心臟協會、歐洲腦卒中協會于 2014 年－2015 年發表的相關指南也沒有明確的表示，只是建議在目前證據質量非常低的情況下，要對患者個性化地決擇并達成多學科共識[2, 9]。OAC 預防血栓栓塞的適應證很廣泛，包括房顫、機械瓣膜、深靜脈血栓形成、肺栓塞、凝血障礙等。是否重啟 OAC 的考慮要從安全性（腦出血）而非預防性出發。每年腦出血的復發率都因為是否干預而不同，在沒有服用 OAC 的患者中，腦出血復發率為 0%～8.6%，而在服用 OAC 的患者中，腦出血復發率為 2.6%～8.7%[8, 10-15]。這個數據還應該綜合考慮到每年報道的腦出血后發生腦梗死的概率，從純理論上來解釋，根據現有研究報告的年度事件發生率，OAC 治療下的腦出血復發率的中位數為每年 4.5%，而沒有進行 OAC 治療的缺血性腦卒中復發率的中位數為每年 8%，兩者相比較可得出每年 3.5%的絕對凈效益[8, 10-15]。
然而，其他一些重要的患者特征也會增加腦出血復發的風險，如初次出血的位置。在一個縱向調查中（n=1145），腦葉出血的年復發率（7.8%）是非腦葉出血（3.4%）的 2 倍多[16]。一個基于 9 家醫院數據（n=1552）的 meta 分析研究了因房顫而需要長期服用 OAC 的腦梗死患者在不同的腦微出血狀態下首次腦出血的風險，結果顯示，腦出血的年發病率由腦微出血陰性的 0.30%上升到腦微出血陽性的 0.81%，存在 5 處以上腦微出血的患者腦出血發病率急劇上升，年發病率為 2.48%[17]。然而，最重要的可改變危險因素是沒有控制好的高血壓［收縮壓>140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）］，在腦葉腦出血中，高血壓導致的風險比（hazard ratio，HR）為 3.5［95%置信區間（confidence interval，CI）（1.7，7.5），P=0.001］，而在非腦葉腦出血中為 4.2［95%CI（1.0，17.5），P<0.05］[16]。此外，還有許多可能導致腦出血復發的其他因素，如性別、血脂水平、糖尿病、吸煙、酗酒、藥物濫用、非 OAC 的藥物治療導致的血小板功能改變和聚集。
2 腦出血后重啟 OAC 治療的必要性
隨著社會老齡化的加劇，缺血性血管疾病的發生率也在增加，越來越多的患者需要 OAC 治療來預防栓塞性血管病的發生，而 OAC 治療最嚴重的并發癥就是腦出血。但是一直到 2014 年，顱內出血的患者恢復 OAC 治療是有好處還是壞處，結論尚不確定。
2015 年發表的一項德國范圍內的多中心觀察研究（RETRACE）調查了急診收治的與 OAC 相關的腦出血患者，在幸存的 719 例患者中，根據是否恢復 OAC 治療分組，評估了在 1 年隨訪期間血栓栓塞和出血事件發生率，結果顯示，重啟 OAC 治療組血栓栓塞的發生率明顯降低［9/172（5.2%） vs. 82/547（15.0%），P<0.001］，而腦出血并發癥未明顯增加［14/172（8.1%） vs. 36/547（6.6%），P=0.48］，此外，臨床終點指標顯示恢復 OAC 治療顯著降低了 1 年病死率［9/108（8.3%） vs. 47/153（30.7%），P<0.001］[8]。同年丹麥發表的一項注冊研究（n=1752）結果也支持這些結論，在 1 年隨訪期間與未經 OAC 治療（10.4/100 患者年）或抗血小板治療（10.3/100 患者年）的患者相比，OAC 治療下缺血性腦卒中和全身性栓塞的報告發病率降低了一半［5.3/100 患者年，95%CI（3.3/100 患者年，8.5/100 患者年）］，復發性腦出血的發生率在 OAC 患者與非 OAC 患者的比例為 8.0/100 患者年 vs. 8.6/100 患者年[7]。