乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一。該病的全身治療會對子宮內膜及卵巢功能產生影響，如排卵障礙導致的子宮內膜異常增生、異常子宮出血等疾病。如果不考慮患者合并乳腺癌，則可使用孕激素類藥物進行止血、調經及對內膜進行保護治療。但該藥在乳腺癌患者中應用的安全性尚不明確。該文從基礎及臨床研究角度出發，就孕激素類藥物用于該類患者的安全性作一綜述。目前而言，在乳腺癌患者中應用孕激素類藥物是否增加風險可能與孕激素的種類、劑量和使用方法等有關，同時與所患疾病類型也有一定關聯。基于現有數據，在乳腺癌患者中短期謹慎使用天然孕激素或地屈孕酮較為安全，其他方式途徑還需更多研究評估。
引用本文： 孫芳璨, 韓冰. 孕激素類藥物在乳腺癌患者中應用的安全性. 華西醫學, 2020, 35(10): 1273-1278. doi: 10.7507/1002-0179.201912109 復制
乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一，全球癌癥報告顯示，乳腺癌發病率占女性惡性腫瘤首位，在大多數國家，乳腺癌是導致癌癥患者死亡的首要原因[1]。隨著臨床診療水平的提高和癌癥篩查的普及，乳腺癌患者的生存率得到了顯著提高，已演變為一種“慢性病”，多數患者逐漸以一種慢病的狀態長期生存，癌癥生存者的生理、心理及伴隨疾病等越來受到人們的關注[2]。對于女性乳腺癌患者來說，其本病的治療對卵巢功能及子宮內膜可能產生一定的影響，從而發生一系列疾病，如卵巢功能障礙，異常子宮出血（abnormal uterine bleeding，AUB），子宮內膜增厚、惡變和不典型增生，等等。此類疾病臨床上常采用孕激素類藥物治療，以使過度增生的子宮內膜轉化為分泌相，從而降低子宮內膜增厚甚至惡變等風險。但孕激素類藥物對乳腺癌發生及復發的風險尚不明確，臨床上針對乳腺癌患者是否可以使用孕激素、可用的孕激素類型及使用方法等仍存在爭議。因此，本文就孕激素類藥物用于乳腺癌患者的安全性進行綜述，以期為臨床處理該類患者提供理論依據。
1 乳腺癌的類型與治療及其對女性卵巢功能的影響
中國女性乳腺癌的發病從 30 歲左右開始上升，中位診斷年齡為 48～50 歲，這意味著我國約有一半的患者在絕經前發病[3-4]。乳腺癌的治療為綜合性治療，超過 90% 的患者在診斷時未發生轉移[5]，其治療目標為局部治療根治腫瘤、全身治療預防復發。局部治療有手術切除、單純腫塊切除后放射治療，而全身治療根據受體表達情況而定。
根據免疫組織化學檢測的雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）和人表皮生長因子受體 2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）的表達情況，乳腺癌常被分為 3 個主要亞型：激素受體陽性 HER2 陰性（約占 70%）、HER2 陽性（占 15%～20%）、三陰性乳腺癌（約占 15%）[5]。激素受體陽性患者的全身治療以內分泌治療為主，少數為化學治療（化療）；HER2 陽性患者接受 HER2 靶向抗體或小分子抑制劑治療，同時聯合化療；而三陰性患者惡性程度較高，主要考慮化療[5-6]。乳腺癌術后的輔助治療提高了患者的生存率，但對于絕經前的女性來說，術后輔助治療可能會影響患者的卵巢功能，從而影響月經和子宮內膜的正常生理。
HER2 陽性、三陰性、轉移性等乳腺癌患者通常會輔助化療以改善生存率。化療藥物如環磷酰胺對增殖的乳腺癌細胞有直接抑制作用，同時對增殖活躍的卵巢組織有一定的毒性作用，可影響卵泡細胞的發育，絕經前患者可能會有卵巢功能障礙或卵巢儲備下降，大多患者會在化療后 1 年內月經復潮，但通常月經不規律，無排卵性 AUB 的發生率明顯增加[7-8]。
