2019 年 12 月底，中國湖北武漢地區部分醫院陸續發現不明原因肺炎病例。2020 年 1 月 12 日，世界衛生組織正式將導致此次疫情發生的新型冠狀病毒命名為“2019 新型冠狀病毒”。國家衛生健康委員會先后組織專家編寫了《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》（后更名為《新型冠狀病毒肺炎診療方案》）以指導疾病的防控及診治。然而，由于受對疾病認知的限制，目前在該病的診治中還有很多問題尚待解決。該文通過查閱嚴重急性呼吸綜合征及中東呼吸綜合征等相關冠狀病毒感染的研究，并結合自己的診治經驗和體會，對診療方案中疾病傳播方式、潛伏期長短、診斷標準實踐應用及治療藥物選擇等熱點問題提出思考。
引用本文： 白浪, 王銘, 唐小瓊, 尚進, 蔣維, 呂朵朵, 王永紅, 韓寧, 黃煒, 杜凌遙, 唐紅. 對新型冠狀病毒肺炎診療中的熱點問題的思考. 華西醫學, 2020, 35(2): 125-131. doi: 10.7507/1002-0179.202002044 復制
2019 年 12 月底，中國湖北武漢地區部分醫院陸續發現不明原因肺炎病例，實驗室對病例呼吸道標本病毒全基因組序列分析證實，導致這些不明原因肺炎發生的病原體為一種新型冠狀病毒，世界衛生組織（World Health Organization，WHO）正式將其命名為“2019 新型冠狀病毒”（2019 novel coronavirus，2019-nCoV）。目前研究發現該病毒與蝙蝠嚴重急性呼吸綜合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）樣冠狀病毒（bat-SL-CoVZC45）同源性達 85% 以上[1]。為指導全國科學規范做好新型冠狀病毒肺炎（novel coronavirus pneumonia，NCP）病例診斷和醫療救治工作，國家衛生健康委員會先后組織專家編寫了《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》，并隨著疾病認識的深入和診療經驗的積累，不斷對診療方案進行修訂，形成了最新的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第五版 修正版）》。然而，由于受對疾病認知的限制，對于該病目前還存在很多熱點問題值得探索。我們結合自己收治的確診 NCP 患者的診治經驗，以及既往 SARS 和中東呼吸綜合征（Middle East respiratory syndrome，MERS）等相關冠狀病毒感染的研究，對目前該病的診治中尚未明確的幾個熱點問題提出思考。
1 NCP 的流行病學
1.1 問題一：2019-nCoV 是否存在消化道傳播的可能性？
近期有研究發現，在某些 NCP 確診患者的糞便中檢測出 2019-nCoV 核酸陽性[2]，有學者提到這個結果提示糞便中可能存在活病毒，因而也就意味著病毒存在糞口傳播的可能性，如果存在消化道傳播可能性，那么是否還需要按照消化道傳染病進行消毒和隔離預防呢？
近日《New England Journal of Medicine》報道了在美國首例 2019-nCoV 感染患者的糞便中檢測到了 2019-nCoV 的核酸[2]，因此引起極大關注。如果證實糞便里存在活的病毒，意味著該病毒有可能通過消化道進行傳播，那么是否對于該病的防控措施需要進行調整，這對于疫情的防控提出了新的更高的要求。
我們看到臨床上雖然部分 2019-nCoV 感染者出現了輕微的消化道癥狀，但大部分患者還是以呼吸道癥狀為主。而且以呼吸道癥狀為主的病原體，例如鼻病毒、副流感病毒、甲型流感病毒和乙型流感病毒等均是由呼吸道傳播和接觸傳播造成的播散，都沒有發現糞口傳播途徑。雖然在其他種屬冠狀病毒研究中，馬冠狀病毒的確存在糞口傳播的可能[3]，同樣豬流行性腹瀉病毒同樣是通過糞口途徑傳播[4]，但是常見的人冠狀病毒如 SARS 和 MERS 相關冠狀病毒，目前均無明確的糞口傳播途徑病例報告[5]。目前為止，也還沒有確鑿的證據表明，NCP 可以通過攝入被污染的食物或水導致發病。因此我們認為，根據既往的呼吸道病毒及人冠狀病毒都未發現有糞口途徑傳播的證據，即使糞便中發現活病毒，也不排除是糞便排泄后通過在一定條件下以氣溶膠或接觸形式傳播的可能[6]。因此目前尚不能認為 2019-nCoV 可以通過糞口途徑傳播。但是由于此病毒為新發現的病毒，在未進一步確認流行病學史以及證實糞便中存在活病毒之前，尚不能完全排除這一可能。
1.2 問題二：如何管理疫區旅居史或明顯接觸史超過 14 d 的無癥狀個體？
第五版診療方案中提到 NCP 的潛伏期為 1～14 d，但是在臨床中也發現，有患者潛伏期超過 14 d，在診療方案中提出的診斷標準中關于流行病學史的時間界定為發病前 14 d 內，因此對于那些具有超過發病前 14 d 的疫區旅居史或明顯接觸史的個體，臨床該如何處理？
對于 NCP 潛伏期的準確判定對其預防和控制具有重要意義，一方面需要根據潛伏期確定個體需要接受醫學觀察的時間期限，另一方面需根據潛伏期判定個體是否具有流行病學史，這對于疾病篩查和診斷至關重要。
從目前報道的一起關于 NCP 的家族聚集性疫情案例來看，6 例 NCP 患者從病原暴露到發病的時間間隔為 3～6 d[6]。也有研究通過對 10 例具有明確暴露時間的患者資料進行統計分析后指出，NCP 的平均潛伏期為 5.2 d［95% 置信區間為（4.1，7.0） d］，95% 的患者于 12.5 d 內發病[7]。因此研究者指出，經初步的潛伏期評估支持 14 d 的醫學觀察和隔離期。需要指出的是，這一結論只是根據 10 例患者的數據得出，可能不太精確，還需要進一步的研究以提供更多的信息。
