手術是治療惡性腫瘤的重要方法，七氟烷是最常見的全身麻醉藥之一，其可通過直接或間接的方式影響細胞生物學行為及腫瘤患者的免疫功能，從而影響腫瘤患者術后病情復發和病變轉移。該文從微 RNA、基質金屬蛋白酶、磷脂酰肌醇-3-激酶/Akt 信號通路及低氧誘導因子-1α等方面，總結歸納七氟烷影響腫瘤細胞生物學行為的分子機制，闡明七氟烷對腫瘤患者免疫功能影響的調節機制，以期為腫瘤患者的精準麻醉提供理論依據，為降低腫瘤患者術后病情復發和病變轉移提供用藥依據。
引用本文： 徐健, 吳長帥, 張寶慧, 王坤. 七氟烷對腫瘤細胞生物學行為和患者術后免疫功能的影響. 華西醫學, 2021, 36(12): 1783-1787. doi: 10.7507/1002-0179.202001192 復制
手術治療是實體腫瘤的一線治療方法，超過 60%的惡性腫瘤需手術切除[1]。然而，在手術切除腫瘤的同時，很可能將脫落腫瘤細胞帶入循環，術后免疫功能的抑制又進一步加劇殘存腫瘤細胞的生長，導致腫瘤患者術后病變復發或轉移[2]。研究表明，麻醉藥物對腫瘤細胞和腫瘤患者免疫功能均有影響，且不同麻醉藥物影響不同[3-4]。七氟烷是臨床上最常用的揮發性麻醉藥，常用于麻醉誘導和維持，其可作用于中樞神經系統的多個部位，包括γ-氨基丁酸 A 受體和 N-甲基-D-天冬氨酸受體，也可以通過改變轉錄因子影響細胞，從而改變細胞功能的某些特征[5]。七氟烷在腫瘤發展進程中具有重要作用，但其對腫瘤的影響仍存在爭議，一方面七氟烷通過直接影響關鍵 RNA 和信號通路，促進腫瘤的發展；另一方面，七氟烷可調節宿主免疫功能，影響免疫抑制程度[6-7]。本文通過歸納總結七氟烷在微 RNA、基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）、信號通路及免疫系統等方面對腫瘤細胞的影響，進一步闡明七氟烷對腫瘤細胞抗增殖、抗轉移能力及免疫調節方面的作用，以期為臨床用藥提供依據。
1 體內外研究中七氟烷對腫瘤的影響
1.1 微 RNA
微 RNA 是一類單鏈且高度保守的非編碼 RNA，參與調控多種病理生理過程，如細胞增殖、分化及凋亡等。研究表明，微 RNA 可通過調控靶基因發揮促癌或抑癌作用，其中過表達的微 RNA 在腫瘤患者中通過負調控抑癌基因及控制細胞分化或凋亡，促進腫瘤的發生[8-9]。據報道，微 RNA 可調控 30%～90%的人類基因，其在肺癌中具有特異性表達譜，參與肺癌發生發展的全過程，而七氟烷可抑制肺癌細胞生長，增強化學治療敏感性[10-11]。Wang 等[12]的研究表明，采用 3%七氟烷預處理肺癌 A549 細胞 30 min，可調節與細胞凋亡相關的微 RNA，增加肺癌細胞凋亡率，減少肺癌細胞轉移的風險。綜上，七氟烷通過調節多種微 RNA 的表達發揮的抗腫瘤作用，是抑制腫瘤發生發展的重要機制，但七氟烷促進腫瘤生長增殖的機制尚不完全明確。
1.1.1 微 RNA-203