選擇性雌激素受體調節劑（selective estrogen receptor modulator，SERM）是內分泌治療的常用藥，該藥具有抗雌激素和擬雌激素雙重作用，其激動/拮抗作用取決于組織器官及其環境的雌激素水平，在不同組織器官表現不同的效應。他莫昔芬（tamoxifen，TAM）是第一代 SERM 類藥物，目前 5～10 年 TAM 治療成為絕經前激素受體陽性乳腺癌內分泌治療的標準方案。大量研究表明，TAM 明顯降低了乳腺癌的復發風險及死亡率，且不受患者年齡、月經情況及是否接受化療的影響[9-10]。但該藥對子宮內膜有類雌激素效應，會使子宮內膜細胞增殖肥大，內膜形態根據體內雌激素的水平不同而表現不同，長期使用可引起不規則陰道出血，子宮內膜息肉、增生等內膜病變，甚至子宮內膜癌。對于絕經前的患者，雖子宮內膜癌發生風險無明顯增加，但該類患者容易出現子宮內膜增厚、陰道不規則出血等[11]。有研究顯示在術后僅接受 TAM 治療時有近半數（43.9%）患者出現了月經不規律[12]。在絕經后患者中，TAM 發揮了雌激素的作用，可刺激子宮內膜增殖，其內膜病變率較高，且高于絕經前女性[11, 13]，有報道顯示有約 25% 的絕經后患者出現了 AUB[14]。
芳香化酶抑制劑可通過抑制或滅活芳香化酶活性來降低體內雌激素水平，從而達到治療乳腺癌的目的。但這僅適用于絕經后婦女，這是因為絕經后的卵巢逐漸失去產生雌激素的功能，體內的雌激素主要源于芳香化酶催化雄激素轉化而來。而對于絕經前卵巢功能正常的患者，芳香化酶抑制劑不僅不能減少，還可能通過降低外周雌激素水平，減弱雌激素對下丘腦及垂體的反饋，從而促進促性腺激素分泌的增加，反射性促進卵巢對雌激素的分泌，故絕經前應用可能療效降低，甚至會增加乳腺癌復發風險。由于患者的月經狀態影響藥物的選擇，同時臨床上某些患者絕經狀態的判斷較為困難，所以臨床常聯合卵巢功能抑制劑如促性腺激素釋放激素激動劑（gonadotropin-releasing hormone agonists，GnRH-a）進行后續治療。有研究顯示，因 GnRH-a 能使卵巢功能處于可逆性抑制狀態，降低體內雌激素水平，故聯合 GnRH-a 能提高絕經前激素受體陽性患者的生存率，同時能使原始卵泡處于相對靜止狀態，對絕經前接受化療患者的月經復潮率也有改善，部分患者卵巢也能恢復正常功能[15]。
2 孕激素的分類及對正常乳腺組織的影響
孕激素是雌激素、雄激素、腎上腺皮質激素等生物合成的重要中間體，故有不同程度的上述各類激素的作用。臨床上使用的孕激素藥物可分為天然孕激素及合成孕激素。前者代表有微粒化孕酮；后者有近似天然孕激素的地屈孕酮，以甲羥孕酮、環丙孕酮為代表的 17α-羥孕酮類，以左炔諾孕酮、炔諾酮等為代表的 19-去甲睪酮類，以地美孕酮、曲美孕酮等為代表的 19-去甲孕酮類，以及屈螺酮等螺內酯衍生物。
在黃體期可觀察到乳腺細胞增殖，提示孕激素能促進乳腺上皮增殖，這在乳腺 X 線攝影中則顯示為乳腺密度增加。有研究表明乳腺密度是乳腺癌發生的危險因素[16]，故有學者認為孕激素可能會使乳腺細胞增殖活躍，使得錯誤的 DNA 復制累積，最終導致乳腺癌或惡性細胞的更多增殖。但對 7 項前瞻性研究的再次分析表明，內源性黃體期孕酮未使乳腺癌發生風險增加［比值比（odds ratio，OR）=1.00，95% 置信區間（confidence interval，CI）（0.92，1.09）］[17]；外源性黃體酮未使乳腺組織的增殖活躍[18]，體外實驗中黃體酮未對人正常乳腺組織的增生和凋亡產生影響[19]。
3 孕激素在乳腺癌患者中應用的相關研究
3.1 在基礎研究中不同孕激素對乳腺癌的影響
3.1.1 孕激素對 PR 陽性乳腺癌的影響
PR 一直以來受到人們的關注，但其與乳腺癌的發生及預后等的關聯尚不清楚。特別是對于 PR 陽性的乳腺癌患者，應用孕激素有促進乳腺癌細胞生長的風險。但《Nature》雜志上的一項研究卻提出在 ER、PR 陽性的患者中使用孕激素或許能提高乳腺癌患者的生存率[20]。這項通過天然孕激素、合成孕激素 R5020 等作用于人乳腺癌 MCF-7 和 T-47D 細胞，并將 MCF-7 細胞種植至裸鼠的研究，揭示了在乳腺癌中 PR 與雌二醇受體（estrogen receptor-α，ERα）的相互作用，最終減緩了腫瘤生長的機制。PR 作為分子變阻器可控制 ERα染色質結合和轉錄活性。PR 不僅是 ERα誘導的基因靶標，還是可調節其行為的 ERα相關蛋白。當存在激動劑時，PR 與 ERα的相互作用可操控乳腺癌細胞中的 ERα染色質結合，引起好的臨床結局相關的特殊基因的表達。當加入天然孕激素時，雌二醇介導 ERα表達陽性的乳腺癌細胞系異體移植物和原代 ERα乳腺腫瘤移植體的生長被抑制，并且當其與 ERα的拮抗劑聯合使用時這種抗增殖效應進一步增強。為了驗證這一假說，已有研究正在評估天然孕激素與雌激素抑制劑如 TAM 聯合使用對 ER、PR 陽性乳腺癌的療效[21]。