最大樣本量的注冊研究納入了我國臺灣地區 1996 年－2011 年 12975 例腦出血患者，在進行了傾向性匹配分析后得出，重啟 OAC 治療［HR=1.58，95%CI（1.27，1.98）］和抗血小板治療［HR=1.36，95%CI（1.19，1.57）］均增加了再出血風險；但是當患者的房顫抗凝 CHA2DS2-VASc 評分>5 分時，重新開始服用華法林可以帶來極大的正效應，即使用華法林為避免 1 例缺血性腦卒中發生的需治療人數是 27，而使用華法林導致 1 例腦出血的需治療人數是 91[13]。隨后幾年的 meta 分析數據也表明，OAC 的恢復與血栓栓塞事件和/或缺血性卒中的發生率顯著減少相關，同時又不會顯著增加出血并發癥和/或顱內出血的復發[6, 14, 18-21]。
值得注意的是這些研究可能因為納入的患者有著不同的顱內病理學改變（大部分是腦出血，但也有不同比例的蛛網膜下腔出血、硬膜外或硬膜下血腫）和 OAC 的適應證（房顫、靜脈血栓栓塞病或機械瓣膜等）而對結果分析產生影響。但是最近的一篇 meta 分析納入的 1012 例腦出血患者僅以房顫作為重啟 OAC 治療的唯一指征，再次證實重啟 OAC 治療的有利性；并且這項研究首次詳細討論了功能性結局的改變（1 年內改良 Rankin 量表評分的改變），重啟 OAC 治療使獲得良好功能（改良 Rankin 量表評分 0～3 分）的機會增加了 4 倍[22]。
3 重啟 OAC 治療的管理
3.1 重啟 OAC 治療的時機
一個重要的臨床問題是何時重啟 OAC 治療是安全的，但回答這個問題的數據是有限的。2015 年在丹麥進行的一項研究（n=1725）建議在腦出血后 2～10 周重新啟動 OAC，若在 4 周時重新啟動可降低 42%～59%的腦出血復發風險[7]。在德國進行的一項多中心回顧性研究中（n?=?719），與沒有重啟 OAC 治療相比，重新開始抗凝治療（開始治療的中位時間為腦出血后 31 d）的患者缺血性并發癥較少（5.2% vs. 15.0%，P<0.001），不良功能預后的風險降低［相對危險度=0.55，95%CI（0.39，0.78）］，同時出血并發癥發生率相似（8.1% vs. 6.0%，P?=?0.48）[8]。另一項研究也表明，腦出血后 2 周重啟 OAC 似乎是合理的，血栓栓塞事件等臨床事件發生率較低。但是 OAC 重啟時間小于 2 周不能改善綜合結局（即血栓栓塞事件、大出血事件和全因死亡率），特別是增加大出血風險[14]。考慮到這些風險，一些研究者建議在 OAC 相關的實質性腦出血后的前 2 周內避免 OAC，如果腦出血的病因已被糾正，則在 4 周時恢復 OAC 治療[23]。唯一針對單純腦出血幸存者的調查是來自瑞典的一項注冊研究（n=2619），對于高危婦女，在腦出血后 8 周開始抗凝治療，3 年內血管源性死亡或卒中復發的總風險為 17.0%，未進行抗凝治療的患者則為 28.6%［95%CI（1.4%，21.8%）］；而高危男性在腦出血后 8 周開始抗凝治療，3 年內血管源性死亡或卒中復發的總風險為 14.3%，未進行抗凝治療的患者則為 23.6%［95%CI（0.4%，18.2%）］，所以其建議恢復 OAC 的最佳時間窗是在 7～8 周內[24]。