微 RNA-203 在腫瘤發生發展中發揮重要作用，其與淋巴結轉移相關，是早期宮頸癌淋巴結轉移的潛在標志物[13]。研究表明，微 RNA-203 可直接靶向金屬蛋白酶解離素 9 癌基因和長非編碼 RNA HULC（highly up-regulated in liver cancer），從而抑制肝癌細胞的增殖和轉移[13-14]。七氟烷可逆轉結直腸癌細胞中的微 RNA-203 低表達，通過調控細胞外調節蛋白激酶/MMP-9 通路抑制結直腸癌細胞的增殖和轉移[15]。Liu 等[16]發現七氟烷可上調乳腺癌細胞 MDA-MB-231 和 MCF-7 的微 RNA-203 表達，阻礙細胞周期 G1 期，抑制乳腺癌細胞增殖。因此，七氟烷調控微 RNA-203 可能成為乳腺癌治療的新靶點。然而，另有研究顯示七氟烷可增加雌激素受體陽性和雌激素受體陰性 MCF-7 細胞的增殖和轉移，增強 MDA-MB-231 乳腺癌細胞的增殖，其可能與增強基質凝膠的侵襲和抑制細胞凋亡有關[17-18]。
1.1.2 微 RNA-29
微 RNA-29 家族包括微 RNA-29a、微 RNA-29b 和微 RNA-29c，其中微 RNA-29a 在肝癌細胞和肝組織中顯著降低，DNA 甲基轉移酶 3 在肝癌細胞和組織中過表達，與肝癌患者不良預后有關，而微 RNA-29a 轉錄后能夠抑制肝癌細胞中 DNA 甲基轉移酶 3 的表達[19]。七氟烷可上調微 RNA-29a 的表達，在肝癌細胞中表現出抗腫瘤作用[20]。然而，也有研究將人肝癌細胞 HepG2 在不同濃度的葡萄糖中暴露于七氟烷中 6 h，結果顯示七氟烷可促進 HepG2 肝癌細胞的增殖[21]，可見七氟烷對不同腫瘤細胞生物學行為和腫瘤患者預后的影響也不同。
1.1.3 微 RNA-34
微 RNA-34 的永久失活可導致腫瘤細胞周期阻滯、衰老和凋亡，其家族成員包括微 RNA-34a、微 RNA-34b 和微 RNA-34c，微 RNA-34a 參與細胞增殖、侵襲和轉移，在前列腺癌、肝癌、胃癌、食管癌和結直腸癌中發揮抑癌作用[22-23]。Sun 等[24]發現七氟烷在結直腸癌細胞 HCT116 和 SW480 中促進微 RNA-34a 表達，通過調節微 RNA-34a/解整合素金屬蛋白酶 10 重組蛋白軸，抑制結直腸癌細胞的侵襲和轉移。
1.1.4 其他微 RNA
微 RNA-124 在神經系統中高表達，主要分布于大腦、視網膜和髓磷脂中，七氟烷可抑制膠質瘤細胞 U251 和 U87 的增殖、侵襲和轉移，其機制可能與七氟烷提高膠質瘤細胞微 RNA-124 水平，從而抑制 ROCK1 信號通路有關[25]。微 RNA-637 對膠質瘤細胞的發生、侵襲和轉移具有顯著抑制作用，而七氟烷上調膠質瘤細胞 U251 微 RNA-637 表達并降低 Akt1 的活性，進而抑制膠質瘤細胞的增殖和轉移[25-26]。但也有研究發現，1%～4%七氟烷對人膠質母細胞瘤 U251 細胞增殖無影響，但可呈濃度依賴性增強癌細胞的侵襲力，其機制可能與七氟烷上調 CD44 表達水平有關[27]。
1.2 MMP
MMP 是一種含鋅的鈣依賴性內肽酶，通過作用于細胞外基質促進腫瘤細胞的增殖和轉移，小鼠結腸癌 MC38 細胞系中，七氟烷可抑制中性粒細胞 MMP-9 的釋放，干擾趨化因子α-2 受體的下游通路，且干擾蛋白激酶 C 的上游通路，通過下調 MMP-9，減少細胞外基質的破壞，減少腫瘤細胞在體外的侵襲及轉移[28]。MMP-2 在膠質母細胞瘤中表達水平增高，與腫瘤細胞的侵襲和轉移有關，在惡性膠質母細胞瘤細胞 U87 中，2.5%七氟烷可通過下調 MMP-2 表達來抑制腫瘤的發生及發展[28-29]。上述研究均提示七氟烷通過下調 MMP 表達抑制腫瘤侵襲和轉移。
