引用本文： 欒爍, 栗曉, 林彩娜, 劉翠翠, 馬超, 伍少玲. 超聲引導下關節腔注射富血小板血漿治療膝骨性關節炎療效的回顧性研究. 華西醫學, 2020, 35(5): 568-573. doi: 10.7507/1002-0179.202002248 復制
膝骨性關節炎（knee osteoarthritis，KOA）是一種好發于中老年人群的退行性病變。流行病學數據顯示，我國癥狀性 KOA 患病率高達 8.1%[1]，發病情況存在性別差異和地域差異[2]。KOA 患者常見的臨床表現包括膝關節疼痛、屈伸活動受限、關節腫脹畸形及肌肉萎縮等，隨疾病進展可影響站立及步行功能，給患者自身、家庭和社會造成了沉重的醫療、經濟負擔[3]。目前，臨床常用的 KOA 治療方法包括健康宣教、物理治療、藥物治療和手術治療等[4-5]。隨著我國人口老齡化進程加速，階梯化分級治療、精準治療必將成為老年 KOA 患者臨床診療的必然趨勢和要求[6]。關節腔藥物注射治療是 KOA 的經典治療方法之一，常用注射藥物包括糖皮質激素、玻璃酸鈉等[7]。近年來，隨著國內外基礎和臨床研究證據不斷積累，富血小板血漿（platelet rich plasma，PRP）作為一種新的促進組織修復和鎮痛治療方法，應用越來越廣泛。PRP 是指自體全血經離心后得到的血小板濃縮物，治療濃度通常為生理濃度的 3 倍左右，因 PRP 內富含多種生長因子，且無免疫排斥，有助于促進軟骨細胞增殖及組織修復，目前在骨與關節、肌腱疾病、軟組織疼痛等領域均有應用[8-10]。既往受醫療技術發展所限，關節腔注射多采用徒手直接注射，常因注射部位不準確直接影響療效，還有可能加劇病患痛苦、降低治療依從性等。肌肉骨骼超聲作為一種可實時、動態成像方法，具有精準、安全、無輻射、經濟等優勢，現已成為疼痛注射治療的常用引導手段[11]。本研究對我科接受超聲引導下關節腔 PRP 注射治療 KOA 患者的系列臨床資料進行回顧性分析，比較該方法對不同嚴重程度 KOA 的療效及療效差異。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
選取 2018 年 5 月—2019 年 6 月在中山大學孫逸仙紀念醫院康復醫學科接受超聲引導下關節腔 PRP 注射治療 KOA 的患者作為研究對象。納入標準（同時滿足①②）：① 符合美國風濕病學會和歐洲抗風濕聯盟制定的標準（滿足診斷標準 A，同時滿足 B、C、D、E 條中的任意 2 條，可診斷 KOA）：A. 近 1 個月內反復膝關節疼痛；B. X 線片（站立位或負重位）示關節間隙變窄、軟骨下骨硬化和（或）囊性變、關節邊緣骨贅形成；C. 年齡≥50 歲；D. 晨僵時間≤30 min；E. 活動時有骨摩擦音（感）[12]。② 經保守治療療效不佳、注射治療意愿強烈的患者。排除標準（滿足其一）：① 病變關節合并感染（包括局部皮膚感染）、關節腫瘤或結核；② 凝血功能異常；③ 存在嚴重心肺疾病及嚴重肝、腎功能不全；④ 合并認知障礙及精神障礙，不能配合治療及隨訪；⑤ 膝關節手術治療史等。本研究已通過中山大學孫逸仙紀念醫院醫學倫理委員會審查，審批號：2019-KY-097，患者自愿接受治療并簽署知情同意書。
1.2 研究方法
1.2.1 PRP 制備
本研究采用二次離心法制備自體 PRP，具體如下：用預先裝有 1 mL 枸櫞酸鈉抗凝劑的 10 mL 一次性注射器、以 18 G 針頭經患者肘前靜脈取血 9 mL×4 管（雙側膝關節腔注射取血 9 mL×4 管，單側取 9 mL×2 管）；無菌狀態下以離心半徑 15 cm、轉速 1 500 r/min 離心 10 min 后，全血分為 3 層；緩慢排出下層紅細胞；將余下部分以離心半徑 15 cm、轉速 2 000 r/min、離心 10 min；再次離心后，緩慢排出下層紅細胞，并留取每管中間層 2.0～2.5 mL 用于注射，即得到 PRP；36 mL 靜脈血可獲得 8～10 mL PRP。我們對獲取的 PRP 制品進行常規質量控制，上述方法制備的 PRP 內血小板濃度為全血血小板濃度的 3～6 倍[13]。
