神經病理性疼痛是損傷或疾病影響軀體感覺神經系統所致的疼痛。目前針對神經病理性疼痛的藥物治療效果不佳，這與當前神經病理性疼痛的發生機制尚不明確有關。過去認為神經元在神經病理性疼痛的發生發展中起主要作用，但目前大量研究揭示膠質細胞同樣參與神經病理性疼痛的發生，其中嘌呤信號介導神經元-膠質細胞相互作用作為神經病理性疼痛的關鍵機制之一。該文就嘌呤受體在神經病理性疼痛中的作用進行綜述。
引用本文： 陳明凱, 歐夢嬋, 李羽. 嘌呤受體參與調控神經病理性疼痛機制的研究進展. 華西醫學, 2021, 36(11): 1618-1622. doi: 10.7507/1002-0179.202002026 復制
神經病理性疼痛是損傷或疾病影響軀體感覺神經系統所致的疼痛[1]，其顯著特點為自發痛、痛覺過敏和觸誘發痛等臨床表現[2]。流行病學研究表明，7%～10% 的普通人群患有神經病理性疼痛，但由于當前流行病學研究的局限性，可能因此低估了患病率。然而當前大多治療神經病理性疼痛的藥物效果不佳，這一現象可能與當前對于神經病理性疼痛機制尚不明確有關[3]。在較長的一段時間里，有觀點認為神經元興奮性增高、感受野擴大，抑制性中間神經元的抑制作用減弱是神經病理性疼痛的主要機制，而膠質細胞主要被認為對神經元起支持調控及免疫應答的作用。目前研究顯示神經系統的功能很大程度上依賴于神經元-膠質相互作用，其中就包括嘌呤信號介導的神經元-膠質細胞相互作用[4]。已有研究表明，嘌呤受體參與神經系統的發育和功能，同樣也參與病理機制的形成[4]。因此，本文主要就嘌呤受體在神經病理性疼痛中的作用進行綜述。
1 神經炎癥介導神經病理性疼痛的機制概述
1.1 神經炎癥機制
目前研究表明多種機制可能參與神經病理性疼痛的發生，包括上行性痛覺信號的增強、下行性疼痛抑制信號減弱以及神經突觸的結構和功能可塑性改變[5]，外周神經周圍炎癥以及脊髓膠質細胞和神經炎癥的調控作用等[6]。
其中神經炎癥介導的神經病理性疼痛，為目前研究的熱點。當周圍神經損傷時，促炎因子（氧化亞氮、緩激肽、組織因子、前列腺素等）釋放入血，同時趨化白細胞至損傷部位；這一過程也可發生于中樞神經系統，稱之為神經炎癥反應。在這種炎癥狀態下，細胞因子致血腦屏障通透性增加，白細胞遷移并轉化為中樞神經系統中的小膠質細胞。活化的小膠質細胞產生更多的促炎因子，如白細胞介素（interleukin，IL）-1β 和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）并且進一步激活星形膠質細胞，釋放促炎因子 IL-1β 等。這種反應引起星形膠質細胞網絡信號改變，因此增強神經元痛覺傳遞。此外，研究表明，星形膠質細胞網絡信號改變還與新的突觸形成和現有突觸功能障礙有關[7]。小膠質細胞的活化與神經病理性疼痛早期密切相關，而星形膠質細胞則參與慢性疼痛的維持[8]。膠質細胞活化和神經元-膠質細胞反應是慢性疼痛的關鍵機制。神經病理性損傷導致的神經元自發放電，能夠使初級傳入纖維終末釋放多種神經遞質，如三磷酸腺苷、趨化因子亞家族如 CC 趨化因子（CC-chemokine ligand，CCL）2、CCL21、CX3C 趨化因子 1、基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMP）-9、神經調節蛋白 1 和降鈣素基因相關肽，參與作用于脊髓背角的小膠質細胞上的相關受體，包括嘌呤受體 P2X4、P2X7、P2Y6、P2Y12，CX3C 趨化因子受體 1、CC 趨化因子受體 2 等。
1.2 嘌呤受體參與神經炎癥介導的神經病理性疼痛