對于同為冠狀病毒家族成員引起的傳染病，2003 年的 SARS 病例中有 60 例患者的潛伏期為 2～15 d[8]。后續對于更多 SARS 病例的研究表明，SARS 的平均潛伏期為 5 d 左右，99% 的患者其潛伏期在 22.22 d 之內[9]。而 2013 年的 MERS 潛伏期研究顯示，MERS 的潛伏期平均也為 5 d，但其 95% 置信區間為（1.9，14.7） d[10]。因此，可以看到，SARS 和 MERS 病例的潛伏期絕大多數均為 14 d 之內。
因此估計絕大多數 NCP 患者的潛伏期在 14 d 之內，對于極少數的病例來說，潛伏期很有可能超過 14 d。那么對于那些具有超過發病前 14 d 的疫區旅居史或接觸史且有明顯臨床癥狀的患者，可能仍需要進一步行影像學及病原學檢查以明確診斷、減少漏診。
2 NCP 的診斷
2.1 問題三：發病早期血常規中其他分類細胞變化是否有意義？
在第五版診療方案中，實驗室檢查中提到發病早期血常規中白細胞總數正常或者降低，淋巴細胞計數減少，除了白細胞總數和淋巴細胞計數外，其他分類細胞變化有沒有意義？
根據剛剛發表在《Lancet》上的報道，在感染 2019-nCoV 的 41 例患者中，表現為白細胞減少的比例占 25%，淋巴細胞減少的比例占 63%[6]。而有關 SARS 的一篇報道指出，患者出現白細胞減少的比例占 24.2%，出現淋巴細胞減少的比例占 66.4%，血小板減少的比例占 29.7%[11]。另一篇有關 SARS 的報道指出，白細胞減少的患者比例占 26%，出現淋巴細胞減少的患者比例占 68%，血小板減少的患者比例占 40%[12]。在 2012 年出現的 MERS 病毒感染的患者中，也發現類似的結果，血常規顯示白細胞減少的占 14%，淋巴細胞減少的占 32%，血小板減少的占 36%[13]。由此可以看出，感染 2019-nCoV 患者白細胞與淋巴細胞的變化與感染 SARS 和 MERS 的患者表現類似，但是淋巴細胞計數減少的比例無論是 2019-nCoV，還是 SARS 或者 MERS，都遠遠高于白細胞計數的變化。因此，在診斷標準中，雖然對于淋巴細胞計數和白細胞計數的變化，只要其中一項有變化，即可算作具備其中一條診斷標準，但是臨床中要更注意觀察淋巴細胞計數的變化。另外，在感染 2019-nCoV 的患者的血常規中，是否有血小板的改變以及其意義還有待臨床挖掘，包括單核細胞等其他血常規指標的變化及意義均不明確，還有待于大樣本的研究。
2.2 問題四：2019-nCoV 核酸檢測能否滿足臨床診斷需求？
新型《冠狀病毒肺炎診療方案（試行第五版 修正版）》中提到，對于懷疑感染 2019-nCoV 的患者，應同時對呼吸道標本或血液標本通過實時熒光定量逆轉錄聚合酶鏈反應（reverse transcriptase-polymerase chain reaction，RT-PCR）進行 2019-nCoV 核酸檢測，然而目前在臨床中也發現有些患者在咽拭子采樣標本行病毒核酸檢測時，出現臨床高度疑似，但是核酸檢測結果為陰性，或后續再次復查為陽性的情況，因此有學者質疑核酸檢測是否能滿足臨床需求？
這種情況的發生，確實給臨床診斷 2019-nCoV 感染或者解除隔離帶來相當大的困惑。但是，我們知道 2019-nCoV 核酸檢測結果受到多種因素的影響，除了采樣標本是否合格、檢測試劑盒本身敏感性等問題，我們還需要思考呼吸道標本中，包括鼻咽拭子、咽拭子、痰以及支氣管肺泡灌洗液，究竟哪一種標本對于 2019-nCoV 感染更有診斷價值，亦或不同標本在疾病的進程中出現陽性的時間是否一致。
飛沫傳播和接觸傳播目前被認為是 2019-nCoV 目前主要的傳播途徑，WHO 發布的《2019 新型冠狀病毒概述》及中國《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第五版 修正版）》中均提出，呼吸道標本或血液標本實時熒光 RT-PCR 檢測 2019-nCoV 核酸陽性也是目前臨床確診條件之一。然而，呼吸道標本的選擇對于核酸檢測結果有一定影響，對于懷疑患有 2019-nCoV 感染的患者，應同時收集上呼吸道和下呼吸道的標本，通過 RT-PCR 進行 2019-nCoV 核酸檢測。
對于不同標本的陽性率問題，在 2020 年 WHO 發布的關于 2019-nCoV 疑似患者的實驗室檢測指南中提出，下呼吸道標本陽性率可能更高[14]。我們也從既往研究中推測出與 WHO 推薦一致的結論，2014 年一項關于呼吸道病毒的 PCR 結果顯示，41% 的患者痰標本和鼻咽拭子中呼吸道病毒均陽性，而 35% 的患者僅痰標本陽性，24% 則是僅鼻咽拭子標本陽性，除呼吸道合胞病毒在鼻咽拭子的標本陽性率高于痰標本，其他如冠狀病毒 OC43、流感病毒、鼻病毒、副流感病毒等在痰標本中陽性率更高[15]。因此整體而言，痰標本無論從陽性率或病毒載量陽性率均優于鼻咽拭子。SARS 冠狀病毒的研究同樣顯示，痰標本的陽性率優于鼻咽拭子[16]，進一步與臨床特征比對發現，這一趨勢與年齡、基礎疾病、呼吸系統癥狀無顯著相關性[17]。此外，從 2019-nCoV 最新報道的發病機制中，與 SARS 相似，2019-nCoV 主要通過血管緊張素轉換酶 2 進入細胞，而血管緊張素轉換酶 2 主要在肺內皮表面的 Ⅱ 型肺泡表達，高于其他細胞類型如 Ⅰ 型肺泡、支氣管上皮細胞、成纖維細胞、內皮細胞和巨噬細胞中的表達，從臨床表現上講，患者感染 2019-nCoV 后約 50% 在 1 周內表現出呼吸困難，肺部影像學也顯示有明顯的肺部損傷。因此我們認為，下呼吸道標本（包括痰，如果可能的話還包括支氣管肺泡灌洗液）的診斷敏感度要優于上呼吸道標本。但是也要注意到在疾病不同進程中，不同標本的陽性率可能存在差異，如疾病的早期，鼻咽拭子的陽性率會更高，隨著肺部病變的加重，下呼吸道標本的陽性率會高于鼻咽拭子。