1.2.2 超聲引導下膝關節腔注射方案
采用柯尼卡 SONIMAGE HS1 彩色超聲系統，高頻線陣探頭（8～12 MHz）；注射前評估關節腔內滑膜及積液情況，如積液較多，治療前行積液抽吸。患者仰臥位，患側膝關節下方墊一薄枕、膝關節屈曲約 15°，常規消毒皮膚，超聲引導下采用平面內成像、膝關節外側入路進針，實時調整針尖方向和深度至髕上囊后，如無積液、回抽無血后，單側關節腔內注射自體 PRP 4～5 mL，觀察其在關節腔內彌散情況。拔針后常規消毒，在可耐受范圍內被動活動患者關節 5～8 次，使關節腔內 PRP 充分彌散。觀察患者 10 min 無不良反應，并告知注射后注意事項。注射方案采用每周注射 1 次，連續進行 4 周注射治療。所有患者注射由同一位有資質、經過培訓的康復科醫師完成。
1.3 評價指標
收集患者年齡、性別、體質量指數（body mass index，BMI）、病程、注射前膝關節 X 線影像學等資料，并根據 KOA 分級診斷標準分為 0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ組［基于 X 線片并按照 Kellgren & Lawrence（K&L）分級：0 級無改變（正常）；Ⅰ級，輕微骨贅；Ⅱ級，明顯骨贅，但未累及關節間隙；Ⅲ級，關節間隙中度狹窄；Ⅳ級，關節間隙明顯變窄，軟骨下骨硬化］[14]。
患者分別于注射前，注射后 3、6 個月完成如下評估：① 視覺模擬評分（Visual Analogue Scale，VAS）：評估關節疼痛程度；② 西安大略和麥克馬斯特大學（Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index，WOMAC）評估表：采用 WOMAC 骨關節炎指數評分，從疼痛、僵硬和關節功能 3 個方面評估患者癥狀和功能改善情況，計分范圍 0～96 分，分值越高提示關節功能越差；③ 不良反應評價：記錄患者報告的所有異常情況，如持續的關節腫脹、疼痛加劇、感染等局部反應，以及過敏、發熱、腹瀉等其他反應。
1.4 統計學方法
采用 SPSS 20.0 統計軟件進行分析。計量資料采用均數±標準差表示，非正態分布的計量資料用中位數（下四分位數，上四分位數）表示。計數資料采用例數、比值或率表示，率的比較采用χ2檢驗，設定檢驗水準α=0.05。
采用單因素方差分析比較各組患者年齡、BMI、病程組間差異，各組間兩兩比較采用 Bonferroni 法（多重比較次數為 6，調整檢驗水準α=0.05/6=0.008）。各組內 VAS、WOMAC 評分不同時間點比較，如數據滿足正態分布、方差齊性，采用重復測量單因素方差分析，各組治療前及治療后兩兩比較采用 Bonferroni 法（調整檢驗水準α=0.05/3=0.017）；如數據嚴重不滿足正態分布或方差齊性，采用 Friedman 秩和檢驗，各組內兩兩比較采用 Bonferroni 法（多重比較次數為 3，調整檢驗水準α=0.05/3=0.017）。
2 結果
2.1 臨床資料
共納入患者 102 例，其中，男 27 例（26.47%），女 75 例（73.53%）；年齡 36～85 歲，平均（67.28±9.05）歲；BMI（24.70±2.42）kg/m2；病程為 1～15 年，平均（5.91±2.70）年；注射部位為雙側 74 例（72.55%）、右側 18 例（17.65%）、左側 10 例（9.80%）。在 K&L 分級中，Ⅰ級 20 例（19.61%），年齡 36～78 歲；Ⅱ級 37 例（36.27%），年齡 54～83 歲；Ⅲ級 31 例（30.39%），年齡 52～85 歲；Ⅳ級 14 例（13.73%），年齡 51～83 歲；無 0 級病例納入。