嘌呤受體的激活可導致 p38 和細胞外信號調節激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）的磷酸化，使小膠質細胞產生并且釋放促炎細胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-18）和腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）。TNF-α、IL-18 以及 MMP-2 能夠進一步激活星形膠質細胞。隨后在激活后的星形膠質細胞內，c-Jun氨基端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）和 ERK 的磷酸化能產生和釋放趨化因子（CCL2）和細胞因子（IL-1β）。同時，星形膠質細胞在縫隙連接蛋白 43 和神經肽 Phoenixin-1 激活后又釋放三磷酸腺苷和谷氨酸。三磷酸腺苷和 CCL2 的釋放能夠進一步維持小膠質細胞的活化[9]。因此，嘌呤信號通路在神經病理性疼痛的發生發展中發揮了重要作用。
2 嘌呤受體概述
嘌呤受體主要分為 2 類，即 P1 受體和 P2 受體。P1 受體目前已克隆出4種不同的亞型：A1、A2a、A2b 及 A3[4]。P2 受體分為2種不同的亞型：離子型 P2X 和代謝型 P2Y 受體。 P2X 受體是一種由三磷酸腺苷激活的配體門控離子通道，增加對鈉、鉀、鈣離子的通透性，促進膜電位的快速變化。其中，P2X 受體亞型（P2X1-7）表達于神經元、星形膠質細胞、小膠質細胞和少突膠質細胞，參與不同的神經元-膠質細胞反應。P2Y 受體是一種 G蛋白偶聯的促代謝型受體[4]，分為8個亞型即 P2Y1、P2Y2、P2Y4、P2Y6、P2Y11 等，與 Gq 蛋白偶聯，激活磷脂酶C；而 P2Y12、P2Y13、P2Y14，則與 Gi 蛋白偶聯，抑制腺苷酸環化酶，致環磷酸腺苷生成減少[10]，P2X 受體與 P2Y 受體具有不同的信號通路，激活后產生興奮或抑制效應[11]。在星形膠質細胞中，主要表達 P2X1、P2X2、P2X3、P2X4、P2X5、P2X7 及 P2Y1、P2Y2、P2Y4、P2Y6、P2Y12、P2Y14 和腺苷 A1、A2a、A2b、A3。在小膠質細胞細胞中則表達 P2X4、P2X7、P2Y1、P2Y2、P2Y6、P2Y12 等相應受體。少突膠質細胞表達 P2X7、P2Y1、P2Y2、P2Y4 、P2Y6、P2Y11、P2Y13。外周神經系統膠質細胞，如施萬細胞表達 P2X7、P2Y1、P2Y2 [3-4，10-12]。而在小鼠背根神經節和脊髓中，P2X 受體和 P2Y 受體在神經元和膠質細胞中的分布也有所不同，且不同亞型可共表達于同一細胞，如背根神經節上神經元細胞表達 P2X2、P2X3、P2X4、P2X5、P2X6、P2Y1、P2Y2；衛星細胞表達 P2X4、P2X7、P2Y12、P2Y13、P2Y14；施萬細胞表達 P2X4、P2X6、P2X7、P2Y2、P2Y14。類似地，在小鼠脊髓神經元 Laminal Ⅰ～Ⅱ層表達 P2Y1、P2Y4、P2Y2，Laminal Ⅲ～Ⅹ層表達 P2Y4、P2Y6，小膠質細胞上表達 P2Y6、P2Y12、P2Y13、P2Y14，星形膠質細胞上僅表達 P2Y1[13]。
2.1 P2X 受體與神經病理性疼痛
P2X7 受體在免疫細胞中表達很高，如巨噬細胞、肥大細胞、小膠質細胞和少突膠質細胞，該受體僅能被高濃度毫摩爾的三磷酸腺苷激活[14]。有研究表明，鞘內注射膜滲透性小干擾肽（作用于 P2X7 受體-末端上的酪氨酸磷酸化位點）能夠逆轉外周神經損傷引起的機械觸誘發痛，提示小膠質細胞 P2X7 受體特定位點 Y382-384 在神經病理性疼痛中發揮的作用，并且以 Src 激酶依賴性方式門控 P2X 受體離子通道[15]。另外 P2X7 受體的激活涉及到 AKT/ERK 信號通路，且在 P2X7 受體基因敲除的小鼠小膠質細胞上，由苯甲酰苯甲酸三磷酸腺苷誘導的 IL-1 家族細胞因子的釋放降低，這均提示 P2X7 受體參與調節神經炎癥反應[16]。