3.1.2 孕激素對孕激素受體膜組分 1（progesterone receptor membrane components 1，PGRMC1）表達陽性乳腺癌的影響
近年來的研究發現，許多孕激素參與的作用并非只通過 PR，受體外信號通路也參與了一定作用。多個研究表明乳腺癌中表達的 PGRMC1 可能與腫瘤的發生有關，介導了孕激素誘導的腫瘤組織中乳腺細胞的增殖和新生血管的形成。在乳腺癌患者全血中 PGRMC1 濃度相比乳腺良性疾病及正常對照組高，且隨著乳腺癌期別的增加而增高[22]。體外實驗中不同孕激素的作用也存在差異。Neubauer 等[23]發現，黃體酮對 PGRMC1 過表達的人乳腺癌細胞（MCF-7/PGRMC1-3HA）沒有增生作用，而合成孕激素如屈螺酮、醋酸甲羥孕酮（medroxyprogesterone acetate，MPA）、炔諾酮可顯著促進增生，但這些孕激素對 PGRMC1 非過表達的乳腺癌細胞（MCF-7）卻無明顯增殖作用。Ruan 等[24]研究發現，1 μmol/L 的屈螺酮、左炔諾孕酮、炔諾酮對人乳腺癌 MCF-7 細胞及 WT-12 細胞（表達 PGRMC1 質粒轉染 MCF-7 細胞）有促增殖作用，且后者更強（增加 30%～245%），其中炔諾酮增殖作用最為明顯，但黃體酮未發現有此效應，作者提出一些合成孕激素能促進過表達 PGRMC1 的 MCF-7 細胞增殖。故孕激素對乳腺癌的發生發展很大程度取決于其種類。
3.1.3 孕激素介導微 RNA（microRNA，miRNA 或 miR）表達的調控影響乳腺癌的發生發展
miRNA 是一類長約 20 個核苷酸的非編碼內源性小 RNA，通過對轉錄水平的調控，參與細胞增殖、分化、凋亡等過程，miRNA 在激素反應性組織（如子宮和乳腺）中的表達水平隨類固醇激素的變化而變化，不同種類的孕激素可通過某些信號通路介導對 miRNA 表達的調控從而促進或抑制腫瘤的發生發展[25]。Finlay-Schultz 等[26]的研究表明，孕酮可下調 miR-141 表達水平，促進干細胞樣乳腺癌細胞的擴增。黃曉娟等[27]的研究顯示，相比于三陰性乳腺癌 MDA-MB-23l/miR-SCR（對照組）細胞株，miR-145 過表達的 MDA-MB-23l/miR-145 細胞株組、雌二醇或孕酮+MDA-MB-23l/miR-145 組的細胞增殖能力下降、胰島素樣生長因子受體-1（insulin-like growth factor receptor-l，IGF-1R）和 N-RAS 蛋白表達水平下降，但雌二醇+孕酮+MDA-MB-23l/miR-145 組細胞增殖、IGF-1R 和 N-RAS 蛋白表達水平差異無統計學意義；另外，與對照組相比，MDA-MB-23l/miR-145 組血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表達顯著下降，而與 MDA-MB-23l/miR-145 組相比，雌二醇和/或孕酮+MDA-MB-23l/miR-145 組 VEGF 的表達上調。這表明雌孕激素聯合給藥可逆轉 miR-145 的抑癌作用，從而促進三陰性乳腺癌細胞增殖，但單獨孕激素的作用尚不明確。因此，孕激素可調節 miRNA 表達的基因調控，但 miRNA 的種類繁多、功能各異，且在乳腺組織中關于孕激素調節的 miRNA 的研究不多，其結果尚無一致結論。
3.2 在臨床研究中不同孕激素對不同類型乳腺癌的影響
3.2.1 激素替代治療（hormone replacement therapy，HRT）在乳腺癌患者中的應用
孕激素常用于止血、調經及對內膜進行保護治療。在臨床研究中，專門針對乳腺癌患者中孕激素使用的文獻并不多，絕大多數是在 HRT 中討論，其作用主要是用以保護子宮內膜。