因此，臨床上若出現鼻、咽拭子陰性而流行病學史、癥狀或影像學表現高度疑似 NCP 的患者，應盡可能聯合下呼吸道標本核酸檢測以便確診。同時，有條件的醫療機構應該盡可能選擇不同的檢測試劑，或者增加檢測次數，當然規范操作、提高標本送檢質量對于檢測結果的準確性也非常重要。
2.3 問題五：CT 是否能代替核酸成為 NCP 的確診標準？
因胸部 X 線平片漏診率較高，胸部 CT 平掃為當前 NCP 的主要篩查和輔助診斷手段，但是目前臨床發現了影像學表現典型但核酸檢測結果陰性的情況，因此是否能用 CT 代替核酸檢測，作為 NCP 確診標準？
目前感染 2019-nCoV 的大多數患者在胸部 CT 掃描中的早期表現可呈現為多發小斑片影及間質改變，以肺外帶明顯，且大多數為雙側受累[18]。進一步研究發現，通過實驗室 RT-PCR 檢測確診的 2019-nCoV 感染患者在入院時均發現胸部 CT 圖像異常，其中 98% 的患者為雙側肺受累，并且重癥患者的胸部 CT 圖像的典型表現為雙側多發小葉及亞節段性肺實變，胸腔積液少見[19]。最新的報道發現，部分患者在病程早期 CT 表現為陰性，復查時出現陽性表現；部分感染者可出現典型 CT 表現而病毒核酸檢測結果為陰性[20]。因此，有專家呼吁盡快用 CT 代替核酸檢測，作為 NCP 確診標準。
對于是否應用胸部 CT 代替核酸檢測作為確診標準，我們覺得應該區別對待這個問題。首先，CT 不能代替核酸檢測作為 NCP 的確診標準。對于傳染性疾病，病原學證據肯定才是確診的唯一標準，沒有病原學依據，只有臨床表現，也只能作疑似或者臨床診斷。臨床需要警惕的是，2019-nCoV 肺炎還應與流感病毒、副流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒等所致肺炎以及支原體、衣原體性肺炎及細菌性肺炎等進行鑒別。
第二，在湖北武漢等疫情非常嚴重的地區，當患者出現發熱、干咳、呼吸困難等呼吸道癥狀時，積極進行胸部 CT 影像學檢查，既可以協助 NCP 診斷，也可以評估患者的治療反應。特別是當核酸檢測結果為陰性時，為避免疫情進一步蔓延，可以考慮先收入院隔離，治療期間再積極尋找病原學依據。同時，肺部的影像學改變可能會較長時間持續，而核酸陽性一般持續 1～2 周，因此對于非疫區或者疾病流行不嚴重的地區，如湖北省以外，如果以胸部 CT 代替核酸作為確診依據，將會造成醫療資源的大量消耗。
當然，對于無癥狀的 2019-nCoV 感染者，應該重視胸部 CT 檢查，及早識別病情的進展和變化，從而使患者得到及時、有效的治療，避免發生漏診及誤診。疫情嚴重的區域，當患者有典型的胸部 CT 表現，而核酸檢測又為陰性時，應該高度警惕，將其積極收入隔離治療。但胸部 CT 檢查也只能作為臨床診斷的標準之一，不能作為確診的依據，應努力從患者的不同生物樣本中盡量搜索病原，獲得病原學證據。
3 NCP 的治療
3.1 問題六：NCP 患者應該如何進行抗病毒治療？
第五版診療方案在抗病毒治療部分，提到目前沒有有效的抗病毒治療方法，建議可以試用干擾素霧化、洛匹那韋/利托那韋口服抗病毒，并在第四版的基礎上進一步提到可以加用利巴韋林靜脈注射液。這些抗病毒方案對于 NCP 治療的價值和意義究竟如何，療程應該是多長？由于霧化可能產生氣溶膠，會不會增加醫護人員感染的風險？
鑒于目前對 2019-nCoV 的研究較少，因此，我們對 2019-nCoV 抗病毒治療的認識多只能參考 SARS 和 MERS 相關的實驗室研究和臨床研究。
有研究報道，冠狀病毒可抑制宿主體內天然免疫反應，主要通過減弱干擾素免疫應答和延遲誘導促炎性細胞因子的產生而實現[21-22]。基于干擾素增強宿主免疫應答的特性，將其用于 SARS 和 MERS 的抗病毒治療。體外實驗表明，β 干擾素抑制 SARS 病毒復制的效果優于 α 干擾素和 γ 干擾素[23-25]；對于 MERS 病毒來說，α 干擾素則更能抑制病毒的復制[26]。外源性干擾素可以增強未感染細胞的抗病毒活性，從而抑制病毒攻擊靶細胞這一過程。因此，有文獻稱預防性使用干擾素或早期暴露后即用干擾素可以發揮最佳作用[27]。對 SARS 的研究發現，干擾素聯合激素組患者的氧飽和度更高，肺部影像學表現恢復地更快且肌酸激酶的水平更低[28]。
對于干擾素給藥途徑，有動物研究證實，雖然霧化吸入給藥后藥物在肺內不同肺葉間的濃度差異較大，但是與常規肌肉注射給藥相比，霧化吸入干擾素后肺組織藥物含量更高（給藥后 12 h 時霧化吸入組肺內干擾素濃度普遍高于肌肉注射組 4 倍以上）[29-30]。因此基于霧化吸入給予干擾素可以提高肺部藥物含量、推遲體內血藥濃度達峰時間、延長藥物體內循環時間的證據，第 1～5 版診療方案均推薦干擾素霧化。
但隨之而來的擔心是，霧化過程中霧化器可能會通過氣溶膠在空氣中傳播病原體而導致醫務人員感染。感染源主要是患者氣道分泌物、殘存的溶液等。尤其對于機械通氣的患者，霧化治療時約 40% 的氣溶膠可以通過呼吸機呼氣端排到外界環境（建議霧化治療時呼吸機呼氣端連接過濾器）[31]。因此如果霧化給藥，醫務人員感染的風險就會增大。因此建議霧化時霧化器一人一用并且及時消毒處理，使用后沖洗、干燥，霧化后對房間進行消毒。由于目前尚未有文獻提及干擾素霧化吸入對冠狀病毒的治療效果，因此對于干擾素給藥途徑以及抗 2019-nCoV 治療效果還需要臨床積累更多的數據以不斷更新臨床決策。