對于有心臟機械瓣膜的患者，其血栓栓塞的風險極高，對他們腦出血后應該遵循心臟病學而非神經學國際指南的推薦來選擇治療策略[2, 9, 25-26]。歐洲心臟病學會血栓工作組最近發表的一篇共識性論文表明，3 d 后使用肝素進行全身抗凝是安全的，而 7 d 后使用維生素 K 拮抗劑是安全的[27]。最近來自于德國范圍內的一個多中心項目（RETRACE Ⅰ&Ⅱ）的隨訪研究納入了 140 例置換了人工機械瓣膜的患者，研究發現腦出血后使用肝素或維生素 K 拮抗劑恢復全身抗凝治療，可使顱內外出血并發癥的發生率增加約 10 倍［HR=10.3，95%CI（3.7，35.7）］；而關于重啟 OAC 時間點的亞組研究表明，2 周后開始 OAC 治療是安全的，但是對于伴有栓塞高風險的患者（多瓣膜、陳舊的假體、伴隨性房顫）1 周后開始 OAC 治療可以有效地平衡出血和栓塞風險[28]。
綜上所述，OAC 重啟的時機取決于個體的臨床狀況（即血栓栓塞的風險和腦出血復發的可能性）。這個問題還沒有明確的答案，在不久的將來隨機對照試驗可能會提供新的證據。所以我們建議，對于有（非常）高血栓栓塞風險的人工機械瓣膜患者，在腦出血發病后 2 周或更早恢復 OAC 治療，前提是出血量小且予以病因治療。如果腦出血的病因已經被糾正則最佳重啟治療時間為 4～8 周，具體時間取決于患者的個體特征。
3.2 重啟 OAC 治療的藥物選擇
目前 OAC 分為 2 種，即傳統的維生素 K 拮抗劑和新型口服抗凝劑（new oral anticoagulants，NOAC），以前大部分數據集中在將維生素 K 拮抗劑作為腦出血后 OAC。華法林作為典型的維生素 K 拮抗劑，其治療窗較窄，要求密切地動態監測國際標準化比值，對患者的依從性要求較高。與維生素 K 拮抗劑相比，非維生素 K 拮抗劑（NOAC），可使非瓣膜性房顫患者發生致死性腦出血的風險降低一半[29]，并且所有的 NOAC 都比華法林更安全[30]，因此，在房顫或靜脈血栓栓塞患者中，NOAC 優于傳統的維生素 K 拮抗劑，可用作腦出血高危患者的一線用藥[31]。然而是否使用這種特殊的劑型需要考慮：① 是否有特定的解毒劑或凝血酶原復合物來逆轉機體已經改變的凝血狀態，以增加藥物的安全性；② 藥物的藥理學特性以及患者的依從性。2013 年 JAMA 發表了一篇只納入了房顫患者的 meta 分析（n=57491，依多沙班的試驗結果還沒發表），結果表明不同的 NOAC 對于腦出血的風險無明顯差異[31]。最近一項貝葉斯網絡 meta 分析（n=116618）采用了類似的研究設計分類討論了不同 NOAC 對腦出血風險的影響，結果表明達比加群是最安全的藥物［累積排名曲線下面積（surface under the cumulative ranking curve，SUCRA）=0.86］，其次是依多沙班（SUCRA=0.81）、阿哌沙班（SUCRA=0.61）、低分子肝素（SUCRA=0.33）和利伐沙班（SUCRA=0.32），而華法林是所有抗凝藥物中最不安全的藥物（SUCRA=0.06）；從劑量上來分析，達比加群 110 mg 是最安全的（SUCRA=0.85），其次是阿哌沙班 2.5 mg（SUCRA=0.70）、達比加群 150 mg（SUCRA=0.66）和阿哌沙班 5 mg（SUCRA=0.56）[30]。但是這些研究只關注了藥物的安全性，而沒有分類討論每種藥物對血栓栓塞事件的可能影響。
3.3 腦葉性腦出血重啟 OAC 治療的策略