Wang 等[28]對年齡<50 歲的絕經前使用 HRT 的 3 477 例乳腺癌患者進行了系統評價：其中納入 3 098 例患者的隨機對照研究的結果顯示，HRT（替勃龍片）增加了乳腺癌復發風險［風險比（hazard ratio，HR）=1.56，95%CI（1.1，2.2）］，而納入 379 例患者的觀察性研究（孕激素為 MPA、炔諾酮及美屈孕酮）則顯示復發風險未增加［相對危險度=1.04，95%CI（0.45，2.41）］，其結果的不一致性可能是因為研究人群存在選擇偏倚，觀察性研究中使用激素者通常年紀較輕且大多淋巴結陰性。另外，隨機對照研究的結果也有不一致。于 2003 年被叫停的 HABITS（Hormonal Replacement Therapy after Breast Cancer -Is It Safe?）研究針對 442 例乳腺癌患者中位隨訪了 4 年，發現 HRT（孕激素為醋酸炔諾酮）增加約 2 倍復發風險［HR=2.4，95%CI（1.3，4.2）］，5 年累計發病率在 HRT 者中為 22.2%，而非 HRT 者為 8.0%[29-30]。而另一項相似的隨機對照研究 Stockholm 對 378 例乳腺癌患者平均隨訪了 10.8 年，發現 HRT（孕激素為 MPA）與乳腺癌復發無相關性［HR=1.3，95%CI（0.9，1.9）］[31]。對于這 2 項研究結果的不一致，學者解釋這可能是因為 Stockholm 的研究人群中淋巴結陰性、輔助 TAM 者比例均較 HABITS 高，同時 Stockholm 研究中使用了較低劑量的孕激素，同時在 HRT 使用方法上避免了持續聯合雌孕激素，而是選擇每 1 個月或是每 3 個月停藥 1 周，這樣可能減少了乳腺組織局部生長因子的表達，促進了凋亡，避免無限制增殖[31]。
考慮到激素受體狀態可影響乳腺癌的復發，通常激素受體陰性乳腺癌患者預后較陽性患者差。有學者在針對乳腺癌幸存者使用 HRT 的一篇綜述中提到，對于激素受體陰性的患者不建議系統性 HRT（證據等級 C）[32]。Brewster 等[33]研究也表明，在曾經使用 HRT 的患者中，ER、PR 陰性者的乳腺癌復發風險較 ER、PR 陽性者高［HR=2.10，95%CI（1.21，3.64）］；然而，在從未使用 HRT 的人群中，復發風險與受體狀態之間關聯沒有統計學意義。
因此，不同孕激素的選擇對乳腺癌復發率的影響是不同的，且不同乳腺癌類型的風險存在差異，在激素使用的年限上也受一定的影響。在乳腺癌患者的研究中，孕激素的選擇多是炔諾酮和 MPA，天然孕激素的研究較少。越來越多的研究表明，合成孕激素對乳腺癌風險較大，而天然孕激素或地屈孕酮短期（5 年內）使用不增加乳腺癌風險或風險較低[34-36]。
3.2.2 孕激素不同用藥途徑在乳腺癌患者中的應用
孕激素對乳腺癌發生及疾病復發的風險尚不明確，大多學者認為這與孕激素的種類及用法等存在較大關聯。
口服孕激素通常被推薦用于非器質性病變所致的 AUB 的止血、調經以及對子宮內膜進行保護治療[37]。有學者考慮口服孕激素時血漿濃度較高，全身副作用較為明顯，且可能會增加乳腺癌的復發風險，故常選擇定期子宮內膜活檢、非激素藥物、左炔諾孕酮宮內釋放系統（levonorgestrel-releasing intrauterine system，LNG-IUS）或手術等治療[38]。而我國發布的《乳腺癌隨訪及伴隨疾病全方位管理指南》提到了針對接受 SERM 類藥物治療患者的管理：有子宮內膜增厚伴或不伴隨 AUB 時，在確診為良性病變后，可短期使用孕激素治療，一般采用地屈孕酮 10 mg/d 或黃體酮 200 mg/d 連用 12～14 d，可連續使用 2～3 個周期[2]。
服用 SERM 類藥物患者子宮內膜增厚是臨床上最為關注的問題，目前已有 LNG-IUS 用于預防或治療 TAM 導致內膜病變的研究。LNG-IUS 是一種攜帶 52 mg 左炔諾孕酮激素的裝置，在宮腔內持續以 20 μg/d 緩慢釋放激素，有效期為 5 年，它在宮腔內發揮局部孕激素作用，高左炔諾孕酮濃度調節了子宮內膜的 ER、PR，使內膜對血液循環中的雌二醇失去敏感性，達到減少月經量、對抗子宮內膜增生等作用。Wong 等[39]對 129 例乳腺癌（絕經前患者約占 59.3%）術后輔助 TAM 治療的患者進行了隨機對照研究，治療組在使用 TAM 前預防性使用 LNG-IUS，其中有 94 例婦女完成了 5 年的隨訪觀察，LNG-IUS 組子宮內膜息肉的發生率明顯降低（4.3% vs. 32.7%），但不規則陰道出血發生率更高（46.6% vs. 8.3%），兩組乳腺癌復發率（17.2% vs. 10.0%）及相關病死率（10.3% vs. 8.3%）無顯著提高。