P2X4 受體廣泛表達于中樞神經系統和外周神經系統，包括小膠質細胞和內皮細胞[14]。外周神經損傷激活脊髓背角小膠質細胞，使 P2X4 受體表達上調，背角神經元釋放三磷酸腺苷活化脊髓背角小膠質細胞 P2X4 受體，引起 BDNF 釋放。BDNF 作用于次級感覺神經元酪氨酸激酶受體B受體引發鉀離子-氯離子共轉運體2下調，導致胞內氯離子增加和去極化改變。在這種病理狀態下，觸摸等刺激導致抑制性中間神經元釋放γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA），而 GABA 開放氯通道導致氯外流，胞膜去極化從而誘發動作電位并傳遞至皮質，這樣無害的觸覺刺激便轉化為疼痛[17]。在神經病理性疼痛狀態下，小膠質細胞的活化涉及纖連蛋白、受體如整合素受體α5β1、CC 趨化因子受體 2、胞內信號通路如 ERK 途徑、磷脂酰肌醇 3-激酶途徑、干擾素調節因子8等，最終導致 P2X 受體的轉錄、翻譯表達上調[17]。
2.2 P2Y 受體與神經病理性疼痛
P2Y1 受體可表達于感覺神經元，背根神經節、星形膠質細胞[18]。Barragán-Iglesias 等[18]發現 P2Y1 受體參與神經病理性疼痛的發生與維持，通過鞘內注射 MRS2500（選擇性 P2Y1 受體抑制劑）阻斷 TRPV1 表達與 p38 絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）磷酸化后，可緩解慢性壓迫性損傷（chronic constriction injury，CCI）、保留神經損傷（spared nerve injury，SNI）、脊神經結扎等疼痛模型小鼠的觸誘發痛，同時抑制 P2Y1 受體表達上調。星形膠質細胞活化過程中同時涉及鈣信號的發生，局部突觸傳遞通過活化 Gq 蛋白偶聯受體產生微區鈣信號，而星形膠質細胞 P2Y1 受體表達上調致鈣波產生，而與微區鈣信號的產生無關[19]。
P2Y2 受體主要表達于背根神經節傷害性感覺神經元、施萬細胞[13，20]。有研究表明，活化 ION-CCI 模型鼠的三叉神經節中的神經元 P2Y2 受體，可降低電壓門控鉀通道（voltage-gated potassium channels，Kv）1.4、Kv3.4、Kv4.2 或 Kv4.3 鉀離子通道的表達，且通過 ERK 信號通路抑制 IA 通道[21]。此外，烏司他丁能夠降低 CCI 模型鼠機械痛和熱痛閾值，減少三磷酸腺苷釋放，下調 P2Y2 受體在 CCI 模型鼠脊髓神經元與小膠質細胞的表達，抑制腺苷酸激活蛋白激酶信號通路[22]。
P2Y4 受體主要表達于脊髓神經元、背根神經節衛星細胞和施萬細胞[15]。研究表明，激活衛星膠質細胞 P2Y4 受體可致胞內鈣離子濃度增加[23]，以此激活小電導鈣激活鉀通道和內向整流鉀通道[24-25]，通過這種方式，神經損傷后導致三磷酸腺苷釋放增加胞外鉀離子濃度從而改變神經元興奮性來影響神經病理性疼痛。
P2Y6 受體廣泛表達于胎盤、胸腺、脾臟、血管平滑肌、肺、腸、骨、脂肪細胞和部分腦區，參與小膠質細胞的吞噬作用、釋放氧化亞氮、細胞凋亡[12]。Huang 等[26]發現對 CCI 模型的 Sprague-Dawley 大鼠鞘內注射 MR2578（選擇性 P2Y6 受體抑制劑）能夠抑制機械觸誘發痛和熱痛過敏，且通過實時熒光定量聚合酶鏈式反應技術檢測 P2Y6 受體和離子鈣接頭蛋白分子在同側脊髓背角 mRNA 水平表達后，認為 P2Y6 受體激活參與 SD 大鼠坐骨神經慢性壓迫性損傷所致神經病理性疼痛的發生。最近研究表明，P2Y6 受體活化激活氧化應激反應，致 CCI 模型大鼠體內超氧化物歧化酶、谷胱甘肽、血紅素氧合酶1表達下調，并參與神經病理性疼痛的維持[27]。
P2Y11 受體可表達于脊髓星形膠質細胞、小膠質細胞，并在脊神經損傷后表達上調，使用 P2Y11 受體抑制劑（NF340）能夠抗觸誘發痛，使用選擇性 P2Y11 受體激動劑（NF546）產生長時程的觸誘發痛，同時氟代檸檬酸僅抑制 P2Y11 受體表達上調，說明星形膠質細胞 P2Y11 受體參與神經病理性疼痛的維持[28]。