1.3 磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）/Akt 信號通路
PI3K/Akt 通路是細胞內最重要的信號通路之一，與腫瘤的發生發展密切相關，在抑制細胞凋亡和促進細胞增殖方面發揮關鍵作用。研究表明，胰島素樣生長因子-1 與前列腺癌、肺癌、乳腺癌及結腸癌等惡性腫瘤的發生發展密切相關[30]。胰島素樣生長因子-1 在膠質瘤細胞中高表達，隨惡性程度增加而表達水平升高，胰島素樣生長因子-1 主要通過 PI3K/Akt 信號通路影響腫瘤進展，七氟烷可抑制胰島素樣生長因子-1 和 PI3K/Akt 信號通路，促進膠質瘤細胞凋亡相關蛋白表達，抑制膠質瘤細胞增殖、侵襲和轉移[31]。姜虹宇等[32]的研究表明，七氟烷可通過下調細胞周期素 D1 和核因子κB 來抑制膠質細胞瘤。而在骨肉瘤細胞 U2OS 和 Saos-2 中，七氟烷可通過抑制 PI3K/Akt 信號通路，進而抑制骨肉瘤細胞的增殖、侵襲和轉移[33]。上述研究表明，七氟烷可通過抑制 PI3K/Akt 信號通路抑制腫瘤細胞的發生發展。
1.4 低氧誘導因子-1α
低氧誘導因子-1α是腫瘤細胞適應缺氧應激的關鍵調控因子，血管內皮生長因子是高度特異性促血管內皮細胞生長因子，在腫瘤血管形成過程中發揮重要作用，低氧誘導因子-1α通過血管內皮生長因子受體調節血管內皮生長因子等促缺氧血管生長因子，從而促進腫瘤的發生發展[34]。研究表明，在肺癌和頭頸部鱗癌細胞中，七氟烷通過抑制低氧誘導因子-1α表達，抑制低氧誘導肺癌細胞和頭頸部鱗癌細胞的增殖、侵襲和轉移[35]。此外，也有研究顯示，七氟烷通過血管內皮生長因子啟動子區域的 DNA 甲基化，降低舌鱗癌細胞的血管內皮生長因子表達，但與低氧誘導因子-1α調節無關[36]。上述研究表明，七氟烷抑制腫瘤發生發展可能與低氧誘導因子-1α因子有關，但目前尚無定論。
1.5 其他
在人肺腺癌 A549 細胞中，七氟烷通過下調X 連鎖凋亡抑制蛋白、存活蛋白表達和激活半胱氨酸蛋白酶-3 表達，在抑制癌細胞增殖及促進凋亡過程中發揮關鍵作用，七氟烷可使細胞周期阻滯于 G2/M 期，這可能與下調細胞周期蛋白 A、細胞周期蛋白 B1 和細胞分裂周期 2 樣蛋白表達有關[37]。Ding 等[7]研究表明，七氟烷可顯著抑制子宮頸癌細胞的增殖轉移，增強其化學敏感性，其機制可能為七氟烷抑制 ras 基因和 RhoA GTPase 基因的活性，進而發揮抗增殖及抗轉移作用。在腎癌細胞 RCC4 中，七氟烷通過上調轉移生長因子β受體 2 抗體和骨橋素重組蛋白的表達，進而增強 RCC4 細胞的生長、化學耐藥和轉移[11]。
綜上所述，七氟烷對腫瘤細胞的發生發展具有重要的調節作用，對不同類型腫瘤的增殖轉移能力具有不同影響：一方面七氟烷可抑制肺癌、結直腸癌、頭頸部鱗癌細胞、骨肉瘤細胞和宮頸癌細胞的增殖和轉移；另一方面七氟烷對肝癌、膠質母細胞瘤及乳腺癌細胞既表現抑癌作用又有促癌效應，而對腎癌的發展則表現出促進作用。因此，腫瘤患者手術時麻醉藥物的選擇需考慮腫瘤類型，但相關臨床試驗研究尚未形成統一意見，仍需大規模臨床試驗進一步深入研究。