一項包括了 543 例絕經前或絕經后乳腺癌術后輔助 TAM 治療的患者的 Cochrane 系統評價表明，使用 LNG-IUS 者在 5 年內內膜息肉［12 個月內：OR=0.22，95%CI（0.08，0.64）；隨訪 24～60 個月：OR=0.22，95%CI（0.13，0.39）］、內膜增生［隨訪 24～60 個月：OR=0.13，95%CI（0.03，0.67）］的發生風險降低，但 1 年內及 2 年內其 AUB 的發生率增加［1 年內：OR=7.26，95%CI（3.37，15.66）；2 年內：OR=2.72，95%CI（1.04，7.10）］，在隨訪 45 個月后兩組無 AUB 發生的報告，在乳腺癌復發風險［OR=1.74，95%CI（0.64，4.74）］及因乳腺癌死亡率［OR=1.02，95%CI（0.36，2.84）］上差異無統計學意義[40]。但大樣本、長時間隨訪等進一步的研究仍然需要。2016 年英國皇家婦產科學院和不列顛婦科內鏡學會聯合發布的子宮內膜增生管理的指南提到，因應用 LNG-IUS 對乳腺癌復發的確切影響尚不明確，故不推薦對 TAM 治療的乳腺癌患者常規預防性使用 LNG-IUS（A 級證據）[41]。美國哈佛大學醫學院達納法伯癌癥研究所、法國古斯塔夫·魯西癌癥研究所的分析認為，LNG-IUS 對于接受 TAM 的患者可能安全，且能預防絕經前輔助 TAM 患者的子宮內膜病變[42]。由此可見，LNG-IUS 可有效預防服用 TAM 引起的子宮內膜良性病變，并能降低子宮內膜增生的風險，但短期內 AUB 發生率可能會增加，而乳腺癌復發風險及死亡相關風險的關系尚不確定。
經皮制劑的孕激素因吸收不良，不能充分轉化內膜，故不推薦用于子宮內膜的保護[43]。
孕激素也可經陰道使用，如黃體酮膠囊、黃體酮陰道緩釋凝膠等。經陰道使用有子宮首過效應，可避免口服制劑的肝臟首過效應，也無肌內注射的痛苦，且用藥方便，耐受性更好，有研究顯示經陰道用黃體酮可保護子宮內膜，短期（5 年內）使用不增加乳腺癌風險[35, 44]。目前研究中經陰道黃體酮主要用于維持早期妊娠及防治流產，對 AUB 治療、子宮內膜作用及乳腺癌風險的研究較少，但作為非口服途徑制劑，陰道內用孕激素可能是一種有用的備選方案。
4 結語
綜上所述，在乳腺癌患者中應用孕激素類藥物是否增加乳腺癌復發風險可能與孕激素的種類、劑量和使用方法等有關，同時與本身所患乳腺癌的類型也有一定關聯。隨著癌癥患者生存期的延長，乳腺癌進入慢病管理階段，因乳腺癌治療使用的某些藥物可能對卵巢功能和子宮內膜產生一定的影響，患者子宮內膜增生、病變、閉經及 AUB 的發生率均明顯增加。在保證安全的前提下應用孕激素類藥物對患者的激素水平進行調整，改善子宮內膜增生，預防子宮內膜病變的發生十分必要。值得注意的是，對于乳腺癌合并 AUB 的患者，還需排除疾病本身的子宮轉移。這種轉移雖不常見，但該類轉移癌患者可能有 AUB 的癥狀[45-47]。故在排除器質性病變和惡性病變后，短期謹慎使用天然孕激素或地屈孕酮或許為較安全的方式；陰道內黃體酮現大多用于妊娠期，但作為非口服途徑制劑有子宮首過效應，這可能是一種有用的備選方案。因此，如何在不增加乳腺癌復發風險的同時，又使子宮內膜得到保護也能改善患者的月經問題，這都需要更多高質量的前瞻性研究進一步探討；我們也應重視患者伴隨婦科疾病的篩查和管理，可采取多學科全方位全程規范化管理方式，以提高患者預后及生存質量。
乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一，全球癌癥報告顯示，乳腺癌發病率占女性惡性腫瘤首位，在大多數國家，乳腺癌是導致癌癥患者死亡的首要原因[1]。隨著臨床診療水平的提高和癌癥篩查的普及，乳腺癌患者的生存率得到了顯著提高，已演變為一種“慢性病”，多數患者逐漸以一種慢病的狀態長期生存，癌癥生存者的生理、心理及伴隨疾病等越來受到人們的關注[2]。對于女性乳腺癌患者來說，其本病的治療對卵巢功能及子宮內膜可能產生一定的影響，從而發生一系列疾病，如卵巢功能障礙，異常子宮出血（abnormal uterine bleeding，AUB），子宮內膜增厚、惡變和不典型增生，等等。此類疾病臨床上常采用孕激素類藥物治療，以使過度增生的子宮內膜轉化為分泌相，從而降低子宮內膜增厚甚至惡變等風險。但孕激素類藥物對乳腺癌發生及復發的風險尚不明確，臨床上針對乳腺癌患者是否可以使用孕激素、可用的孕激素類型及使用方法等仍存在爭議。因此，本文就孕激素類藥物用于乳腺癌患者的安全性進行綜述，以期為臨床處理該類患者提供理論依據。