4 組間性別、BMI、注射部位的組間比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；年齡、病程組間比較，差異均有統計學意義（P=0.018、0.003）。K&LⅠ級組患者年齡小于Ⅱ級（P=0.006）、Ⅲ級組（P=0.003）；其余各組兩兩比較，差異均無統計學意義（P>0.008）。K&L Ⅳ級組患者病程明顯長于 K&LⅠ級組（P=0.006）和Ⅱ級組（P=0.0078）；其余各組兩兩比較，差異均無統計學意義（P>0.008）。患者臨床資料，見表 1。
表1
患者臨床資料
2.2 PRP 注射治療前后 VAS 評分比較
K&LⅠ、Ⅱ、Ⅲ級組患者各時間點 VAS 評分隨時間變化（P<0.001）；3 組內不同時間點進一步進行兩兩比較，治療后 3、6 個月分別與治療前相比，評分改善均有統計學意義（P<0.001）；但各組治療后 3、6 個月時間點兩兩比較，差異均無統計學意義（P=0.021、0.032、0.018），提示隨訪期間患者疼痛持續緩解。隨訪期間各時間點 K&L Ⅳ級組患者 VAS 評分變化比較，差異無統計學（P>0.05）。見表 2。
表2
PRP 注射治療前后 VAS 評分比較（分）
2.3 PRP 注射治療前后 WOMAC 評分比較
K&LⅠ級組 WOMAC 評分隨時間變化，提示 K&LⅠ級組隨訪期間患者功能障礙持續改善（P<0.001）；組內不同時間點兩兩比較提示，治療后 3、6 個月與治療前分別比較，差異均有統計學意義（P=0.000、0.002），治療后 3 個月和 6 個月比較，差異無統計學意義（P=0.027）。K&LⅡ、Ⅲ級組患者 WOMAC 評分隨時間變化（P<0.001），提示 K&LⅡ、Ⅲ級組膝關節功能改善；組內不同時間點進一步兩兩比較，治療后 3、6 個月與治療前相比，差異均有統計學意義（P<0.001）；治療后 3、6 個月比較，差異亦均有統計學意義（P<0.001、P=0.015）。K&LⅣ級組患者，各時間點 WOMAC 評分比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表 3。
表3
PRP 注射治療前后 WOMAC 評分比較（分）
2.4 安全性及不良事件發生率
所有患者在注射及隨訪期間，未有不良事件報告。
3 討論
KOA 是中老年人常見的、慢性退行性疾病，主要病理改變包括膝關節軟骨退變、剝脫，骨贅形成及軟骨下骨硬化、囊性變，滑膜增厚等[2]。既往研究顯示，KOA 的功能預后及疾病進展受較多因素影響，較為明確的危險因素包括高齡、性別（女性）及體重超重（BMI 過高）等。KOA 可導致關節疼痛，活動障礙，影響患者站立、步行和自我照料的能力。有證據顯示，嚴重的 KOA 與心血管事件風險呈正相關，且增加患者全因死亡率[15]。我國患病率隨人口老齡化逐年遞增，無疑對 KOA 的診斷、治療和綜合健康管理提出了更高要求。
近年來，PRP 因取材制備簡便、安全有效、無免疫排斥等優勢，在 KOA 臨床治療方面備受國內外學者青睞[16]。PRP 制品在生理狀態下激活后，可大量釋放血管內皮生長因子、轉化生長因子、血小板衍生生長因子、胰島素生長因子等 10 余種生長因子，通過下調金屬蛋白酶、白細胞介素 1β 等促分解代謝基因表達，上調關鍵細胞外基質如 COL2A1、ACAN、SOX9 等合成代謝，同時有助于調節炎癥反應、維持組織內環境穩態，從而有效修復軟骨、滑膜、血管等退變結構[17-18]；同時，PRP 注射有助于清除關節腔內炎癥因子和壞死組織，有利于抑制炎癥反應，為退變組織修復提供了良好的局部微環境。