2 臨床研究中七氟烷對腫瘤患者預后的影響
2.1 自然殺傷細胞
自然殺傷細胞在抗腫瘤免疫和抑制腫瘤相關炎癥中發揮重要作用，可直接殺傷腫瘤細胞并抑制腫瘤轉移，七氟烷通過抑制淋巴細胞功能相關抗原-1，進而減弱自然殺傷細胞介導的腫瘤細胞毒性[38]。Lim 等[39]將 44 例乳腺癌患者隨機分為丙泊酚組和七氟烷組，在麻醉誘導后及術后第 1、24 h 收集靜脈血樣本，結果表明，七氟烷麻醉對乳腺癌細胞、自然殺傷細胞的凋亡率無影響，與丙泊酚對比，七氟烷麻醉對乳腺癌患者術后預后影響無差異。Cho 等[40]將 60 例接受乳腺癌手術的患者隨機分為丙泊酚-酮鉻酸組和七氟烷-芬太尼組，分別于術前和術后 24 h 測量自然殺傷細胞，且于術后 2 年內每 6 個月復查一次超聲和全身骨掃描，用以評估乳腺癌復發及轉移情況。結果顯示，與基線值相比，七氟烷-芬太尼組可降低自然殺傷細胞水平，且發現其中 1 例患者對側乳腺癌復發，而未見轉移，可見不同麻醉藥物和鎮痛藥可能會影響患者免疫功能和術后病情轉歸。
2.2 T 淋巴細胞
T 淋巴細胞對免疫反應至關重要，CD3+代表總 T 細胞，CD4+是 T 細胞輔助因子，參與免疫應答，CD8+是一種免疫抑制細胞。Lim 等[39]的研究將 60 例行腹腔鏡下全子宮切除術的宮頸癌患者隨機分為丙泊酚組和七氟烷組，采用流式細胞術檢測 T 淋巴細胞亞群。結果表明，兩組患者除 CD8+細胞外，其余各項免疫指標均較誘導前的基礎水平明顯降低，七氟烷組的 CD3+細胞、CD4+細胞、自然殺傷細胞水平及 CD4+/CD8+比值明顯低于丙泊酚組。
2.3 其他
血管內皮生長因子和轉化生長因子-β參與了腫瘤的增殖和轉移。Yan 等[41]隨機選取 80 例乳腺癌切除術患者，分為丙泊酚組和七氟烷組，發現與七氟烷吸入麻醉相比，丙泊酚靜脈麻醉能有效抑制乳腺癌手術誘導的血管內皮生長因子-C 的釋放，而兩組患者的轉化生長因子-β濃度變化無顯著差異，七氟烷組和丙泊酚組的 2 年無復發生存率分別為 78%和 95%。此外，骨髓來源的抑制細胞是具有高度免疫抑制作用的髓細胞，與腫瘤分期及預后等密切相關。Yan 等[42]研究表明，七氟烷與丙泊酚麻醉對乳腺癌術后骨髓來源的抑制細胞的表達及預后影響無顯著差異。
綜合以上研究，七氟烷對乳腺癌、宮頸癌患者的免疫功能和預后有一定影響，但該影響是否足以改變臨床腫瘤患者預后還需進一步研究。首先，研究中納入樣本量有限，隨訪時間較短，無法有效評估七氟烷對腫瘤患者的長期預后影響；其次，研究的腫瘤類型較少，需要更多類型的腫瘤更全面地闡明七氟烷對腫瘤患者的預后影響。
3 小結
綜上所述，七氟烷對腫瘤細胞生物學行為有一定影響，可能促進乳腺癌、肝癌、膠質母細胞瘤、腎癌等腫瘤細胞的惡性潛能，也可能抑制肺癌、結直腸癌、頭頸部鱗癌細胞、骨肉瘤細胞和宮頸癌等腫瘤細胞的侵襲和轉移，其機制可能與調節腫瘤細胞增殖轉移相關的基因和蛋白水平有關，如微 RNA、MMP、PI3K/Akt 和低氧誘導因子-1α等。七氟烷對臨床腫瘤患者免疫功能也有不同程度影響，可以減輕術后患者免疫功能抑制，可能對腫瘤患者預后有益。然而，目前研究結果尚不足以改變臨床認知，還需開展大規模臨床研究進一步明確其臨床意義。在臨床應用中，還需謹慎考慮七氟烷在不同腫瘤患者個體化手術中的應用，七氟烷應用濃度的選擇，與其他麻醉藥物丙泊酚、局部麻醉藥、阿片類藥物的配伍應用以及麻醉藥物之間的相互作用。未來期望能有更多研究進一步明確七氟烷對腫瘤細胞生物學行為及腫瘤患者預后的影響，以指導腫瘤患者的臨床麻醉藥物選擇和改善其預后。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