1 乳腺癌的類型與治療及其對女性卵巢功能的影響
中國女性乳腺癌的發病從 30 歲左右開始上升，中位診斷年齡為 48～50 歲，這意味著我國約有一半的患者在絕經前發病[3-4]。乳腺癌的治療為綜合性治療，超過 90% 的患者在診斷時未發生轉移[5]，其治療目標為局部治療根治腫瘤、全身治療預防復發。局部治療有手術切除、單純腫塊切除后放射治療，而全身治療根據受體表達情況而定。
根據免疫組織化學檢測的雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）和人表皮生長因子受體 2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）的表達情況，乳腺癌常被分為 3 個主要亞型：激素受體陽性 HER2 陰性（約占 70%）、HER2 陽性（占 15%～20%）、三陰性乳腺癌（約占 15%）[5]。激素受體陽性患者的全身治療以內分泌治療為主，少數為化學治療（化療）；HER2 陽性患者接受 HER2 靶向抗體或小分子抑制劑治療，同時聯合化療；而三陰性患者惡性程度較高，主要考慮化療[5-6]。乳腺癌術后的輔助治療提高了患者的生存率，但對于絕經前的女性來說，術后輔助治療可能會影響患者的卵巢功能，從而影響月經和子宮內膜的正常生理。
HER2 陽性、三陰性、轉移性等乳腺癌患者通常會輔助化療以改善生存率。化療藥物如環磷酰胺對增殖的乳腺癌細胞有直接抑制作用，同時對增殖活躍的卵巢組織有一定的毒性作用，可影響卵泡細胞的發育，絕經前患者可能會有卵巢功能障礙或卵巢儲備下降，大多患者會在化療后 1 年內月經復潮，但通常月經不規律，無排卵性 AUB 的發生率明顯增加[7-8]。
選擇性雌激素受體調節劑（selective estrogen receptor modulator，SERM）是內分泌治療的常用藥，該藥具有抗雌激素和擬雌激素雙重作用，其激動/拮抗作用取決于組織器官及其環境的雌激素水平，在不同組織器官表現不同的效應。他莫昔芬（tamoxifen，TAM）是第一代 SERM 類藥物，目前 5～10 年 TAM 治療成為絕經前激素受體陽性乳腺癌內分泌治療的標準方案。大量研究表明，TAM 明顯降低了乳腺癌的復發風險及死亡率，且不受患者年齡、月經情況及是否接受化療的影響[9-10]。但該藥對子宮內膜有類雌激素效應，會使子宮內膜細胞增殖肥大，內膜形態根據體內雌激素的水平不同而表現不同，長期使用可引起不規則陰道出血，子宮內膜息肉、增生等內膜病變，甚至子宮內膜癌。對于絕經前的患者，雖子宮內膜癌發生風險無明顯增加，但該類患者容易出現子宮內膜增厚、陰道不規則出血等[11]。有研究顯示在術后僅接受 TAM 治療時有近半數（43.9%）患者出現了月經不規律[12]。在絕經后患者中，TAM 發揮了雌激素的作用，可刺激子宮內膜增殖，其內膜病變率較高，且高于絕經前女性[11, 13]，有報道顯示有約 25% 的絕經后患者出現了 AUB[14]。
芳香化酶抑制劑可通過抑制或滅活芳香化酶活性來降低體內雌激素水平，從而達到治療乳腺癌的目的。但這僅適用于絕經后婦女，這是因為絕經后的卵巢逐漸失去產生雌激素的功能，體內的雌激素主要源于芳香化酶催化雄激素轉化而來。而對于絕經前卵巢功能正常的患者，芳香化酶抑制劑不僅不能減少，還可能通過降低外周雌激素水平，減弱雌激素對下丘腦及垂體的反饋，從而促進促性腺激素分泌的增加，反射性促進卵巢對雌激素的分泌，故絕經前應用可能療效降低，甚至會增加乳腺癌復發風險。由于患者的月經狀態影響藥物的選擇，同時臨床上某些患者絕經狀態的判斷較為困難，所以臨床常聯合卵巢功能抑制劑如促性腺激素釋放激素激動劑（gonadotropin-releasing hormone agonists，GnRH-a）進行后續治療。有研究顯示，因 GnRH-a 能使卵巢功能處于可逆性抑制狀態，降低體內雌激素水平，故聯合 GnRH-a 能提高絕經前激素受體陽性患者的生存率，同時能使原始卵泡處于相對靜止狀態，對絕經前接受化療患者的月經復潮率也有改善，部分患者卵巢也能恢復正常功能[15]。