P2Y12 僅表達于中樞神經系統小膠質細胞和背根神經節衛星細胞[15]。研究表明，在構建鼠脊神經切斷（spinal nerve transection，SNT）模型后敲除 CX3CR1gfap/+趨化因子受體 1 小鼠 P2Y12 受體基因，能夠有效緩解神經病理性疼痛，活化 P2Y12 受體能夠通過 p38 MAPK 信號通路調節小膠質細胞在神經病理性疼痛下細胞因子的釋放，如 IL-1β；三磷酸腺苷能夠活化 P2Y12 受體誘發外向整流鉀電流，這也解釋了在 SNT 疼痛模型下脊髓小膠質細胞活化的電生理特性[29]。此外，在構建 SNI 疼痛模型小鼠或足底注射完全弗氏佐劑（complete freund’s adjuvant，CFA）后使用 P2Y12R 抑制劑，呈劑量依賴性緩解機械疼痛過敏；足底注射 CFA 引起小鼠后爪和腰髓中 P2Y12 信使 RNA（messenger RNA，mRNA）、IL-1β、IL-6、IL-10 和 TNF-α表達上調[30]。最近研究表明，三磷酸腺苷/二磷酸腺苷激活 P2Y12 受體，引起降鈣素基因相關肽-免疫反應神經元、衛星細胞胞外 ERK1/2 磷酸化及衛星細胞活化，通過這種神經元-膠質反應誘發神經病理性疼痛[31]。
P2Y13 受體表達于脊髓小膠質細胞和背根神經節衛星細胞[15]。最近研究發現，P2Y13 受體參與周圍神經損傷誘發的疼痛進展過程，激活糖尿病病理性疼痛鼠模型的脊髓背角 P2Y13 受體，促進促炎因子如 IL-1β、IL-6 表達上調，阻斷 P2Y13 受體可抑制 JAK2/STAT3 信號通路和谷氨酸受體磷酸化，降低神經病理性疼痛模型小鼠的中樞敏化[32]。SNI 模型大鼠脊髓小膠質細胞 P2Y13 受體通過 RhoA/ROCK 信號通路調制 MAPK 信號通路活化并引起形態學改變，抑制 ROCK 信號通路，對于神經病理性疼痛的治療或成為一個新的研究方向[33]。
P2Y14 受體表達于脊髓小膠質細胞和背根神經節衛星細胞和施萬細胞[13，15]。在外周神經損傷后，三磷酸腺苷活化小膠質細胞 P2Y14 受體，且同側脊髓小膠質細胞中編碼 P2Y14 蛋白的 mRNA 表達增加；抑制 P2Y4 受體能夠緩解 SNI 誘發的機械觸誘發痛[34]。UDP-glucose 作用于 P2Y14 受體導致衛星膠質細胞活化，活化的衛星膠質細胞 P2Y14 受體通過 ERK、p38 的磷酸化上調 IL-1β、CCL2 的生成，但衛星膠質細胞 P2Y14 受體參與神經病理性疼痛的作用還需進一步研究[35]。
3 小結及展望
目前，神經性病理性疼痛的治療方式主要分為非藥物治療和藥物治療。非藥物治療[36]包括鍛煉、認知行為治療、經皮神經電刺激和重復經顱磁刺激、腦深部電刺激、神經阻滯、外科手術等，但由于沒有循證醫學證據表明，所以非藥物治療的有效性還需進一步證實[37] 。神經病理性疼痛的一線藥物包括鈣離子通道調節劑（如普瑞巴林、加巴噴丁）、三環類抗抑郁藥、5-羥色胺及去甲腎上腺素再攝取抑制藥。二線藥物包括阿片類鎮痛藥和曲馬多。其他藥物包括其他抗癲癇藥（如拉莫三嗪、托吡酯）、谷氨酸受體拮抗劑及局部辣椒素受體等[36]。當前神經病理性疼痛的管理是通過對癥治療來緩解患者的癥狀，這一般都涉及到神經元興奮性的抑制。然而神經病理性疼痛機制中，神經元-膠質反應同樣扮演重要的角色。其中嘌呤受體表達于神經元及膠質細胞，參與胞間復雜信號通路間相互作用，故研究膠質細胞嘌呤受體在神經病理性疼痛機制中的參與，有助于為神經病理性疼痛治療藥物的研發提供新的方向，如針對 P2X4、P2X7、P2Y6、P2Y11 受體的靶向抑制劑或可成為神經病理性疼痛治療的新策略。但迄今為止，目前針對于嘌呤受體 P2XR、P2YR 在神經病理性疼痛中的應用，多通過鞘內注射藥物作用于相應的靶點，此類研究尚處于臨床前階段，目前尚未檢索到國內外的相關臨床試驗。值得注意的是，膠質細胞如星形膠質細胞、小膠質細胞雖然參與神經病理性疼痛的發生、發展，但也參與調節神經系統的生理狀態。因此研發、應用特異性嘌呤受體拮抗劑的也應充分考慮其對神經系統生理功能的干擾、性別差異、受體亞型等因素。