手術治療是實體腫瘤的一線治療方法，超過 60%的惡性腫瘤需手術切除[1]。然而，在手術切除腫瘤的同時，很可能將脫落腫瘤細胞帶入循環，術后免疫功能的抑制又進一步加劇殘存腫瘤細胞的生長，導致腫瘤患者術后病變復發或轉移[2]。研究表明，麻醉藥物對腫瘤細胞和腫瘤患者免疫功能均有影響，且不同麻醉藥物影響不同[3-4]。七氟烷是臨床上最常用的揮發性麻醉藥，常用于麻醉誘導和維持，其可作用于中樞神經系統的多個部位，包括γ-氨基丁酸 A 受體和 N-甲基-D-天冬氨酸受體，也可以通過改變轉錄因子影響細胞，從而改變細胞功能的某些特征[5]。七氟烷在腫瘤發展進程中具有重要作用，但其對腫瘤的影響仍存在爭議，一方面七氟烷通過直接影響關鍵 RNA 和信號通路，促進腫瘤的發展；另一方面，七氟烷可調節宿主免疫功能，影響免疫抑制程度[6-7]。本文通過歸納總結七氟烷在微 RNA、基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）、信號通路及免疫系統等方面對腫瘤細胞的影響，進一步闡明七氟烷對腫瘤細胞抗增殖、抗轉移能力及免疫調節方面的作用，以期為臨床用藥提供依據。
1 體內外研究中七氟烷對腫瘤的影響
1.1 微 RNA
微 RNA 是一類單鏈且高度保守的非編碼 RNA，參與調控多種病理生理過程，如細胞增殖、分化及凋亡等。研究表明，微 RNA 可通過調控靶基因發揮促癌或抑癌作用，其中過表達的微 RNA 在腫瘤患者中通過負調控抑癌基因及控制細胞分化或凋亡，促進腫瘤的發生[8-9]。據報道，微 RNA 可調控 30%～90%的人類基因，其在肺癌中具有特異性表達譜，參與肺癌發生發展的全過程，而七氟烷可抑制肺癌細胞生長，增強化學治療敏感性[10-11]。Wang 等[12]的研究表明，采用 3%七氟烷預處理肺癌 A549 細胞 30 min，可調節與細胞凋亡相關的微 RNA，增加肺癌細胞凋亡率，減少肺癌細胞轉移的風險。綜上，七氟烷通過調節多種微 RNA 的表達發揮的抗腫瘤作用，是抑制腫瘤發生發展的重要機制，但七氟烷促進腫瘤生長增殖的機制尚不完全明確。
1.1.1 微 RNA-203
微 RNA-203 在腫瘤發生發展中發揮重要作用，其與淋巴結轉移相關，是早期宮頸癌淋巴結轉移的潛在標志物[13]。研究表明，微 RNA-203 可直接靶向金屬蛋白酶解離素 9 癌基因和長非編碼 RNA HULC（highly up-regulated in liver cancer），從而抑制肝癌細胞的增殖和轉移[13-14]。七氟烷可逆轉結直腸癌細胞中的微 RNA-203 低表達，通過調控細胞外調節蛋白激酶/MMP-9 通路抑制結直腸癌細胞的增殖和轉移[15]。Liu 等[16]發現七氟烷可上調乳腺癌細胞 MDA-MB-231 和 MCF-7 的微 RNA-203 表達，阻礙細胞周期 G1 期，抑制乳腺癌細胞增殖。因此，七氟烷調控微 RNA-203 可能成為乳腺癌治療的新靶點。然而，另有研究顯示七氟烷可增加雌激素受體陽性和雌激素受體陰性 MCF-7 細胞的增殖和轉移，增強 MDA-MB-231 乳腺癌細胞的增殖，其可能與增強基質凝膠的侵襲和抑制細胞凋亡有關[17-18]。