2 孕激素的分類及對正常乳腺組織的影響
孕激素是雌激素、雄激素、腎上腺皮質激素等生物合成的重要中間體，故有不同程度的上述各類激素的作用。臨床上使用的孕激素藥物可分為天然孕激素及合成孕激素。前者代表有微粒化孕酮；后者有近似天然孕激素的地屈孕酮，以甲羥孕酮、環丙孕酮為代表的 17α-羥孕酮類，以左炔諾孕酮、炔諾酮等為代表的 19-去甲睪酮類，以地美孕酮、曲美孕酮等為代表的 19-去甲孕酮類，以及屈螺酮等螺內酯衍生物。
在黃體期可觀察到乳腺細胞增殖，提示孕激素能促進乳腺上皮增殖，這在乳腺 X 線攝影中則顯示為乳腺密度增加。有研究表明乳腺密度是乳腺癌發生的危險因素[16]，故有學者認為孕激素可能會使乳腺細胞增殖活躍，使得錯誤的 DNA 復制累積，最終導致乳腺癌或惡性細胞的更多增殖。但對 7 項前瞻性研究的再次分析表明，內源性黃體期孕酮未使乳腺癌發生風險增加［比值比（odds ratio，OR）=1.00，95% 置信區間（confidence interval，CI）（0.92，1.09）］[17]；外源性黃體酮未使乳腺組織的增殖活躍[18]，體外實驗中黃體酮未對人正常乳腺組織的增生和凋亡產生影響[19]。
3 孕激素在乳腺癌患者中應用的相關研究
3.1 在基礎研究中不同孕激素對乳腺癌的影響
3.1.1 孕激素對 PR 陽性乳腺癌的影響
PR 一直以來受到人們的關注，但其與乳腺癌的發生及預后等的關聯尚不清楚。特別是對于 PR 陽性的乳腺癌患者，應用孕激素有促進乳腺癌細胞生長的風險。但《Nature》雜志上的一項研究卻提出在 ER、PR 陽性的患者中使用孕激素或許能提高乳腺癌患者的生存率[20]。這項通過天然孕激素、合成孕激素 R5020 等作用于人乳腺癌 MCF-7 和 T-47D 細胞，并將 MCF-7 細胞種植至裸鼠的研究，揭示了在乳腺癌中 PR 與雌二醇受體（estrogen receptor-α，ERα）的相互作用，最終減緩了腫瘤生長的機制。PR 作為分子變阻器可控制 ERα染色質結合和轉錄活性。PR 不僅是 ERα誘導的基因靶標，還是可調節其行為的 ERα相關蛋白。當存在激動劑時，PR 與 ERα的相互作用可操控乳腺癌細胞中的 ERα染色質結合，引起好的臨床結局相關的特殊基因的表達。當加入天然孕激素時，雌二醇介導 ERα表達陽性的乳腺癌細胞系異體移植物和原代 ERα乳腺腫瘤移植體的生長被抑制，并且當其與 ERα的拮抗劑聯合使用時這種抗增殖效應進一步增強。為了驗證這一假說，已有研究正在評估天然孕激素與雌激素抑制劑如 TAM 聯合使用對 ER、PR 陽性乳腺癌的療效[21]。
3.1.2 孕激素對孕激素受體膜組分 1（progesterone receptor membrane components 1，PGRMC1）表達陽性乳腺癌的影響
近年來的研究發現，許多孕激素參與的作用并非只通過 PR，受體外信號通路也參與了一定作用。多個研究表明乳腺癌中表達的 PGRMC1 可能與腫瘤的發生有關，介導了孕激素誘導的腫瘤組織中乳腺細胞的增殖和新生血管的形成。在乳腺癌患者全血中 PGRMC1 濃度相比乳腺良性疾病及正常對照組高，且隨著乳腺癌期別的增加而增高[22]。體外實驗中不同孕激素的作用也存在差異。Neubauer 等[23]發現，黃體酮對 PGRMC1 過表達的人乳腺癌細胞（MCF-7/PGRMC1-3HA）沒有增生作用，而合成孕激素如屈螺酮、醋酸甲羥孕酮（medroxyprogesterone acetate，MPA）、炔諾酮可顯著促進增生，但這些孕激素對 PGRMC1 非過表達的乳腺癌細胞（MCF-7）卻無明顯增殖作用。Ruan 等[24]研究發現，1 μmol/L 的屈螺酮、左炔諾孕酮、炔諾酮對人乳腺癌 MCF-7 細胞及 WT-12 細胞（表達 PGRMC1 質粒轉染 MCF-7 細胞）有促增殖作用，且后者更強（增加 30%～245%），其中炔諾酮增殖作用最為明顯，但黃體酮未發現有此效應，作者提出一些合成孕激素能促進過表達 PGRMC1 的 MCF-7 細胞增殖。故孕激素對乳腺癌的發生發展很大程度取決于其種類。