神經病理性疼痛是損傷或疾病影響軀體感覺神經系統所致的疼痛[1]，其顯著特點為自發痛、痛覺過敏和觸誘發痛等臨床表現[2]。流行病學研究表明，7%～10% 的普通人群患有神經病理性疼痛，但由于當前流行病學研究的局限性，可能因此低估了患病率。然而當前大多治療神經病理性疼痛的藥物效果不佳，這一現象可能與當前對于神經病理性疼痛機制尚不明確有關[3]。在較長的一段時間里，有觀點認為神經元興奮性增高、感受野擴大，抑制性中間神經元的抑制作用減弱是神經病理性疼痛的主要機制，而膠質細胞主要被認為對神經元起支持調控及免疫應答的作用。目前研究顯示神經系統的功能很大程度上依賴于神經元-膠質相互作用，其中就包括嘌呤信號介導的神經元-膠質細胞相互作用[4]。已有研究表明，嘌呤受體參與神經系統的發育和功能，同樣也參與病理機制的形成[4]。因此，本文主要就嘌呤受體在神經病理性疼痛中的作用進行綜述。
1 神經炎癥介導神經病理性疼痛的機制概述
1.1 神經炎癥機制
目前研究表明多種機制可能參與神經病理性疼痛的發生，包括上行性痛覺信號的增強、下行性疼痛抑制信號減弱以及神經突觸的結構和功能可塑性改變[5]，外周神經周圍炎癥以及脊髓膠質細胞和神經炎癥的調控作用等[6]。
其中神經炎癥介導的神經病理性疼痛，為目前研究的熱點。當周圍神經損傷時，促炎因子（氧化亞氮、緩激肽、組織因子、前列腺素等）釋放入血，同時趨化白細胞至損傷部位；這一過程也可發生于中樞神經系統，稱之為神經炎癥反應。在這種炎癥狀態下，細胞因子致血腦屏障通透性增加，白細胞遷移并轉化為中樞神經系統中的小膠質細胞。活化的小膠質細胞產生更多的促炎因子，如白細胞介素（interleukin，IL）-1β 和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）并且進一步激活星形膠質細胞，釋放促炎因子 IL-1β 等。這種反應引起星形膠質細胞網絡信號改變，因此增強神經元痛覺傳遞。此外，研究表明，星形膠質細胞網絡信號改變還與新的突觸形成和現有突觸功能障礙有關[7]。小膠質細胞的活化與神經病理性疼痛早期密切相關，而星形膠質細胞則參與慢性疼痛的維持[8]。膠質細胞活化和神經元-膠質細胞反應是慢性疼痛的關鍵機制。神經病理性損傷導致的神經元自發放電，能夠使初級傳入纖維終末釋放多種神經遞質，如三磷酸腺苷、趨化因子亞家族如 CC 趨化因子（CC-chemokine ligand，CCL）2、CCL21、CX3C 趨化因子 1、基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMP）-9、神經調節蛋白 1 和降鈣素基因相關肽，參與作用于脊髓背角的小膠質細胞上的相關受體，包括嘌呤受體 P2X4、P2X7、P2Y6、P2Y12，CX3C 趨化因子受體 1、CC 趨化因子受體 2 等。
1.2 嘌呤受體參與神經炎癥介導的神經病理性疼痛
嘌呤受體的激活可導致 p38 和細胞外信號調節激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）的磷酸化，使小膠質細胞產生并且釋放促炎細胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-18）和腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）。TNF-α、IL-18 以及 MMP-2 能夠進一步激活星形膠質細胞。隨后在激活后的星形膠質細胞內，c-Jun氨基端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）和 ERK 的磷酸化能產生和釋放趨化因子（CCL2）和細胞因子（IL-1β）。同時，星形膠質細胞在縫隙連接蛋白 43 和神經肽 Phoenixin-1 激活后又釋放三磷酸腺苷和谷氨酸。三磷酸腺苷和 CCL2 的釋放能夠進一步維持小膠質細胞的活化[9]。因此，嘌呤信號通路在神經病理性疼痛的發生發展中發揮了重要作用。