1.1.2 微 RNA-29
微 RNA-29 家族包括微 RNA-29a、微 RNA-29b 和微 RNA-29c，其中微 RNA-29a 在肝癌細胞和肝組織中顯著降低，DNA 甲基轉移酶 3 在肝癌細胞和組織中過表達，與肝癌患者不良預后有關，而微 RNA-29a 轉錄后能夠抑制肝癌細胞中 DNA 甲基轉移酶 3 的表達[19]。七氟烷可上調微 RNA-29a 的表達，在肝癌細胞中表現出抗腫瘤作用[20]。然而，也有研究將人肝癌細胞 HepG2 在不同濃度的葡萄糖中暴露于七氟烷中 6 h，結果顯示七氟烷可促進 HepG2 肝癌細胞的增殖[21]，可見七氟烷對不同腫瘤細胞生物學行為和腫瘤患者預后的影響也不同。
1.1.3 微 RNA-34
微 RNA-34 的永久失活可導致腫瘤細胞周期阻滯、衰老和凋亡，其家族成員包括微 RNA-34a、微 RNA-34b 和微 RNA-34c，微 RNA-34a 參與細胞增殖、侵襲和轉移，在前列腺癌、肝癌、胃癌、食管癌和結直腸癌中發揮抑癌作用[22-23]。Sun 等[24]發現七氟烷在結直腸癌細胞 HCT116 和 SW480 中促進微 RNA-34a 表達，通過調節微 RNA-34a/解整合素金屬蛋白酶 10 重組蛋白軸，抑制結直腸癌細胞的侵襲和轉移。
1.1.4 其他微 RNA
微 RNA-124 在神經系統中高表達，主要分布于大腦、視網膜和髓磷脂中，七氟烷可抑制膠質瘤細胞 U251 和 U87 的增殖、侵襲和轉移，其機制可能與七氟烷提高膠質瘤細胞微 RNA-124 水平，從而抑制 ROCK1 信號通路有關[25]。微 RNA-637 對膠質瘤細胞的發生、侵襲和轉移具有顯著抑制作用，而七氟烷上調膠質瘤細胞 U251 微 RNA-637 表達并降低 Akt1 的活性，進而抑制膠質瘤細胞的增殖和轉移[25-26]。但也有研究發現，1%～4%七氟烷對人膠質母細胞瘤 U251 細胞增殖無影響，但可呈濃度依賴性增強癌細胞的侵襲力，其機制可能與七氟烷上調 CD44 表達水平有關[27]。
1.2 MMP
MMP 是一種含鋅的鈣依賴性內肽酶，通過作用于細胞外基質促進腫瘤細胞的增殖和轉移，小鼠結腸癌 MC38 細胞系中，七氟烷可抑制中性粒細胞 MMP-9 的釋放，干擾趨化因子α-2 受體的下游通路，且干擾蛋白激酶 C 的上游通路，通過下調 MMP-9，減少細胞外基質的破壞，減少腫瘤細胞在體外的侵襲及轉移[28]。MMP-2 在膠質母細胞瘤中表達水平增高，與腫瘤細胞的侵襲和轉移有關，在惡性膠質母細胞瘤細胞 U87 中，2.5%七氟烷可通過下調 MMP-2 表達來抑制腫瘤的發生及發展[28-29]。上述研究均提示七氟烷通過下調 MMP 表達抑制腫瘤侵襲和轉移。
1.3 磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）/Akt 信號通路