除了干擾素霧化，診療方案也推薦洛匹那韋/利托那韋用于 2019-nCoV 抗病毒治療。洛匹那韋/利托那韋是用于抗人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）的藥物，其中洛匹那韋用于阻止 HIV 的 Gag-Pol 聚蛋白分裂；利托那韋通過作用于病毒的天冬氨酰蛋白酶，抑制 HIV 蛋白酶的活性，使其無法對 Gag-Pol 多聚酶的前體蛋白進行剪切。洛匹那韋/利托那韋的聯合使用，導致病毒復制最終產生的是不具有再生能力的非成熟形態的 HIV 顆粒，從而達到抑制病毒復制的目的。洛匹那韋/利托那韋與 SARS 病毒有明確結合位點，因此，考慮到 2019-nCoV 與 SARS、MERS 同屬于冠狀病毒，序列同源性高，因此診療方案推薦洛匹那韋/利托那韋用于抗 2019-nCoV 的治療。結合其他病毒相關抗病毒治療時機的經驗，我們認為應該對 NCP 患者早期應用洛匹那韋/利托那韋抗病毒，以減少患者重癥化的比例以及糖皮質激素的使用量。當然，由于目前證據缺乏，因此對于洛匹那韋/利托那韋抗 2019-nCoV 的作用，還需要臨床進一步觀察積累更多證據。此外，在臨床使用洛匹那韋/利托那韋抗病毒時，需注意洛匹那韋/利托那韋導致的腹瀉、高血糖、高血脂、心律失常、肝功能異常等副作用，這類藥物甚至還可能誘發急性胰腺炎等致命的疾病。另外洛匹那韋/利托那韋是肝臟 P450 同工酶 CYP3A 的抑制劑，因此和主要經 CYP3A 代謝的藥物合用時，可能導致合用藥物的血藥濃度升高，從而增加不良反應。
在第五版的診療方案中提到使用利巴韋林抗病毒。利巴韋林是一種核苷類似物，在體外對一些動物冠狀病毒有抑制作用，同時它還具有免疫調節作用[32-33]，在 SARS 流行期間，臨床醫生經驗性將其用于疾病早期的抗病毒治療和預防呼吸系統并發癥的發生。很多早期、輕癥 SARS 患者使用利巴韋林和皮質類固醇激素聯合治療往往有很好的效果，常規方案為靜脈滴注，每次 8 mg/kg，3 次/d，用藥 5 d，隨后口服利巴韋林 1 200 mg/次，3 次/d，總療程共計 10～14 d[34]。來自中國香港的一項研究回顧性中提到使用利巴韋林 14 d 的治療方案：① 如果持續發熱>48 h，血細胞計數下降，給予口服利巴韋林 1.2 g/次，3 次/d 聯合潑尼松 1 mg/（kg·d）。② 持續發熱和肺部癥狀持續加重的患者靜脈注射利巴韋林 400 mg/次，3 次/d 聯合皮質類固醇治療（每天增加 2～3 次 0.5 g 甲潑尼龍沖擊治療）[35]。
然而，在 SARS 動物模型中單用利巴韋林效果并不好。在一個小鼠模型中，利巴韋林單用甚至可能延長或增強病毒在肺部的復制[36]。在 MERS 細胞模型中利巴韋林只有在濃度很高時才會對病毒有抑制作用[37]。此外，利巴韋林也有很多副作用，包括溶血性貧血和低鈣血癥等[38]。有文獻總結了 SARS 流行期間的治療經驗，與單獨使用利巴韋林相比，利巴韋林+洛匹那韋/利托那韋可以更好地改善臨床癥狀并且降低病死率[31]。也有研究對 MERS 感染患者使用聚乙二醇+利巴韋林聯合治療，結果 5 例患者均最終死于多器官衰竭[39]。
因此，基于上述臨床研究，第五版診療方案中提到其他抗病毒藥物聯合使用大劑量利巴韋林的方案。但是，考慮到藥物的不良反應，在第五版的修正版中降低了利巴韋林的推薦用量，調整為靜脈使用 500 mg/次，2～3 次/d。目前不管哪一種藥物對于 2019-nCoV 的抗病毒效果均不明確。建議臨床使用中做好知情同意工作，并密切觀察藥物的不良反應。
3.2 問題七：重癥或有重癥化傾向的 NCP 患者是否應該使用激素？
第五版診療方案中提到可以根據患者呼吸困難、胸部影像學表現進展情況，酌情短期內（3～5 d）使用糖皮質激素，建議劑量不超過相當于甲潑尼龍 1～2 mg/（kg·d）的劑量，對于糖皮質激素的使用，是否具有一定的證據支持？
根據以往文獻，病理檢查提示 SARS 患者的肺部改變與急性呼吸窘迫綜合征相似，表現為彌漫性肺泡損害，早期為肺水腫以及透明膜形成，之后出現肺泡內纖維黏液樣機化物和肺間質水腫[12, 40]。由于激素具有抗炎、抗中毒、抗纖維化以及保護組織等功能，綜合 SARS 診治經驗，雖然早期應用激素不能改善普通型患者的臨床經過，但是可以在一定程度上控制重癥患者的發熱，改善氧合，減少氧療的需要[41]。因此對于疾病進展較快，或者已經進展為重型或危重型的患者，使用激素不僅可以減輕高熱癥狀，還能抑制體內過度的炎癥反應，防止進一步彌散性肺損傷，減輕低氧血癥，減少急性呼吸窘迫綜合征以及多臟器功能衰竭的發生等。
但是不能忽視的是，激素同時也會造成免疫功能低下，不利于控制病毒復制，并可能引起消化道出血、二重感染、精神錯亂、低鉀血癥、高血糖、高血壓、骨質疏松等副作用[42]。因此，是否使用糖皮質激素治療重癥肺炎一直存在爭議。
關于 SARS 患者治療效果的 meta 分析結果顯示，大劑量激素沖擊治療對于患者生存并無益處?[43]。因此 WHO 對 MERS 患者的治療指南中并不主張對病毒性肺炎或急性呼吸窘迫綜合征使用大劑量全身糖皮質激素[44]。