2 嘌呤受體概述
嘌呤受體主要分為 2 類，即 P1 受體和 P2 受體。P1 受體目前已克隆出4種不同的亞型：A1、A2a、A2b 及 A3[4]。P2 受體分為2種不同的亞型：離子型 P2X 和代謝型 P2Y 受體。 P2X 受體是一種由三磷酸腺苷激活的配體門控離子通道，增加對鈉、鉀、鈣離子的通透性，促進膜電位的快速變化。其中，P2X 受體亞型（P2X1-7）表達于神經元、星形膠質細胞、小膠質細胞和少突膠質細胞，參與不同的神經元-膠質細胞反應。P2Y 受體是一種 G蛋白偶聯的促代謝型受體[4]，分為8個亞型即 P2Y1、P2Y2、P2Y4、P2Y6、P2Y11 等，與 Gq 蛋白偶聯，激活磷脂酶C；而 P2Y12、P2Y13、P2Y14，則與 Gi 蛋白偶聯，抑制腺苷酸環化酶，致環磷酸腺苷生成減少[10]，P2X 受體與 P2Y 受體具有不同的信號通路，激活后產生興奮或抑制效應[11]。在星形膠質細胞中，主要表達 P2X1、P2X2、P2X3、P2X4、P2X5、P2X7 及 P2Y1、P2Y2、P2Y4、P2Y6、P2Y12、P2Y14 和腺苷 A1、A2a、A2b、A3。在小膠質細胞細胞中則表達 P2X4、P2X7、P2Y1、P2Y2、P2Y6、P2Y12 等相應受體。少突膠質細胞表達 P2X7、P2Y1、P2Y2、P2Y4 、P2Y6、P2Y11、P2Y13。外周神經系統膠質細胞，如施萬細胞表達 P2X7、P2Y1、P2Y2 [3-4，10-12]。而在小鼠背根神經節和脊髓中，P2X 受體和 P2Y 受體在神經元和膠質細胞中的分布也有所不同，且不同亞型可共表達于同一細胞，如背根神經節上神經元細胞表達 P2X2、P2X3、P2X4、P2X5、P2X6、P2Y1、P2Y2；衛星細胞表達 P2X4、P2X7、P2Y12、P2Y13、P2Y14；施萬細胞表達 P2X4、P2X6、P2X7、P2Y2、P2Y14。類似地，在小鼠脊髓神經元 Laminal Ⅰ～Ⅱ層表達 P2Y1、P2Y4、P2Y2，Laminal Ⅲ～Ⅹ層表達 P2Y4、P2Y6，小膠質細胞上表達 P2Y6、P2Y12、P2Y13、P2Y14，星形膠質細胞上僅表達 P2Y1[13]。
2.1 P2X 受體與神經病理性疼痛
P2X7 受體在免疫細胞中表達很高，如巨噬細胞、肥大細胞、小膠質細胞和少突膠質細胞，該受體僅能被高濃度毫摩爾的三磷酸腺苷激活[14]。有研究表明，鞘內注射膜滲透性小干擾肽（作用于 P2X7 受體-末端上的酪氨酸磷酸化位點）能夠逆轉外周神經損傷引起的機械觸誘發痛，提示小膠質細胞 P2X7 受體特定位點 Y382-384 在神經病理性疼痛中發揮的作用，并且以 Src 激酶依賴性方式門控 P2X 受體離子通道[15]。另外 P2X7 受體的激活涉及到 AKT/ERK 信號通路，且在 P2X7 受體基因敲除的小鼠小膠質細胞上，由苯甲酰苯甲酸三磷酸腺苷誘導的 IL-1 家族細胞因子的釋放降低，這均提示 P2X7 受體參與調節神經炎癥反應[16]。