國外研究發現，與傳統關節腔內注射藥物（如透明質酸、糖皮質激素）相比，PRP 在緩解 KOA 患者疼痛、改善功能障礙方面療效均等或更顯著，其安全性和有效性在大量的基礎及臨床研究中已得到證實[7]。有學者發表的 meta 分析共納入 10 項臨床隨機對照研究，最長隨訪時間為注射后 12 個月，證實 PRP 關節腔內注射與安慰劑或與透明質酸注射相比，可顯著減輕疼痛和促進功能恢復，且隨訪期間療效穩定、無不良事件報告[9]。另一項 PRP 與其他注射藥物（包括透明質酸、糖皮質激素、安慰劑）及口服非甾體抗炎藥物療效比較的 meta 分析同樣指出，PRP 注射可有效改善患者疼痛癥狀，且緩解期長達 12 個月，因此推薦 PRP 注射作為常規方法以提升臨床療效[19]。有研究報道了 PRP 與透明質酸關節腔內注射的療效對比研究，結果提示隨訪至 6 個月，兩組患者 WOMAC 評分、國際膝關節委員會評分及 Lequesne 指數均較治療前基線明顯改善（P<0.05），且 PRP 組療效在隨訪期間持續改善，而透明質酸注射組治療 6 個月較 3、4 個月時間點評價療效變差（P<0.05），驗證了 PRP 關節腔注射療效的穩定性和持續性[20]。目前，已有多部國內、外臨床治療指南修訂了“關節腔藥物注射”部分，提出完善對 PRP 關節腔注射療效評價和深入探究的臨床價值[21]。
盡管大量研究證據支持 PRP 關節腔注射治療 KOA 的臨床有效性，然而學術界仍未就 PRP 標準化治療達成一致，其原因較為復雜：除外既往研究設計存在差異、樣本量不足、PRP 制備及注射方法不同等限制因素，未能根據 KOA 患者分級評估疾病進展程度給予梯度治療和分層療效觀察，也是制約研究結論推廣的重要因素。K&L 分級是目前臨床 KOA 診斷的最基本和首選方法，具有分級明確、普及程度高等優勢。我國專家組于 2019 年發表的《膝骨關節炎階梯治療專家共識（2018 年版）》[6]在《骨關節炎診療指南（2018 年版）》[2]基礎上，進一步提出了基于臨床癥狀和 K&L 分級劃分 KOA 患者初期、早期、中期、晚期，并實施階梯化分級管理的治療策略。本研究回顧性分析了超聲引導下 PRP 關節腔注射治療對不同 K&L 分期患者治療效果及療效差異，結果發現：隨訪至治療后 6 個月，K&L 分級Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ 3 組患者注射后 VAS、WOMAC 表現評分均較治療前明顯改善，而 K&LⅣ組患者 PRP 注射治療改善無統計學意義，提示 PRP 關節腔注射治療可有效緩解輕、中度 KOA 疼痛和功能障礙，但對于 K&L IV 患者療效不明顯，上述結果與既往文獻結論基本一致。我們認為 VAS 作為主要觀察的療效指標，具有應用廣泛、信效度高等優勢，可有效評價 PRP 對 KOA 患者疼痛的緩解作用；而治療后 3 個月 K&LⅡ、Ⅲ組患者 WOMAC 評分優于治療后 6 個月，可能與入組患者病情特點、WOMAC 評分影響因素較多、回顧樣本量偏少及隨訪時間較短等相關。此外，大部分前瞻性研究基于臨床經驗，選擇性納入 K&LⅡ、Ⅲ級患者[22]，這在一定程度上造成了選擇偏倚的風險。鑒于目前樣本量較少、不具代表性，PRP 促進 K&LⅣ級疼痛緩解和功能改善的具體機制仍需進一步探討。
需要指出的是，本研究屬于臨床回顧性研究，部分組別樣本量偏小，可能存在偏倚，且未實現不同 K&L 分級情況患者給予不同次數 PRP 注射的療效相關性等研究。今后擬進行隨訪時間更長的前瞻性隨機對照研究，并探究 PRP 注射劑量與臨床療效的劑量-反應關系，積累更多循證學依據。