因此，目前糖皮質激素能否治療 2019-nCoV 的臨床證據還不充分。結合臨床實踐，我們認為對于癥狀較輕的普通型 NCP 患者應避免使用糖皮質激素，而對于在疾病觀察過程中進展較快的普通型患者，可以考慮短期使用小劑量糖皮質激素，阻止其向重癥化發展。對于入院時已經是重型或危重癥的患者，也可根據肺部病變情況考慮短期使用小劑量糖皮質激素，抑制過度炎癥反應，但是應避免大劑量激素沖擊引起的副作用、免疫抑制導致病毒清除延緩以及繼發感染的發生。
4 總結
綜上所述，隨著對疾病的認識進一步加深，以及相關研究的數據進一步豐富，未來這些熱點問題將逐漸得到解答，從而豐富和優化臨床的診治方案，這對于控制疫情、挽救更多患者的生命具有重要意義。
2019 年 12 月底，中國湖北武漢地區部分醫院陸續發現不明原因肺炎病例，實驗室對病例呼吸道標本病毒全基因組序列分析證實，導致這些不明原因肺炎發生的病原體為一種新型冠狀病毒，世界衛生組織（World Health Organization，WHO）正式將其命名為“2019 新型冠狀病毒”（2019 novel coronavirus，2019-nCoV）。目前研究發現該病毒與蝙蝠嚴重急性呼吸綜合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）樣冠狀病毒（bat-SL-CoVZC45）同源性達 85% 以上[1]。為指導全國科學規范做好新型冠狀病毒肺炎（novel coronavirus pneumonia，NCP）病例診斷和醫療救治工作，國家衛生健康委員會先后組織專家編寫了《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》，并隨著疾病認識的深入和診療經驗的積累，不斷對診療方案進行修訂，形成了最新的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第五版 修正版）》。然而，由于受對疾病認知的限制，對于該病目前還存在很多熱點問題值得探索。我們結合自己收治的確診 NCP 患者的診治經驗，以及既往 SARS 和中東呼吸綜合征（Middle East respiratory syndrome，MERS）等相關冠狀病毒感染的研究，對目前該病的診治中尚未明確的幾個熱點問題提出思考。
1 NCP 的流行病學
1.1 問題一：2019-nCoV 是否存在消化道傳播的可能性？
近期有研究發現，在某些 NCP 確診患者的糞便中檢測出 2019-nCoV 核酸陽性[2]，有學者提到這個結果提示糞便中可能存在活病毒，因而也就意味著病毒存在糞口傳播的可能性，如果存在消化道傳播可能性，那么是否還需要按照消化道傳染病進行消毒和隔離預防呢？
近日《New England Journal of Medicine》報道了在美國首例 2019-nCoV 感染患者的糞便中檢測到了 2019-nCoV 的核酸[2]，因此引起極大關注。如果證實糞便里存在活的病毒，意味著該病毒有可能通過消化道進行傳播，那么是否對于該病的防控措施需要進行調整，這對于疫情的防控提出了新的更高的要求。
我們看到臨床上雖然部分 2019-nCoV 感染者出現了輕微的消化道癥狀，但大部分患者還是以呼吸道癥狀為主。而且以呼吸道癥狀為主的病原體，例如鼻病毒、副流感病毒、甲型流感病毒和乙型流感病毒等均是由呼吸道傳播和接觸傳播造成的播散，都沒有發現糞口傳播途徑。雖然在其他種屬冠狀病毒研究中，馬冠狀病毒的確存在糞口傳播的可能[3]，同樣豬流行性腹瀉病毒同樣是通過糞口途徑傳播[4]，但是常見的人冠狀病毒如 SARS 和 MERS 相關冠狀病毒，目前均無明確的糞口傳播途徑病例報告[5]。目前為止，也還沒有確鑿的證據表明，NCP 可以通過攝入被污染的食物或水導致發病。因此我們認為，根據既往的呼吸道病毒及人冠狀病毒都未發現有糞口途徑傳播的證據，即使糞便中發現活病毒，也不排除是糞便排泄后通過在一定條件下以氣溶膠或接觸形式傳播的可能[6]。因此目前尚不能認為 2019-nCoV 可以通過糞口途徑傳播。但是由于此病毒為新發現的病毒，在未進一步確認流行病學史以及證實糞便中存在活病毒之前，尚不能完全排除這一可能。
1.2 問題二：如何管理疫區旅居史或明顯接觸史超過 14 d 的無癥狀個體？
第五版診療方案中提到 NCP 的潛伏期為 1～14 d，但是在臨床中也發現，有患者潛伏期超過 14 d，在診療方案中提出的診斷標準中關于流行病學史的時間界定為發病前 14 d 內，因此對于那些具有超過發病前 14 d 的疫區旅居史或明顯接觸史的個體，臨床該如何處理？
對于 NCP 潛伏期的準確判定對其預防和控制具有重要意義，一方面需要根據潛伏期確定個體需要接受醫學觀察的時間期限，另一方面需根據潛伏期判定個體是否具有流行病學史，這對于疾病篩查和診斷至關重要。
從目前報道的一起關于 NCP 的家族聚集性疫情案例來看，6 例 NCP 患者從病原暴露到發病的時間間隔為 3～6 d[6]。也有研究通過對 10 例具有明確暴露時間的患者資料進行統計分析后指出，NCP 的平均潛伏期為 5.2 d［95% 置信區間為（4.1，7.0） d］，95% 的患者于 12.5 d 內發病[7]。因此研究者指出，經初步的潛伏期評估支持 14 d 的醫學觀察和隔離期。需要指出的是，這一結論只是根據 10 例患者的數據得出，可能不太精確，還需要進一步的研究以提供更多的信息。
對于同為冠狀病毒家族成員引起的傳染病，2003 年的 SARS 病例中有 60 例患者的潛伏期為 2～15 d[8]。后續對于更多 SARS 病例的研究表明，SARS 的平均潛伏期為 5 d 左右，99% 的患者其潛伏期在 22.22 d 之內[9]。而 2013 年的 MERS 潛伏期研究顯示，MERS 的潛伏期平均也為 5 d，但其 95% 置信區間為（1.9，14.7） d[10]。因此，可以看到，SARS 和 MERS 病例的潛伏期絕大多數均為 14 d 之內。