腦出血從病因來分可分為高血壓導致的非腦葉腦出血和小血管疾病（腦微出血、CAA）相關的腦葉腦出血。以血管內β-淀粉樣蛋白沉積（腦、軟腦膜）為特征的 CAA 與 APOE 基因型（ε 2&4）有相關性，該基因可能促進或啟動了淀粉樣蛋白沉積而導致了復發性腦葉出血[2]。所以最近一項前瞻性研究建立了 CAA 相關性腦出血的 CT 和 APOE 基因型預測模型并在患者中顯示出良好的鑒別能力[32]。其次，越來越多的研究關注腦微出血和 CAA 對腦卒中患者的影響，據報道，散發性 CAA（修改的波士頓標準）患者的腦出血復發率為 9/100 患者年［95%CI（7/100 患者年，11/100 患者年）］[33]。所以，對于腦葉出血的患者，在考慮服用 OAC 之前可以將 MRI 納入診斷檢查。首先，在 MRI 中腦微出血的存在和數量與腦出血的年復發率有關，在 CAA 相關的腦出血中，多處腦微出血與單處或沒有發生腦微出血相比，多處腦微出血與隨訪期間（范圍 1～3 年）的腦出血復發率相關：2～4、5～10 處腦微出血對腦出血復發率的相對危險度分別是 3.1［95%CI（1.4，6.8），P=0.006］、4.3［95%CI（1.8，10.3），P=0.001］，當>10 處腦微出血時無論是否存在 CAA，腦出血的年復發率都明顯增高[34]。其次，新的標志物可以用作識別腦出血風險增加的相關因素，即皮質淺表性鐵質沉著（cortical suoerficial siderosis，cSS）或更“急性”的皮質性蛛網膜下腔出血（convexity subarachnoid hemorrhage，cSAH）。2018 年發表的一項多中心觀察研究（n=1172）表明，如果同時存在可能的 CAA 和 cSAH，腦出血發生率為每患者年 19%[35]。一項包括 292 例患者的大型研究結果顯示，有潛在 CAA 的患者其 cSS（HR=3.9）和 cSAH（HR=3.5）可作為腦出血發生的獨立預測因子[36]。所以腦葉出血的患者可以依據 MRI 的檢查結果來制定治療方案，患者如果伴隨著高微出血的負擔（CAA 陽性，>10 處腦微出血）、廣泛的 cSS 或 cSAH，如需重啟 OAC 治療，則必須謹慎，并可考慮其他策略。
然而不管是哪種病因，最重要的都是要嚴格控制高血壓，以減少腦出血復發的風險，特別是在使用 OAC 治療的患者。2015 年 JAMA 發表的一項隨訪中位時間為 3 年的縱向研究發現，收縮壓每 10 mm Hg 的增量與腦出血復發率呈線性相關［非腦葉出血：HR=1.54，95%CI（1.03，2.30）；腦葉出血：HR=1.33，95%CI（1.02，1.76）］[16]。
4 結語
到目前為止，雖然還沒有隨機對照試驗證明腦出血后患者使用 OAC 的益處或安全性，但目前大量中等質量的調查顯示，在多種病理學改變的腦出血（大部分腦出血，也包括不同比例的蛛網膜下腔出血、硬膜外或硬膜下血腫）后重啟 OAC 治療可減少血栓栓塞并發癥和長期病死率，而不會顯著增加出血并發癥。此外，數據顯示，非腦葉出血患者恢復 OAC 治療可能比腦葉出血患者更安全，但總的來說，腦出血患者在開始 OAC 治療之前，必須經過嚴格的血壓控制、深思熟慮的選擇和精確的醫患溝通。
腦出血是腦卒中的一個亞型，占比 10%～15%，若不干預會給患者的機體功能和生存質量帶來極大的影響；該病有高達 50%的病死率，幸存者中也只有不到 1/3 可以達到功能獨立[1-2]。隨著現代社會老齡化的加劇，人口結構也發生了相應變化，這也導致了腦出血亞型的變化[3-4]。目前，高血壓導致的非腦葉出血是最常見的。但是越來越多的證據表明，與老齡化和腦血管脆性增加［腦微出血、腦淀粉樣血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）］相關的腦葉出血越來越多，并伴隨著更高的再出血風險[3, 5]。有數據表明腦出血患者中有 15%在腦出血前就有口服抗凝藥（oral anticoagulant，OAC）指征［如心房顫動（房顫）、靜脈血栓栓塞病等］，另外還有 10%～15%的患者在腦出血后新診斷出有 OAC 治療指征[6-8]，所以臨床上有接近 1/3 的腦出血患者需要面臨一個兩難的境地，即在腦出血后是否啟用 OAC 治療。本文現對腦出血后重啟 OAC 面臨的困境、必要性、時機、藥物選擇等作一綜述。