P2X4 受體廣泛表達于中樞神經系統和外周神經系統，包括小膠質細胞和內皮細胞[14]。外周神經損傷激活脊髓背角小膠質細胞，使 P2X4 受體表達上調，背角神經元釋放三磷酸腺苷活化脊髓背角小膠質細胞 P2X4 受體，引起 BDNF 釋放。BDNF 作用于次級感覺神經元酪氨酸激酶受體B受體引發鉀離子-氯離子共轉運體2下調，導致胞內氯離子增加和去極化改變。在這種病理狀態下，觸摸等刺激導致抑制性中間神經元釋放γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA），而 GABA 開放氯通道導致氯外流，胞膜去極化從而誘發動作電位并傳遞至皮質，這樣無害的觸覺刺激便轉化為疼痛[17]。在神經病理性疼痛狀態下，小膠質細胞的活化涉及纖連蛋白、受體如整合素受體α5β1、CC 趨化因子受體 2、胞內信號通路如 ERK 途徑、磷脂酰肌醇 3-激酶途徑、干擾素調節因子8等，最終導致 P2X 受體的轉錄、翻譯表達上調[17]。
2.2 P2Y 受體與神經病理性疼痛
P2Y1 受體可表達于感覺神經元，背根神經節、星形膠質細胞[18]。Barragán-Iglesias 等[18]發現 P2Y1 受體參與神經病理性疼痛的發生與維持，通過鞘內注射 MRS2500（選擇性 P2Y1 受體抑制劑）阻斷 TRPV1 表達與 p38 絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）磷酸化后，可緩解慢性壓迫性損傷（chronic constriction injury，CCI）、保留神經損傷（spared nerve injury，SNI）、脊神經結扎等疼痛模型小鼠的觸誘發痛，同時抑制 P2Y1 受體表達上調。星形膠質細胞活化過程中同時涉及鈣信號的發生，局部突觸傳遞通過活化 Gq 蛋白偶聯受體產生微區鈣信號，而星形膠質細胞 P2Y1 受體表達上調致鈣波產生，而與微區鈣信號的產生無關[19]。
P2Y2 受體主要表達于背根神經節傷害性感覺神經元、施萬細胞[13，20]。有研究表明，活化 ION-CCI 模型鼠的三叉神經節中的神經元 P2Y2 受體，可降低電壓門控鉀通道（voltage-gated potassium channels，Kv）1.4、Kv3.4、Kv4.2 或 Kv4.3 鉀離子通道的表達，且通過 ERK 信號通路抑制 IA 通道[21]。此外，烏司他丁能夠降低 CCI 模型鼠機械痛和熱痛閾值，減少三磷酸腺苷釋放，下調 P2Y2 受體在 CCI 模型鼠脊髓神經元與小膠質細胞的表達，抑制腺苷酸激活蛋白激酶信號通路[22]。
P2Y4 受體主要表達于脊髓神經元、背根神經節衛星細胞和施萬細胞[15]。研究表明，激活衛星膠質細胞 P2Y4 受體可致胞內鈣離子濃度增加[23]，以此激活小電導鈣激活鉀通道和內向整流鉀通道[24-25]，通過這種方式，神經損傷后導致三磷酸腺苷釋放增加胞外鉀離子濃度從而改變神經元興奮性來影響神經病理性疼痛。
P2Y6 受體廣泛表達于胎盤、胸腺、脾臟、血管平滑肌、肺、腸、骨、脂肪細胞和部分腦區，參與小膠質細胞的吞噬作用、釋放氧化亞氮、細胞凋亡[12]。Huang 等[26]發現對 CCI 模型的 Sprague-Dawley 大鼠鞘內注射 MR2578（選擇性 P2Y6 受體抑制劑）能夠抑制機械觸誘發痛和熱痛過敏，且通過實時熒光定量聚合酶鏈式反應技術檢測 P2Y6 受體和離子鈣接頭蛋白分子在同側脊髓背角 mRNA 水平表達后，認為 P2Y6 受體激活參與 SD 大鼠坐骨神經慢性壓迫性損傷所致神經病理性疼痛的發生。最近研究表明，P2Y6 受體活化激活氧化應激反應，致 CCI 模型大鼠體內超氧化物歧化酶、谷胱甘肽、血紅素氧合酶1表達下調，并參與神經病理性疼痛的維持[27]。
P2Y11 受體可表達于脊髓星形膠質細胞、小膠質細胞，并在脊神經損傷后表達上調，使用 P2Y11 受體抑制劑（NF340）能夠抗觸誘發痛，使用選擇性 P2Y11 受體激動劑（NF546）產生長時程的觸誘發痛，同時氟代檸檬酸僅抑制 P2Y11 受體表達上調，說明星形膠質細胞 P2Y11 受體參與神經病理性疼痛的維持[28]。