綜上所述，本研究結果提示，基于膝關節骨性關節炎 K&L 分級標準，采用超聲引導實施精準、可視化關節腔 PRP 注射治療，可有效改善輕、中度膝骨關節炎患者疼痛、功能障礙及生存質量，是一種精準、安全、有效的治療手段，值得臨床進一步推廣。
膝骨性關節炎（knee osteoarthritis，KOA）是一種好發于中老年人群的退行性病變。流行病學數據顯示，我國癥狀性 KOA 患病率高達 8.1%[1]，發病情況存在性別差異和地域差異[2]。KOA 患者常見的臨床表現包括膝關節疼痛、屈伸活動受限、關節腫脹畸形及肌肉萎縮等，隨疾病進展可影響站立及步行功能，給患者自身、家庭和社會造成了沉重的醫療、經濟負擔[3]。目前，臨床常用的 KOA 治療方法包括健康宣教、物理治療、藥物治療和手術治療等[4-5]。隨著我國人口老齡化進程加速，階梯化分級治療、精準治療必將成為老年 KOA 患者臨床診療的必然趨勢和要求[6]。關節腔藥物注射治療是 KOA 的經典治療方法之一，常用注射藥物包括糖皮質激素、玻璃酸鈉等[7]。近年來，隨著國內外基礎和臨床研究證據不斷積累，富血小板血漿（platelet rich plasma，PRP）作為一種新的促進組織修復和鎮痛治療方法，應用越來越廣泛。PRP 是指自體全血經離心后得到的血小板濃縮物，治療濃度通常為生理濃度的 3 倍左右，因 PRP 內富含多種生長因子，且無免疫排斥，有助于促進軟骨細胞增殖及組織修復，目前在骨與關節、肌腱疾病、軟組織疼痛等領域均有應用[8-10]。既往受醫療技術發展所限，關節腔注射多采用徒手直接注射，常因注射部位不準確直接影響療效，還有可能加劇病患痛苦、降低治療依從性等。肌肉骨骼超聲作為一種可實時、動態成像方法，具有精準、安全、無輻射、經濟等優勢，現已成為疼痛注射治療的常用引導手段[11]。本研究對我科接受超聲引導下關節腔 PRP 注射治療 KOA 患者的系列臨床資料進行回顧性分析，比較該方法對不同嚴重程度 KOA 的療效及療效差異。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
選取 2018 年 5 月—2019 年 6 月在中山大學孫逸仙紀念醫院康復醫學科接受超聲引導下關節腔 PRP 注射治療 KOA 的患者作為研究對象。納入標準（同時滿足①②）：① 符合美國風濕病學會和歐洲抗風濕聯盟制定的標準（滿足診斷標準 A，同時滿足 B、C、D、E 條中的任意 2 條，可診斷 KOA）：A. 近 1 個月內反復膝關節疼痛；B. X 線片（站立位或負重位）示關節間隙變窄、軟骨下骨硬化和（或）囊性變、關節邊緣骨贅形成；C. 年齡≥50 歲；D. 晨僵時間≤30 min；E. 活動時有骨摩擦音（感）[12]。② 經保守治療療效不佳、注射治療意愿強烈的患者。排除標準（滿足其一）：① 病變關節合并感染（包括局部皮膚感染）、關節腫瘤或結核；② 凝血功能異常；③ 存在嚴重心肺疾病及嚴重肝、腎功能不全；④ 合并認知障礙及精神障礙，不能配合治療及隨訪；⑤ 膝關節手術治療史等。本研究已通過中山大學孫逸仙紀念醫院醫學倫理委員會審查，審批號：2019-KY-097，患者自愿接受治療并簽署知情同意書。
1.2 研究方法
1.2.1 PRP 制備
本研究采用二次離心法制備自體 PRP，具體如下：用預先裝有 1 mL 枸櫞酸鈉抗凝劑的 10 mL 一次性注射器、以 18 G 針頭經患者肘前靜脈取血 9 mL×4 管（雙側膝關節腔注射取血 9 mL×4 管，單側取 9 mL×2 管）；無菌狀態下以離心半徑 15 cm、轉速 1 500 r/min 離心 10 min 后，全血分為 3 層；緩慢排出下層紅細胞；將余下部分以離心半徑 15 cm、轉速 2 000 r/min、離心 10 min；再次離心后，緩慢排出下層紅細胞，并留取每管中間層 2.0～2.5 mL 用于注射，即得到 PRP；36 mL 靜脈血可獲得 8～10 mL PRP。我們對獲取的 PRP 制品進行常規質量控制，上述方法制備的 PRP 內血小板濃度為全血血小板濃度的 3～6 倍[13]。