1 治療困境
腦出血后的患者是否使用或者重啟 OAC 治療無論何時都是一個艱難的抉擇。美國心臟協會、歐洲腦卒中協會于 2014 年－2015 年發表的相關指南也沒有明確的表示，只是建議在目前證據質量非常低的情況下，要對患者個性化地決擇并達成多學科共識[2, 9]。OAC 預防血栓栓塞的適應證很廣泛，包括房顫、機械瓣膜、深靜脈血栓形成、肺栓塞、凝血障礙等。是否重啟 OAC 的考慮要從安全性（腦出血）而非預防性出發。每年腦出血的復發率都因為是否干預而不同，在沒有服用 OAC 的患者中，腦出血復發率為 0%～8.6%，而在服用 OAC 的患者中，腦出血復發率為 2.6%～8.7%[8, 10-15]。這個數據還應該綜合考慮到每年報道的腦出血后發生腦梗死的概率，從純理論上來解釋，根據現有研究報告的年度事件發生率，OAC 治療下的腦出血復發率的中位數為每年 4.5%，而沒有進行 OAC 治療的缺血性腦卒中復發率的中位數為每年 8%，兩者相比較可得出每年 3.5%的絕對凈效益[8, 10-15]。
然而，其他一些重要的患者特征也會增加腦出血復發的風險，如初次出血的位置。在一個縱向調查中（n=1145），腦葉出血的年復發率（7.8%）是非腦葉出血（3.4%）的 2 倍多[16]。一個基于 9 家醫院數據（n=1552）的 meta 分析研究了因房顫而需要長期服用 OAC 的腦梗死患者在不同的腦微出血狀態下首次腦出血的風險，結果顯示，腦出血的年發病率由腦微出血陰性的 0.30%上升到腦微出血陽性的 0.81%，存在 5 處以上腦微出血的患者腦出血發病率急劇上升，年發病率為 2.48%[17]。然而，最重要的可改變危險因素是沒有控制好的高血壓［收縮壓>140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）］，在腦葉腦出血中，高血壓導致的風險比（hazard ratio，HR）為 3.5［95%置信區間（confidence interval，CI）（1.7，7.5），P=0.001］，而在非腦葉腦出血中為 4.2［95%CI（1.0，17.5），P<0.05］[16]。此外，還有許多可能導致腦出血復發的其他因素，如性別、血脂水平、糖尿病、吸煙、酗酒、藥物濫用、非 OAC 的藥物治療導致的血小板功能改變和聚集。
2 腦出血后重啟 OAC 治療的必要性
隨著社會老齡化的加劇，缺血性血管疾病的發生率也在增加，越來越多的患者需要 OAC 治療來預防栓塞性血管病的發生，而 OAC 治療最嚴重的并發癥就是腦出血。但是一直到 2014 年，顱內出血的患者恢復 OAC 治療是有好處還是壞處，結論尚不確定。