P2Y12 僅表達于中樞神經系統小膠質細胞和背根神經節衛星細胞[15]。研究表明，在構建鼠脊神經切斷（spinal nerve transection，SNT）模型后敲除 CX3CR1gfap/+趨化因子受體 1 小鼠 P2Y12 受體基因，能夠有效緩解神經病理性疼痛，活化 P2Y12 受體能夠通過 p38 MAPK 信號通路調節小膠質細胞在神經病理性疼痛下細胞因子的釋放，如 IL-1β；三磷酸腺苷能夠活化 P2Y12 受體誘發外向整流鉀電流，這也解釋了在 SNT 疼痛模型下脊髓小膠質細胞活化的電生理特性[29]。此外，在構建 SNI 疼痛模型小鼠或足底注射完全弗氏佐劑（complete freund’s adjuvant，CFA）后使用 P2Y12R 抑制劑，呈劑量依賴性緩解機械疼痛過敏；足底注射 CFA 引起小鼠后爪和腰髓中 P2Y12 信使 RNA（messenger RNA，mRNA）、IL-1β、IL-6、IL-10 和 TNF-α表達上調[30]。最近研究表明，三磷酸腺苷/二磷酸腺苷激活 P2Y12 受體，引起降鈣素基因相關肽-免疫反應神經元、衛星細胞胞外 ERK1/2 磷酸化及衛星細胞活化，通過這種神經元-膠質反應誘發神經病理性疼痛[31]。
P2Y13 受體表達于脊髓小膠質細胞和背根神經節衛星細胞[15]。最近研究發現，P2Y13 受體參與周圍神經損傷誘發的疼痛進展過程，激活糖尿病病理性疼痛鼠模型的脊髓背角 P2Y13 受體，促進促炎因子如 IL-1β、IL-6 表達上調，阻斷 P2Y13 受體可抑制 JAK2/STAT3 信號通路和谷氨酸受體磷酸化，降低神經病理性疼痛模型小鼠的中樞敏化[32]。SNI 模型大鼠脊髓小膠質細胞 P2Y13 受體通過 RhoA/ROCK 信號通路調制 MAPK 信號通路活化并引起形態學改變，抑制 ROCK 信號通路，對于神經病理性疼痛的治療或成為一個新的研究方向[33]。
P2Y14 受體表達于脊髓小膠質細胞和背根神經節衛星細胞和施萬細胞[13，15]。在外周神經損傷后，三磷酸腺苷活化小膠質細胞 P2Y14 受體，且同側脊髓小膠質細胞中編碼 P2Y14 蛋白的 mRNA 表達增加；抑制 P2Y4 受體能夠緩解 SNI 誘發的機械觸誘發痛[34]。UDP-glucose 作用于 P2Y14 受體導致衛星膠質細胞活化，活化的衛星膠質細胞 P2Y14 受體通過 ERK、p38 的磷酸化上調 IL-1β、CCL2 的生成，但衛星膠質細胞 P2Y14 受體參與神經病理性疼痛的作用還需進一步研究[35]。
3 小結及展望
目前，神經性病理性疼痛的治療方式主要分為非藥物治療和藥物治療。非藥物治療[36]包括鍛煉、認知行為治療、經皮神經電刺激和重復經顱磁刺激、腦深部電刺激、神經阻滯、外科手術等，但由于沒有循證醫學證據表明，所以非藥物治療的有效性還需進一步證實[37] 。神經病理性疼痛的一線藥物包括鈣離子通道調節劑（如普瑞巴林、加巴噴丁）、三環類抗抑郁藥、5-羥色胺及去甲腎上腺素再攝取抑制藥。二線藥物包括阿片類鎮痛藥和曲馬多。其他藥物包括其他抗癲癇藥（如拉莫三嗪、托吡酯）、谷氨酸受體拮抗劑及局部辣椒素受體等[36]。當前神經病理性疼痛的管理是通過對癥治療來緩解患者的癥狀，這一般都涉及到神經元興奮性的抑制。然而神經病理性疼痛機制中，神經元-膠質反應同樣扮演重要的角色。其中嘌呤受體表達于神經元及膠質細胞，參與胞間復雜信號通路間相互作用，故研究膠質細胞嘌呤受體在神經病理性疼痛機制中的參與，有助于為神經病理性疼痛治療藥物的研發提供新的方向，如針對 P2X4、P2X7、P2Y6、P2Y11 受體的靶向抑制劑或可成為神經病理性疼痛治療的新策略。但迄今為止，目前針對于嘌呤受體 P2XR、P2YR 在神經病理性疼痛中的應用，多通過鞘內注射藥物作用于相應的靶點，此類研究尚處于臨床前階段，目前尚未檢索到國內外的相關臨床試驗。值得注意的是，膠質細胞如星形膠質細胞、小膠質細胞雖然參與神經病理性疼痛的發生、發展，但也參與調節神經系統的生理狀態。因此研發、應用特異性嘌呤受體拮抗劑的也應充分考慮其對神經系統生理功能的干擾、性別差異、受體亞型等因素。