PI3K/Akt 通路是細胞內最重要的信號通路之一，與腫瘤的發生發展密切相關，在抑制細胞凋亡和促進細胞增殖方面發揮關鍵作用。研究表明，胰島素樣生長因子-1 與前列腺癌、肺癌、乳腺癌及結腸癌等惡性腫瘤的發生發展密切相關[30]。胰島素樣生長因子-1 在膠質瘤細胞中高表達，隨惡性程度增加而表達水平升高，胰島素樣生長因子-1 主要通過 PI3K/Akt 信號通路影響腫瘤進展，七氟烷可抑制胰島素樣生長因子-1 和 PI3K/Akt 信號通路，促進膠質瘤細胞凋亡相關蛋白表達，抑制膠質瘤細胞增殖、侵襲和轉移[31]。姜虹宇等[32]的研究表明，七氟烷可通過下調細胞周期素 D1 和核因子κB 來抑制膠質細胞瘤。而在骨肉瘤細胞 U2OS 和 Saos-2 中，七氟烷可通過抑制 PI3K/Akt 信號通路，進而抑制骨肉瘤細胞的增殖、侵襲和轉移[33]。上述研究表明，七氟烷可通過抑制 PI3K/Akt 信號通路抑制腫瘤細胞的發生發展。
1.4 低氧誘導因子-1α
低氧誘導因子-1α是腫瘤細胞適應缺氧應激的關鍵調控因子，血管內皮生長因子是高度特異性促血管內皮細胞生長因子，在腫瘤血管形成過程中發揮重要作用，低氧誘導因子-1α通過血管內皮生長因子受體調節血管內皮生長因子等促缺氧血管生長因子，從而促進腫瘤的發生發展[34]。研究表明，在肺癌和頭頸部鱗癌細胞中，七氟烷通過抑制低氧誘導因子-1α表達，抑制低氧誘導肺癌細胞和頭頸部鱗癌細胞的增殖、侵襲和轉移[35]。此外，也有研究顯示，七氟烷通過血管內皮生長因子啟動子區域的 DNA 甲基化，降低舌鱗癌細胞的血管內皮生長因子表達，但與低氧誘導因子-1α調節無關[36]。上述研究表明，七氟烷抑制腫瘤發生發展可能與低氧誘導因子-1α因子有關，但目前尚無定論。
1.5 其他
在人肺腺癌 A549 細胞中，七氟烷通過下調X 連鎖凋亡抑制蛋白、存活蛋白表達和激活半胱氨酸蛋白酶-3 表達，在抑制癌細胞增殖及促進凋亡過程中發揮關鍵作用，七氟烷可使細胞周期阻滯于 G2/M 期，這可能與下調細胞周期蛋白 A、細胞周期蛋白 B1 和細胞分裂周期 2 樣蛋白表達有關[37]。Ding 等[7]研究表明，七氟烷可顯著抑制子宮頸癌細胞的增殖轉移，增強其化學敏感性，其機制可能為七氟烷抑制 ras 基因和 RhoA GTPase 基因的活性，進而發揮抗增殖及抗轉移作用。在腎癌細胞 RCC4 中，七氟烷通過上調轉移生長因子β受體 2 抗體和骨橋素重組蛋白的表達，進而增強 RCC4 細胞的生長、化學耐藥和轉移[11]。
綜上所述，七氟烷對腫瘤細胞的發生發展具有重要的調節作用，對不同類型腫瘤的增殖轉移能力具有不同影響：一方面七氟烷可抑制肺癌、結直腸癌、頭頸部鱗癌細胞、骨肉瘤細胞和宮頸癌細胞的增殖和轉移；另一方面七氟烷對肝癌、膠質母細胞瘤及乳腺癌細胞既表現抑癌作用又有促癌效應，而對腎癌的發展則表現出促進作用。因此，腫瘤患者手術時麻醉藥物的選擇需考慮腫瘤類型，但相關臨床試驗研究尚未形成統一意見，仍需大規模臨床試驗進一步深入研究。
2 臨床研究中七氟烷對腫瘤患者預后的影響
2.1 自然殺傷細胞