2015 年發表的一項德國范圍內的多中心觀察研究（RETRACE）調查了急診收治的與 OAC 相關的腦出血患者，在幸存的 719 例患者中，根據是否恢復 OAC 治療分組，評估了在 1 年隨訪期間血栓栓塞和出血事件發生率，結果顯示，重啟 OAC 治療組血栓栓塞的發生率明顯降低［9/172（5.2%） vs. 82/547（15.0%），P<0.001］，而腦出血并發癥未明顯增加［14/172（8.1%） vs. 36/547（6.6%），P=0.48］，此外，臨床終點指標顯示恢復 OAC 治療顯著降低了 1 年病死率［9/108（8.3%） vs. 47/153（30.7%），P<0.001］[8]。同年丹麥發表的一項注冊研究（n=1752）結果也支持這些結論，在 1 年隨訪期間與未經 OAC 治療（10.4/100 患者年）或抗血小板治療（10.3/100 患者年）的患者相比，OAC 治療下缺血性腦卒中和全身性栓塞的報告發病率降低了一半［5.3/100 患者年，95%CI（3.3/100 患者年，8.5/100 患者年）］，復發性腦出血的發生率在 OAC 患者與非 OAC 患者的比例為 8.0/100 患者年 vs. 8.6/100 患者年[7]。最大樣本量的注冊研究納入了我國臺灣地區 1996 年－2011 年 12975 例腦出血患者，在進行了傾向性匹配分析后得出，重啟 OAC 治療［HR=1.58，95%CI（1.27，1.98）］和抗血小板治療［HR=1.36，95%CI（1.19，1.57）］均增加了再出血風險；但是當患者的房顫抗凝 CHA2DS2-VASc 評分>5 分時，重新開始服用華法林可以帶來極大的正效應，即使用華法林為避免 1 例缺血性腦卒中發生的需治療人數是 27，而使用華法林導致 1 例腦出血的需治療人數是 91[13]。隨后幾年的 meta 分析數據也表明，OAC 的恢復與血栓栓塞事件和/或缺血性卒中的發生率顯著減少相關，同時又不會顯著增加出血并發癥和/或顱內出血的復發[6, 14, 18-21]。
值得注意的是這些研究可能因為納入的患者有著不同的顱內病理學改變（大部分是腦出血，但也有不同比例的蛛網膜下腔出血、硬膜外或硬膜下血腫）和 OAC 的適應證（房顫、靜脈血栓栓塞病或機械瓣膜等）而對結果分析產生影響。但是最近的一篇 meta 分析納入的 1012 例腦出血患者僅以房顫作為重啟 OAC 治療的唯一指征，再次證實重啟 OAC 治療的有利性；并且這項研究首次詳細討論了功能性結局的改變（1 年內改良 Rankin 量表評分的改變），重啟 OAC 治療使獲得良好功能（改良 Rankin 量表評分 0～3 分）的機會增加了 4 倍[22]。
3 重啟 OAC 治療的管理
3.1 重啟 OAC 治療的時機
一個重要的臨床問題是何時重啟 OAC 治療是安全的，但回答這個問題的數據是有限的。2015 年在丹麥進行的一項研究（n=1725）建議在腦出血后 2～10 周重新啟動 OAC，若在 4 周時重新啟動可降低 42%～59%的腦出血復發風險[7]。在德國進行的一項多中心回顧性研究中（n?=?719），與沒有重啟 OAC 治療相比，重新開始抗凝治療（開始治療的中位時間為腦出血后 31 d）的患者缺血性并發癥較少（5.2% vs. 15.0%，P<0.001），不良功能預后的風險降低［相對危險度=0.55，95%CI（0.39，0.78）］，同時出血并發癥發生率相似（8.1% vs. 6.0%，P?=?0.48）[8]。另一項研究也表明，腦出血后 2 周重啟 OAC 似乎是合理的，血栓栓塞事件等臨床事件發生率較低。但是 OAC 重啟時間小于 2 周不能改善綜合結局（即血栓栓塞事件、大出血事件和全因死亡率），特別是增加大出血風險[14]。考慮到這些風險，一些研究者建議在 OAC 相關的實質性腦出血后的前 2 周內避免 OAC，如果腦出血的病因已被糾正，則在 4 周時恢復 OAC 治療[23]。唯一針對單純腦出血幸存者的調查是來自瑞典的一項注冊研究（n=2619），對于高危婦女，在腦出血后 8 周開始抗凝治療，3 年內血管源性死亡或卒中復發的總風險為 17.0%，未進行抗凝治療的患者則為 28.6%［95%CI（1.4%，21.8%）］；而高危男性在腦出血后 8 周開始抗凝治療，3 年內血管源性死亡或卒中復發的總風險為 14.3%，未進行抗凝治療的患者則為 23.6%［95%CI（0.4%，18.2%）］，所以其建議恢復 OAC 的最佳時間窗是在 7～8 周內[24]。