因此估計絕大多數 NCP 患者的潛伏期在 14 d 之內，對于極少數的病例來說，潛伏期很有可能超過 14 d。那么對于那些具有超過發病前 14 d 的疫區旅居史或接觸史且有明顯臨床癥狀的患者，可能仍需要進一步行影像學及病原學檢查以明確診斷、減少漏診。
2 NCP 的診斷
2.1 問題三：發病早期血常規中其他分類細胞變化是否有意義？
在第五版診療方案中，實驗室檢查中提到發病早期血常規中白細胞總數正常或者降低，淋巴細胞計數減少，除了白細胞總數和淋巴細胞計數外，其他分類細胞變化有沒有意義？
根據剛剛發表在《Lancet》上的報道，在感染 2019-nCoV 的 41 例患者中，表現為白細胞減少的比例占 25%，淋巴細胞減少的比例占 63%[6]。而有關 SARS 的一篇報道指出，患者出現白細胞減少的比例占 24.2%，出現淋巴細胞減少的比例占 66.4%，血小板減少的比例占 29.7%[11]。另一篇有關 SARS 的報道指出，白細胞減少的患者比例占 26%，出現淋巴細胞減少的患者比例占 68%，血小板減少的患者比例占 40%[12]。在 2012 年出現的 MERS 病毒感染的患者中，也發現類似的結果，血常規顯示白細胞減少的占 14%，淋巴細胞減少的占 32%，血小板減少的占 36%[13]。由此可以看出，感染 2019-nCoV 患者白細胞與淋巴細胞的變化與感染 SARS 和 MERS 的患者表現類似，但是淋巴細胞計數減少的比例無論是 2019-nCoV，還是 SARS 或者 MERS，都遠遠高于白細胞計數的變化。因此，在診斷標準中，雖然對于淋巴細胞計數和白細胞計數的變化，只要其中一項有變化，即可算作具備其中一條診斷標準，但是臨床中要更注意觀察淋巴細胞計數的變化。另外，在感染 2019-nCoV 的患者的血常規中，是否有血小板的改變以及其意義還有待臨床挖掘，包括單核細胞等其他血常規指標的變化及意義均不明確，還有待于大樣本的研究。
2.2 問題四：2019-nCoV 核酸檢測能否滿足臨床診斷需求？
新型《冠狀病毒肺炎診療方案（試行第五版 修正版）》中提到，對于懷疑感染 2019-nCoV 的患者，應同時對呼吸道標本或血液標本通過實時熒光定量逆轉錄聚合酶鏈反應（reverse transcriptase-polymerase chain reaction，RT-PCR）進行 2019-nCoV 核酸檢測，然而目前在臨床中也發現有些患者在咽拭子采樣標本行病毒核酸檢測時，出現臨床高度疑似，但是核酸檢測結果為陰性，或后續再次復查為陽性的情況，因此有學者質疑核酸檢測是否能滿足臨床需求？
這種情況的發生，確實給臨床診斷 2019-nCoV 感染或者解除隔離帶來相當大的困惑。但是，我們知道 2019-nCoV 核酸檢測結果受到多種因素的影響，除了采樣標本是否合格、檢測試劑盒本身敏感性等問題，我們還需要思考呼吸道標本中，包括鼻咽拭子、咽拭子、痰以及支氣管肺泡灌洗液，究竟哪一種標本對于 2019-nCoV 感染更有診斷價值，亦或不同標本在疾病的進程中出現陽性的時間是否一致。
飛沫傳播和接觸傳播目前被認為是 2019-nCoV 目前主要的傳播途徑，WHO 發布的《2019 新型冠狀病毒概述》及中國《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第五版 修正版）》中均提出，呼吸道標本或血液標本實時熒光 RT-PCR 檢測 2019-nCoV 核酸陽性也是目前臨床確診條件之一。然而，呼吸道標本的選擇對于核酸檢測結果有一定影響，對于懷疑患有 2019-nCoV 感染的患者，應同時收集上呼吸道和下呼吸道的標本，通過 RT-PCR 進行 2019-nCoV 核酸檢測。
對于不同標本的陽性率問題，在 2020 年 WHO 發布的關于 2019-nCoV 疑似患者的實驗室檢測指南中提出，下呼吸道標本陽性率可能更高[14]。我們也從既往研究中推測出與 WHO 推薦一致的結論，2014 年一項關于呼吸道病毒的 PCR 結果顯示，41% 的患者痰標本和鼻咽拭子中呼吸道病毒均陽性，而 35% 的患者僅痰標本陽性，24% 則是僅鼻咽拭子標本陽性，除呼吸道合胞病毒在鼻咽拭子的標本陽性率高于痰標本，其他如冠狀病毒 OC43、流感病毒、鼻病毒、副流感病毒等在痰標本中陽性率更高[15]。因此整體而言，痰標本無論從陽性率或病毒載量陽性率均優于鼻咽拭子。SARS 冠狀病毒的研究同樣顯示，痰標本的陽性率優于鼻咽拭子[16]，進一步與臨床特征比對發現，這一趨勢與年齡、基礎疾病、呼吸系統癥狀無顯著相關性[17]。此外，從 2019-nCoV 最新報道的發病機制中，與 SARS 相似，2019-nCoV 主要通過血管緊張素轉換酶 2 進入細胞，而血管緊張素轉換酶 2 主要在肺內皮表面的 Ⅱ 型肺泡表達，高于其他細胞類型如 Ⅰ 型肺泡、支氣管上皮細胞、成纖維細胞、內皮細胞和巨噬細胞中的表達，從臨床表現上講，患者感染 2019-nCoV 后約 50% 在 1 周內表現出呼吸困難，肺部影像學也顯示有明顯的肺部損傷。因此我們認為，下呼吸道標本（包括痰，如果可能的話還包括支氣管肺泡灌洗液）的診斷敏感度要優于上呼吸道標本。但是也要注意到在疾病不同進程中，不同標本的陽性率可能存在差異，如疾病的早期，鼻咽拭子的陽性率會更高，隨著肺部病變的加重，下呼吸道標本的陽性率會高于鼻咽拭子。