1.2.2 超聲引導下膝關節腔注射方案
采用柯尼卡 SONIMAGE HS1 彩色超聲系統，高頻線陣探頭（8～12 MHz）；注射前評估關節腔內滑膜及積液情況，如積液較多，治療前行積液抽吸。患者仰臥位，患側膝關節下方墊一薄枕、膝關節屈曲約 15°，常規消毒皮膚，超聲引導下采用平面內成像、膝關節外側入路進針，實時調整針尖方向和深度至髕上囊后，如無積液、回抽無血后，單側關節腔內注射自體 PRP 4～5 mL，觀察其在關節腔內彌散情況。拔針后常規消毒，在可耐受范圍內被動活動患者關節 5～8 次，使關節腔內 PRP 充分彌散。觀察患者 10 min 無不良反應，并告知注射后注意事項。注射方案采用每周注射 1 次，連續進行 4 周注射治療。所有患者注射由同一位有資質、經過培訓的康復科醫師完成。
1.3 評價指標
收集患者年齡、性別、體質量指數（body mass index，BMI）、病程、注射前膝關節 X 線影像學等資料，并根據 KOA 分級診斷標準分為 0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ組［基于 X 線片并按照 Kellgren & Lawrence（K&L）分級：0 級無改變（正常）；Ⅰ級，輕微骨贅；Ⅱ級，明顯骨贅，但未累及關節間隙；Ⅲ級，關節間隙中度狹窄；Ⅳ級，關節間隙明顯變窄，軟骨下骨硬化］[14]。
患者分別于注射前，注射后 3、6 個月完成如下評估：① 視覺模擬評分（Visual Analogue Scale，VAS）：評估關節疼痛程度；② 西安大略和麥克馬斯特大學（Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index，WOMAC）評估表：采用 WOMAC 骨關節炎指數評分，從疼痛、僵硬和關節功能 3 個方面評估患者癥狀和功能改善情況，計分范圍 0～96 分，分值越高提示關節功能越差；③ 不良反應評價：記錄患者報告的所有異常情況，如持續的關節腫脹、疼痛加劇、感染等局部反應，以及過敏、發熱、腹瀉等其他反應。
1.4 統計學方法
采用 SPSS 20.0 統計軟件進行分析。計量資料采用均數±標準差表示，非正態分布的計量資料用中位數（下四分位數，上四分位數）表示。計數資料采用例數、比值或率表示，率的比較采用χ2檢驗，設定檢驗水準α=0.05。
采用單因素方差分析比較各組患者年齡、BMI、病程組間差異，各組間兩兩比較采用 Bonferroni 法（多重比較次數為 6，調整檢驗水準α=0.05/6=0.008）。各組內 VAS、WOMAC 評分不同時間點比較，如數據滿足正態分布、方差齊性，采用重復測量單因素方差分析，各組治療前及治療后兩兩比較采用 Bonferroni 法（調整檢驗水準α=0.05/3=0.017）；如數據嚴重不滿足正態分布或方差齊性，采用 Friedman 秩和檢驗，各組內兩兩比較采用 Bonferroni 法（多重比較次數為 3，調整檢驗水準α=0.05/3=0.017）。
2 結果
2.1 臨床資料
共納入患者 102 例，其中，男 27 例（26.47%），女 75 例（73.53%）；年齡 36～85 歲，平均（67.28±9.05）歲；BMI（24.70±2.42）kg/m2；病程為 1～15 年，平均（5.91±2.70）年；注射部位為雙側 74 例（72.55%）、右側 18 例（17.65%）、左側 10 例（9.80%）。在 K&L 分級中，Ⅰ級 20 例（19.61%），年齡 36～78 歲；Ⅱ級 37 例（36.27%），年齡 54～83 歲；Ⅲ級 31 例（30.39%），年齡 52～85 歲；Ⅳ級 14 例（13.73%），年齡 51～83 歲；無 0 級病例納入。