對于有心臟機械瓣膜的患者，其血栓栓塞的風險極高，對他們腦出血后應該遵循心臟病學而非神經學國際指南的推薦來選擇治療策略[2, 9, 25-26]。歐洲心臟病學會血栓工作組最近發表的一篇共識性論文表明，3 d 后使用肝素進行全身抗凝是安全的，而 7 d 后使用維生素 K 拮抗劑是安全的[27]。最近來自于德國范圍內的一個多中心項目（RETRACE Ⅰ&Ⅱ）的隨訪研究納入了 140 例置換了人工機械瓣膜的患者，研究發現腦出血后使用肝素或維生素 K 拮抗劑恢復全身抗凝治療，可使顱內外出血并發癥的發生率增加約 10 倍［HR=10.3，95%CI（3.7，35.7）］；而關于重啟 OAC 時間點的亞組研究表明，2 周后開始 OAC 治療是安全的，但是對于伴有栓塞高風險的患者（多瓣膜、陳舊的假體、伴隨性房顫）1 周后開始 OAC 治療可以有效地平衡出血和栓塞風險[28]。
綜上所述，OAC 重啟的時機取決于個體的臨床狀況（即血栓栓塞的風險和腦出血復發的可能性）。這個問題還沒有明確的答案，在不久的將來隨機對照試驗可能會提供新的證據。所以我們建議，對于有（非常）高血栓栓塞風險的人工機械瓣膜患者，在腦出血發病后 2 周或更早恢復 OAC 治療，前提是出血量小且予以病因治療。如果腦出血的病因已經被糾正則最佳重啟治療時間為 4～8 周，具體時間取決于患者的個體特征。
3.2 重啟 OAC 治療的藥物選擇
目前 OAC 分為 2 種，即傳統的維生素 K 拮抗劑和新型口服抗凝劑（new oral anticoagulants，NOAC），以前大部分數據集中在將維生素 K 拮抗劑作為腦出血后 OAC。華法林作為典型的維生素 K 拮抗劑，其治療窗較窄，要求密切地動態監測國際標準化比值，對患者的依從性要求較高。與維生素 K 拮抗劑相比，非維生素 K 拮抗劑（NOAC），可使非瓣膜性房顫患者發生致死性腦出血的風險降低一半[29]，并且所有的 NOAC 都比華法林更安全[30]，因此，在房顫或靜脈血栓栓塞患者中，NOAC 優于傳統的維生素 K 拮抗劑，可用作腦出血高危患者的一線用藥[31]。然而是否使用這種特殊的劑型需要考慮：① 是否有特定的解毒劑或凝血酶原復合物來逆轉機體已經改變的凝血狀態，以增加藥物的安全性；② 藥物的藥理學特性以及患者的依從性。2013 年 JAMA 發表了一篇只納入了房顫患者的 meta 分析（n=57491，依多沙班的試驗結果還沒發表），結果表明不同的 NOAC 對于腦出血的風險無明顯差異[31]。最近一項貝葉斯網絡 meta 分析（n=116618）采用了類似的研究設計分類討論了不同 NOAC 對腦出血風險的影響，結果表明達比加群是最安全的藥物［累積排名曲線下面積（surface under the cumulative ranking curve，SUCRA）=0.86］，其次是依多沙班（SUCRA=0.81）、阿哌沙班（SUCRA=0.61）、低分子肝素（SUCRA=0.33）和利伐沙班（SUCRA=0.32），而華法林是所有抗凝藥物中最不安全的藥物（SUCRA=0.06）；從劑量上來分析，達比加群 110 mg 是最安全的（SUCRA=0.85），其次是阿哌沙班 2.5 mg（SUCRA=0.70）、達比加群 150 mg（SUCRA=0.66）和阿哌沙班 5 mg（SUCRA=0.56）[30]。但是這些研究只關注了藥物的安全性，而沒有分類討論每種藥物對血栓栓塞事件的可能影響。