因此，臨床上若出現鼻、咽拭子陰性而流行病學史、癥狀或影像學表現高度疑似 NCP 的患者，應盡可能聯合下呼吸道標本核酸檢測以便確診。同時，有條件的醫療機構應該盡可能選擇不同的檢測試劑，或者增加檢測次數，當然規范操作、提高標本送檢質量對于檢測結果的準確性也非常重要。
2.3 問題五：CT 是否能代替核酸成為 NCP 的確診標準？
因胸部 X 線平片漏診率較高，胸部 CT 平掃為當前 NCP 的主要篩查和輔助診斷手段，但是目前臨床發現了影像學表現典型但核酸檢測結果陰性的情況，因此是否能用 CT 代替核酸檢測，作為 NCP 確診標準？
目前感染 2019-nCoV 的大多數患者在胸部 CT 掃描中的早期表現可呈現為多發小斑片影及間質改變，以肺外帶明顯，且大多數為雙側受累[18]。進一步研究發現，通過實驗室 RT-PCR 檢測確診的 2019-nCoV 感染患者在入院時均發現胸部 CT 圖像異常，其中 98% 的患者為雙側肺受累，并且重癥患者的胸部 CT 圖像的典型表現為雙側多發小葉及亞節段性肺實變，胸腔積液少見[19]。最新的報道發現，部分患者在病程早期 CT 表現為陰性，復查時出現陽性表現；部分感染者可出現典型 CT 表現而病毒核酸檢測結果為陰性[20]。因此，有專家呼吁盡快用 CT 代替核酸檢測，作為 NCP 確診標準。
對于是否應用胸部 CT 代替核酸檢測作為確診標準，我們覺得應該區別對待這個問題。首先，CT 不能代替核酸檢測作為 NCP 的確診標準。對于傳染性疾病，病原學證據肯定才是確診的唯一標準，沒有病原學依據，只有臨床表現，也只能作疑似或者臨床診斷。臨床需要警惕的是，2019-nCoV 肺炎還應與流感病毒、副流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒等所致肺炎以及支原體、衣原體性肺炎及細菌性肺炎等進行鑒別。
第二，在湖北武漢等疫情非常嚴重的地區，當患者出現發熱、干咳、呼吸困難等呼吸道癥狀時，積極進行胸部 CT 影像學檢查，既可以協助 NCP 診斷，也可以評估患者的治療反應。特別是當核酸檢測結果為陰性時，為避免疫情進一步蔓延，可以考慮先收入院隔離，治療期間再積極尋找病原學依據。同時，肺部的影像學改變可能會較長時間持續，而核酸陽性一般持續 1～2 周，因此對于非疫區或者疾病流行不嚴重的地區，如湖北省以外，如果以胸部 CT 代替核酸作為確診依據，將會造成醫療資源的大量消耗。
當然，對于無癥狀的 2019-nCoV 感染者，應該重視胸部 CT 檢查，及早識別病情的進展和變化，從而使患者得到及時、有效的治療，避免發生漏診及誤診。疫情嚴重的區域，當患者有典型的胸部 CT 表現，而核酸檢測又為陰性時，應該高度警惕，將其積極收入隔離治療。但胸部 CT 檢查也只能作為臨床診斷的標準之一，不能作為確診的依據，應努力從患者的不同生物樣本中盡量搜索病原，獲得病原學證據。
3 NCP 的治療
3.1 問題六：NCP 患者應該如何進行抗病毒治療？
第五版診療方案在抗病毒治療部分，提到目前沒有有效的抗病毒治療方法，建議可以試用干擾素霧化、洛匹那韋/利托那韋口服抗病毒，并在第四版的基礎上進一步提到可以加用利巴韋林靜脈注射液。這些抗病毒方案對于 NCP 治療的價值和意義究竟如何，療程應該是多長？由于霧化可能產生氣溶膠，會不會增加醫護人員感染的風險？
鑒于目前對 2019-nCoV 的研究較少，因此，我們對 2019-nCoV 抗病毒治療的認識多只能參考 SARS 和 MERS 相關的實驗室研究和臨床研究。
有研究報道，冠狀病毒可抑制宿主體內天然免疫反應，主要通過減弱干擾素免疫應答和延遲誘導促炎性細胞因子的產生而實現[21-22]。基于干擾素增強宿主免疫應答的特性，將其用于 SARS 和 MERS 的抗病毒治療。體外實驗表明，β 干擾素抑制 SARS 病毒復制的效果優于 α 干擾素和 γ 干擾素[23-25]；對于 MERS 病毒來說，α 干擾素則更能抑制病毒的復制[26]。外源性干擾素可以增強未感染細胞的抗病毒活性，從而抑制病毒攻擊靶細胞這一過程。因此，有文獻稱預防性使用干擾素或早期暴露后即用干擾素可以發揮最佳作用[27]。對 SARS 的研究發現，干擾素聯合激素組患者的氧飽和度更高，肺部影像學表現恢復地更快且肌酸激酶的水平更低[28]。
對于干擾素給藥途徑，有動物研究證實，雖然霧化吸入給藥后藥物在肺內不同肺葉間的濃度差異較大，但是與常規肌肉注射給藥相比，霧化吸入干擾素后肺組織藥物含量更高（給藥后 12 h 時霧化吸入組肺內干擾素濃度普遍高于肌肉注射組 4 倍以上）[29-30]。因此基于霧化吸入給予干擾素可以提高肺部藥物含量、推遲體內血藥濃度達峰時間、延長藥物體內循環時間的證據，第 1～5 版診療方案均推薦干擾素霧化。
但隨之而來的擔心是，霧化過程中霧化器可能會通過氣溶膠在空氣中傳播病原體而導致醫務人員感染。感染源主要是患者氣道分泌物、殘存的溶液等。尤其對于機械通氣的患者，霧化治療時約 40% 的氣溶膠可以通過呼吸機呼氣端排到外界環境（建議霧化治療時呼吸機呼氣端連接過濾器）[31]。因此如果霧化給藥，醫務人員感染的風險就會增大。因此建議霧化時霧化器一人一用并且及時消毒處理，使用后沖洗、干燥，霧化后對房間進行消毒。由于目前尚未有文獻提及干擾素霧化吸入對冠狀病毒的治療效果，因此對于干擾素給藥途徑以及抗 2019-nCoV 治療效果還需要臨床積累更多的數據以不斷更新臨床決策。