4 組間性別、BMI、注射部位的組間比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；年齡、病程組間比較，差異均有統計學意義（P=0.018、0.003）。K&LⅠ級組患者年齡小于Ⅱ級（P=0.006）、Ⅲ級組（P=0.003）；其余各組兩兩比較，差異均無統計學意義（P>0.008）。K&L Ⅳ級組患者病程明顯長于 K&LⅠ級組（P=0.006）和Ⅱ級組（P=0.0078）；其余各組兩兩比較，差異均無統計學意義（P>0.008）。患者臨床資料，見表 1。
表1
患者臨床資料
2.2 PRP 注射治療前后 VAS 評分比較
K&LⅠ、Ⅱ、Ⅲ級組患者各時間點 VAS 評分隨時間變化（P<0.001）；3 組內不同時間點進一步進行兩兩比較，治療后 3、6 個月分別與治療前相比，評分改善均有統計學意義（P<0.001）；但各組治療后 3、6 個月時間點兩兩比較，差異均無統計學意義（P=0.021、0.032、0.018），提示隨訪期間患者疼痛持續緩解。隨訪期間各時間點 K&L Ⅳ級組患者 VAS 評分變化比較，差異無統計學（P>0.05）。見表 2。
表2
PRP 注射治療前后 VAS 評分比較（分）
2.3 PRP 注射治療前后 WOMAC 評分比較
K&LⅠ級組 WOMAC 評分隨時間變化，提示 K&LⅠ級組隨訪期間患者功能障礙持續改善（P<0.001）；組內不同時間點兩兩比較提示，治療后 3、6 個月與治療前分別比較，差異均有統計學意義（P=0.000、0.002），治療后 3 個月和 6 個月比較，差異無統計學意義（P=0.027）。K&LⅡ、Ⅲ級組患者 WOMAC 評分隨時間變化（P<0.001），提示 K&LⅡ、Ⅲ級組膝關節功能改善；組內不同時間點進一步兩兩比較，治療后 3、6 個月與治療前相比，差異均有統計學意義（P<0.001）；治療后 3、6 個月比較，差異亦均有統計學意義（P<0.001、P=0.015）。K&LⅣ級組患者，各時間點 WOMAC 評分比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表 3。
表3
PRP 注射治療前后 WOMAC 評分比較（分）
2.4 安全性及不良事件發生率
所有患者在注射及隨訪期間，未有不良事件報告。
3 討論
KOA 是中老年人常見的、慢性退行性疾病，主要病理改變包括膝關節軟骨退變、剝脫，骨贅形成及軟骨下骨硬化、囊性變，滑膜增厚等[2]。既往研究顯示，KOA 的功能預后及疾病進展受較多因素影響，較為明確的危險因素包括高齡、性別（女性）及體重超重（BMI 過高）等。KOA 可導致關節疼痛，活動障礙，影響患者站立、步行和自我照料的能力。有證據顯示，嚴重的 KOA 與心血管事件風險呈正相關，且增加患者全因死亡率[15]。我國患病率隨人口老齡化逐年遞增，無疑對 KOA 的診斷、治療和綜合健康管理提出了更高要求。
近年來，PRP 因取材制備簡便、安全有效、無免疫排斥等優勢，在 KOA 臨床治療方面備受國內外學者青睞[16]。PRP 制品在生理狀態下激活后，可大量釋放血管內皮生長因子、轉化生長因子、血小板衍生生長因子、胰島素生長因子等 10 余種生長因子，通過下調金屬蛋白酶、白細胞介素 1β 等促分解代謝基因表達，上調關鍵細胞外基質如 COL2A1、ACAN、SOX9 等合成代謝，同時有助于調節炎癥反應、維持組織內環境穩態，從而有效修復軟骨、滑膜、血管等退變結構[17-18]；同時，PRP 注射有助于清除關節腔內炎癥因子和壞死組織，有利于抑制炎癥反應，為退變組織修復提供了良好的局部微環境。