3.3 腦葉性腦出血重啟 OAC 治療的策略
腦出血從病因來分可分為高血壓導致的非腦葉腦出血和小血管疾病（腦微出血、CAA）相關的腦葉腦出血。以血管內β-淀粉樣蛋白沉積（腦、軟腦膜）為特征的 CAA 與 APOE 基因型（ε 2&4）有相關性，該基因可能促進或啟動了淀粉樣蛋白沉積而導致了復發性腦葉出血[2]。所以最近一項前瞻性研究建立了 CAA 相關性腦出血的 CT 和 APOE 基因型預測模型并在患者中顯示出良好的鑒別能力[32]。其次，越來越多的研究關注腦微出血和 CAA 對腦卒中患者的影響，據報道，散發性 CAA（修改的波士頓標準）患者的腦出血復發率為 9/100 患者年［95%CI（7/100 患者年，11/100 患者年）］[33]。所以，對于腦葉出血的患者，在考慮服用 OAC 之前可以將 MRI 納入診斷檢查。首先，在 MRI 中腦微出血的存在和數量與腦出血的年復發率有關，在 CAA 相關的腦出血中，多處腦微出血與單處或沒有發生腦微出血相比，多處腦微出血與隨訪期間（范圍 1～3 年）的腦出血復發率相關：2～4、5～10 處腦微出血對腦出血復發率的相對危險度分別是 3.1［95%CI（1.4，6.8），P=0.006］、4.3［95%CI（1.8，10.3），P=0.001］，當>10 處腦微出血時無論是否存在 CAA，腦出血的年復發率都明顯增高[34]。其次，新的標志物可以用作識別腦出血風險增加的相關因素，即皮質淺表性鐵質沉著（cortical suoerficial siderosis，cSS）或更“急性”的皮質性蛛網膜下腔出血（convexity subarachnoid hemorrhage，cSAH）。2018 年發表的一項多中心觀察研究（n=1172）表明，如果同時存在可能的 CAA 和 cSAH，腦出血發生率為每患者年 19%[35]。一項包括 292 例患者的大型研究結果顯示，有潛在 CAA 的患者其 cSS（HR=3.9）和 cSAH（HR=3.5）可作為腦出血發生的獨立預測因子[36]。所以腦葉出血的患者可以依據 MRI 的檢查結果來制定治療方案，患者如果伴隨著高微出血的負擔（CAA 陽性，>10 處腦微出血）、廣泛的 cSS 或 cSAH，如需重啟 OAC 治療，則必須謹慎，并可考慮其他策略。
然而不管是哪種病因，最重要的都是要嚴格控制高血壓，以減少腦出血復發的風險，特別是在使用 OAC 治療的患者。2015 年 JAMA 發表的一項隨訪中位時間為 3 年的縱向研究發現，收縮壓每 10 mm Hg 的增量與腦出血復發率呈線性相關［非腦葉出血：HR=1.54，95%CI（1.03，2.30）；腦葉出血：HR=1.33，95%CI（1.02，1.76）］[16]。
4 結語
到目前為止，雖然還沒有隨機對照試驗證明腦出血后患者使用 OAC 的益處或安全性，但目前大量中等質量的調查顯示，在多種病理學改變的腦出血（大部分腦出血，也包括不同比例的蛛網膜下腔出血、硬膜外或硬膜下血腫）后重啟 OAC 治療可減少血栓栓塞并發癥和長期病死率，而不會顯著增加出血并發癥。此外，數據顯示，非腦葉出血患者恢復 OAC 治療可能比腦葉出血患者更安全，但總的來說，腦出血患者在開始 OAC 治療之前，必須經過嚴格的血壓控制、深思熟慮的選擇和精確的醫患溝通。