除了干擾素霧化，診療方案也推薦洛匹那韋/利托那韋用于 2019-nCoV 抗病毒治療。洛匹那韋/利托那韋是用于抗人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）的藥物，其中洛匹那韋用于阻止 HIV 的 Gag-Pol 聚蛋白分裂；利托那韋通過作用于病毒的天冬氨酰蛋白酶，抑制 HIV 蛋白酶的活性，使其無法對 Gag-Pol 多聚酶的前體蛋白進行剪切。洛匹那韋/利托那韋的聯合使用，導致病毒復制最終產生的是不具有再生能力的非成熟形態的 HIV 顆粒，從而達到抑制病毒復制的目的。洛匹那韋/利托那韋與 SARS 病毒有明確結合位點，因此，考慮到 2019-nCoV 與 SARS、MERS 同屬于冠狀病毒，序列同源性高，因此診療方案推薦洛匹那韋/利托那韋用于抗 2019-nCoV 的治療。結合其他病毒相關抗病毒治療時機的經驗，我們認為應該對 NCP 患者早期應用洛匹那韋/利托那韋抗病毒，以減少患者重癥化的比例以及糖皮質激素的使用量。當然，由于目前證據缺乏，因此對于洛匹那韋/利托那韋抗 2019-nCoV 的作用，還需要臨床進一步觀察積累更多證據。此外，在臨床使用洛匹那韋/利托那韋抗病毒時，需注意洛匹那韋/利托那韋導致的腹瀉、高血糖、高血脂、心律失常、肝功能異常等副作用，這類藥物甚至還可能誘發急性胰腺炎等致命的疾病。另外洛匹那韋/利托那韋是肝臟 P450 同工酶 CYP3A 的抑制劑，因此和主要經 CYP3A 代謝的藥物合用時，可能導致合用藥物的血藥濃度升高，從而增加不良反應。
在第五版的診療方案中提到使用利巴韋林抗病毒。利巴韋林是一種核苷類似物，在體外對一些動物冠狀病毒有抑制作用，同時它還具有免疫調節作用[32-33]，在 SARS 流行期間，臨床醫生經驗性將其用于疾病早期的抗病毒治療和預防呼吸系統并發癥的發生。很多早期、輕癥 SARS 患者使用利巴韋林和皮質類固醇激素聯合治療往往有很好的效果，常規方案為靜脈滴注，每次 8 mg/kg，3 次/d，用藥 5 d，隨后口服利巴韋林 1 200 mg/次，3 次/d，總療程共計 10～14 d[34]。來自中國香港的一項研究回顧性中提到使用利巴韋林 14 d 的治療方案：① 如果持續發熱>48 h，血細胞計數下降，給予口服利巴韋林 1.2 g/次，3 次/d 聯合潑尼松 1 mg/（kg·d）。② 持續發熱和肺部癥狀持續加重的患者靜脈注射利巴韋林 400 mg/次，3 次/d 聯合皮質類固醇治療（每天增加 2～3 次 0.5 g 甲潑尼龍沖擊治療）[35]。
然而，在 SARS 動物模型中單用利巴韋林效果并不好。在一個小鼠模型中，利巴韋林單用甚至可能延長或增強病毒在肺部的復制[36]。在 MERS 細胞模型中利巴韋林只有在濃度很高時才會對病毒有抑制作用[37]。此外，利巴韋林也有很多副作用，包括溶血性貧血和低鈣血癥等[38]。有文獻總結了 SARS 流行期間的治療經驗，與單獨使用利巴韋林相比，利巴韋林+洛匹那韋/利托那韋可以更好地改善臨床癥狀并且降低病死率[31]。也有研究對 MERS 感染患者使用聚乙二醇+利巴韋林聯合治療，結果 5 例患者均最終死于多器官衰竭[39]。
因此，基于上述臨床研究，第五版診療方案中提到其他抗病毒藥物聯合使用大劑量利巴韋林的方案。但是，考慮到藥物的不良反應，在第五版的修正版中降低了利巴韋林的推薦用量，調整為靜脈使用 500 mg/次，2～3 次/d。目前不管哪一種藥物對于 2019-nCoV 的抗病毒效果均不明確。建議臨床使用中做好知情同意工作，并密切觀察藥物的不良反應。
3.2 問題七：重癥或有重癥化傾向的 NCP 患者是否應該使用激素？
第五版診療方案中提到可以根據患者呼吸困難、胸部影像學表現進展情況，酌情短期內（3～5 d）使用糖皮質激素，建議劑量不超過相當于甲潑尼龍 1～2 mg/（kg·d）的劑量，對于糖皮質激素的使用，是否具有一定的證據支持？
根據以往文獻，病理檢查提示 SARS 患者的肺部改變與急性呼吸窘迫綜合征相似，表現為彌漫性肺泡損害，早期為肺水腫以及透明膜形成，之后出現肺泡內纖維黏液樣機化物和肺間質水腫[12, 40]。由于激素具有抗炎、抗中毒、抗纖維化以及保護組織等功能，綜合 SARS 診治經驗，雖然早期應用激素不能改善普通型患者的臨床經過，但是可以在一定程度上控制重癥患者的發熱，改善氧合，減少氧療的需要[41]。因此對于疾病進展較快，或者已經進展為重型或危重型的患者，使用激素不僅可以減輕高熱癥狀，還能抑制體內過度的炎癥反應，防止進一步彌散性肺損傷，減輕低氧血癥，減少急性呼吸窘迫綜合征以及多臟器功能衰竭的發生等。
但是不能忽視的是，激素同時也會造成免疫功能低下，不利于控制病毒復制，并可能引起消化道出血、二重感染、精神錯亂、低鉀血癥、高血糖、高血壓、骨質疏松等副作用[42]。因此，是否使用糖皮質激素治療重癥肺炎一直存在爭議。
關于 SARS 患者治療效果的 meta 分析結果顯示，大劑量激素沖擊治療對于患者生存并無益處?[43]。因此 WHO 對 MERS 患者的治療指南中并不主張對病毒性肺炎或急性呼吸窘迫綜合征使用大劑量全身糖皮質激素[44]。
因此，目前糖皮質激素能否治療 2019-nCoV 的臨床證據還不充分。結合臨床實踐，我們認為對于癥狀較輕的普通型 NCP 患者應避免使用糖皮質激素，而對于在疾病觀察過程中進展較快的普通型患者，可以考慮短期使用小劑量糖皮質激素，阻止其向重癥化發展。對于入院時已經是重型或危重癥的患者，也可根據肺部病變情況考慮短期使用小劑量糖皮質激素，抑制過度炎癥反應，但是應避免大劑量激素沖擊引起的副作用、免疫抑制導致病毒清除延緩以及繼發感染的發生。
4 總結
綜上所述，隨著對疾病的認識進一步加深，以及相關研究的數據進一步豐富，未來這些熱點問題將逐漸得到解答，從而豐富和優化臨床的診治方案，這對于控制疫情、挽救更多患者的生命具有重要意義。