國外研究發現，與傳統關節腔內注射藥物（如透明質酸、糖皮質激素）相比，PRP 在緩解 KOA 患者疼痛、改善功能障礙方面療效均等或更顯著，其安全性和有效性在大量的基礎及臨床研究中已得到證實[7]。有學者發表的 meta 分析共納入 10 項臨床隨機對照研究，最長隨訪時間為注射后 12 個月，證實 PRP 關節腔內注射與安慰劑或與透明質酸注射相比，可顯著減輕疼痛和促進功能恢復，且隨訪期間療效穩定、無不良事件報告[9]。另一項 PRP 與其他注射藥物（包括透明質酸、糖皮質激素、安慰劑）及口服非甾體抗炎藥物療效比較的 meta 分析同樣指出，PRP 注射可有效改善患者疼痛癥狀，且緩解期長達 12 個月，因此推薦 PRP 注射作為常規方法以提升臨床療效[19]。有研究報道了 PRP 與透明質酸關節腔內注射的療效對比研究，結果提示隨訪至 6 個月，兩組患者 WOMAC 評分、國際膝關節委員會評分及 Lequesne 指數均較治療前基線明顯改善（P<0.05），且 PRP 組療效在隨訪期間持續改善，而透明質酸注射組治療 6 個月較 3、4 個月時間點評價療效變差（P<0.05），驗證了 PRP 關節腔注射療效的穩定性和持續性[20]。目前，已有多部國內、外臨床治療指南修訂了“關節腔藥物注射”部分，提出完善對 PRP 關節腔注射療效評價和深入探究的臨床價值[21]。
盡管大量研究證據支持 PRP 關節腔注射治療 KOA 的臨床有效性，然而學術界仍未就 PRP 標準化治療達成一致，其原因較為復雜：除外既往研究設計存在差異、樣本量不足、PRP 制備及注射方法不同等限制因素，未能根據 KOA 患者分級評估疾病進展程度給予梯度治療和分層療效觀察，也是制約研究結論推廣的重要因素。K&L 分級是目前臨床 KOA 診斷的最基本和首選方法，具有分級明確、普及程度高等優勢。我國專家組于 2019 年發表的《膝骨關節炎階梯治療專家共識（2018 年版）》[6]在《骨關節炎診療指南（2018 年版）》[2]基礎上，進一步提出了基于臨床癥狀和 K&L 分級劃分 KOA 患者初期、早期、中期、晚期，并實施階梯化分級管理的治療策略。本研究回顧性分析了超聲引導下 PRP 關節腔注射治療對不同 K&L 分期患者治療效果及療效差異，結果發現：隨訪至治療后 6 個月，K&L 分級Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ 3 組患者注射后 VAS、WOMAC 表現評分均較治療前明顯改善，而 K&LⅣ組患者 PRP 注射治療改善無統計學意義，提示 PRP 關節腔注射治療可有效緩解輕、中度 KOA 疼痛和功能障礙，但對于 K&L IV 患者療效不明顯，上述結果與既往文獻結論基本一致。我們認為 VAS 作為主要觀察的療效指標，具有應用廣泛、信效度高等優勢，可有效評價 PRP 對 KOA 患者疼痛的緩解作用；而治療后 3 個月 K&LⅡ、Ⅲ組患者 WOMAC 評分優于治療后 6 個月，可能與入組患者病情特點、WOMAC 評分影響因素較多、回顧樣本量偏少及隨訪時間較短等相關。此外，大部分前瞻性研究基于臨床經驗，選擇性納入 K&LⅡ、Ⅲ級患者[22]，這在一定程度上造成了選擇偏倚的風險。鑒于目前樣本量較少、不具代表性，PRP 促進 K&LⅣ級疼痛緩解和功能改善的具體機制仍需進一步探討。
需要指出的是，本研究屬于臨床回顧性研究，部分組別樣本量偏小，可能存在偏倚，且未實現不同 K&L 分級情況患者給予不同次數 PRP 注射的療效相關性等研究。今后擬進行隨訪時間更長的前瞻性隨機對照研究，并探究 PRP 注射劑量與臨床療效的劑量-反應關系，積累更多循證學依據。
綜上所述，本研究結果提示，基于膝關節骨性關節炎 K&L 分級標準，采用超聲引導實施精準、可視化關節腔 PRP 注射治療，可有效改善輕、中度膝骨關節炎患者疼痛、功能障礙及生存質量，是一種精準、安全、有效的治療手段，值得臨床進一步推廣。