自然殺傷細胞在抗腫瘤免疫和抑制腫瘤相關炎癥中發揮重要作用，可直接殺傷腫瘤細胞并抑制腫瘤轉移，七氟烷通過抑制淋巴細胞功能相關抗原-1，進而減弱自然殺傷細胞介導的腫瘤細胞毒性[38]。Lim 等[39]將 44 例乳腺癌患者隨機分為丙泊酚組和七氟烷組，在麻醉誘導后及術后第 1、24 h 收集靜脈血樣本，結果表明，七氟烷麻醉對乳腺癌細胞、自然殺傷細胞的凋亡率無影響，與丙泊酚對比，七氟烷麻醉對乳腺癌患者術后預后影響無差異。Cho 等[40]將 60 例接受乳腺癌手術的患者隨機分為丙泊酚-酮鉻酸組和七氟烷-芬太尼組，分別于術前和術后 24 h 測量自然殺傷細胞，且于術后 2 年內每 6 個月復查一次超聲和全身骨掃描，用以評估乳腺癌復發及轉移情況。結果顯示，與基線值相比，七氟烷-芬太尼組可降低自然殺傷細胞水平，且發現其中 1 例患者對側乳腺癌復發，而未見轉移，可見不同麻醉藥物和鎮痛藥可能會影響患者免疫功能和術后病情轉歸。
2.2 T 淋巴細胞
T 淋巴細胞對免疫反應至關重要，CD3+代表總 T 細胞，CD4+是 T 細胞輔助因子，參與免疫應答，CD8+是一種免疫抑制細胞。Lim 等[39]的研究將 60 例行腹腔鏡下全子宮切除術的宮頸癌患者隨機分為丙泊酚組和七氟烷組，采用流式細胞術檢測 T 淋巴細胞亞群。結果表明，兩組患者除 CD8+細胞外，其余各項免疫指標均較誘導前的基礎水平明顯降低，七氟烷組的 CD3+細胞、CD4+細胞、自然殺傷細胞水平及 CD4+/CD8+比值明顯低于丙泊酚組。
2.3 其他
血管內皮生長因子和轉化生長因子-β參與了腫瘤的增殖和轉移。Yan 等[41]隨機選取 80 例乳腺癌切除術患者，分為丙泊酚組和七氟烷組，發現與七氟烷吸入麻醉相比，丙泊酚靜脈麻醉能有效抑制乳腺癌手術誘導的血管內皮生長因子-C 的釋放，而兩組患者的轉化生長因子-β濃度變化無顯著差異，七氟烷組和丙泊酚組的 2 年無復發生存率分別為 78%和 95%。此外，骨髓來源的抑制細胞是具有高度免疫抑制作用的髓細胞，與腫瘤分期及預后等密切相關。Yan 等[42]研究表明，七氟烷與丙泊酚麻醉對乳腺癌術后骨髓來源的抑制細胞的表達及預后影響無顯著差異。
綜合以上研究，七氟烷對乳腺癌、宮頸癌患者的免疫功能和預后有一定影響，但該影響是否足以改變臨床腫瘤患者預后還需進一步研究。首先，研究中納入樣本量有限，隨訪時間較短，無法有效評估七氟烷對腫瘤患者的長期預后影響；其次，研究的腫瘤類型較少，需要更多類型的腫瘤更全面地闡明七氟烷對腫瘤患者的預后影響。
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綜上所述，七氟烷對腫瘤細胞生物學行為有一定影響，可能促進乳腺癌、肝癌、膠質母細胞瘤、腎癌等腫瘤細胞的惡性潛能，也可能抑制肺癌、結直腸癌、頭頸部鱗癌細胞、骨肉瘤細胞和宮頸癌等腫瘤細胞的侵襲和轉移，其機制可能與調節腫瘤細胞增殖轉移相關的基因和蛋白水平有關，如微 RNA、MMP、PI3K/Akt 和低氧誘導因子-1α等。七氟烷對臨床腫瘤患者免疫功能也有不同程度影響，可以減輕術后患者免疫功能抑制，可能對腫瘤患者預后有益。然而，目前研究結果尚不足以改變臨床認知，還需開展大規模臨床研究進一步明確其臨床意義。在臨床應用中，還需謹慎考慮七氟烷在不同腫瘤患者個體化手術中的應用，七氟烷應用濃度的選擇，與其他麻醉藥物丙泊酚、局部麻醉藥、阿片類藥物的配伍應用以及麻醉藥物之間的相互作用。未來期望能有更多研究進一步明確七氟烷對腫瘤細胞生物學行為及腫瘤患者預后的影響，以指導腫瘤患者的臨床麻醉藥物選擇和改善其預后。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。