3.1.3 孕激素介導微 RNA（microRNA，miRNA 或 miR）表達的調控影響乳腺癌的發生發展
miRNA 是一類長約 20 個核苷酸的非編碼內源性小 RNA，通過對轉錄水平的調控，參與細胞增殖、分化、凋亡等過程，miRNA 在激素反應性組織（如子宮和乳腺）中的表達水平隨類固醇激素的變化而變化，不同種類的孕激素可通過某些信號通路介導對 miRNA 表達的調控從而促進或抑制腫瘤的發生發展[25]。Finlay-Schultz 等[26]的研究表明，孕酮可下調 miR-141 表達水平，促進干細胞樣乳腺癌細胞的擴增。黃曉娟等[27]的研究顯示，相比于三陰性乳腺癌 MDA-MB-23l/miR-SCR（對照組）細胞株，miR-145 過表達的 MDA-MB-23l/miR-145 細胞株組、雌二醇或孕酮+MDA-MB-23l/miR-145 組的細胞增殖能力下降、胰島素樣生長因子受體-1（insulin-like growth factor receptor-l，IGF-1R）和 N-RAS 蛋白表達水平下降，但雌二醇+孕酮+MDA-MB-23l/miR-145 組細胞增殖、IGF-1R 和 N-RAS 蛋白表達水平差異無統計學意義；另外，與對照組相比，MDA-MB-23l/miR-145 組血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表達顯著下降，而與 MDA-MB-23l/miR-145 組相比，雌二醇和/或孕酮+MDA-MB-23l/miR-145 組 VEGF 的表達上調。這表明雌孕激素聯合給藥可逆轉 miR-145 的抑癌作用，從而促進三陰性乳腺癌細胞增殖，但單獨孕激素的作用尚不明確。因此，孕激素可調節 miRNA 表達的基因調控，但 miRNA 的種類繁多、功能各異，且在乳腺組織中關于孕激素調節的 miRNA 的研究不多，其結果尚無一致結論。
3.2 在臨床研究中不同孕激素對不同類型乳腺癌的影響
3.2.1 激素替代治療（hormone replacement therapy，HRT）在乳腺癌患者中的應用
孕激素常用于止血、調經及對內膜進行保護治療。在臨床研究中，專門針對乳腺癌患者中孕激素使用的文獻并不多，絕大多數是在 HRT 中討論，其作用主要是用以保護子宮內膜。
Wang 等[28]對年齡<50 歲的絕經前使用 HRT 的 3 477 例乳腺癌患者進行了系統評價：其中納入 3 098 例患者的隨機對照研究的結果顯示，HRT（替勃龍片）增加了乳腺癌復發風險［風險比（hazard ratio，HR）=1.56，95%CI（1.1，2.2）］，而納入 379 例患者的觀察性研究（孕激素為 MPA、炔諾酮及美屈孕酮）則顯示復發風險未增加［相對危險度=1.04，95%CI（0.45，2.41）］，其結果的不一致性可能是因為研究人群存在選擇偏倚，觀察性研究中使用激素者通常年紀較輕且大多淋巴結陰性。另外，隨機對照研究的結果也有不一致。于 2003 年被叫停的 HABITS（Hormonal Replacement Therapy after Breast Cancer -Is It Safe?）研究針對 442 例乳腺癌患者中位隨訪了 4 年，發現 HRT（孕激素為醋酸炔諾酮）增加約 2 倍復發風險［HR=2.4，95%CI（1.3，4.2）］，5 年累計發病率在 HRT 者中為 22.2%，而非 HRT 者為 8.0%[29-30]。而另一項相似的隨機對照研究 Stockholm 對 378 例乳腺癌患者平均隨訪了 10.8 年，發現 HRT（孕激素為 MPA）與乳腺癌復發無相關性［HR=1.3，95%CI（0.9，1.9）］[31]。對于這 2 項研究結果的不一致，學者解釋這可能是因為 Stockholm 的研究人群中淋巴結陰性、輔助 TAM 者比例均較 HABITS 高，同時 Stockholm 研究中使用了較低劑量的孕激素，同時在 HRT 使用方法上避免了持續聯合雌孕激素，而是選擇每 1 個月或是每 3 個月停藥 1 周，這樣可能減少了乳腺組織局部生長因子的表達，促進了凋亡，避免無限制增殖[31]。
考慮到激素受體狀態可影響乳腺癌的復發，通常激素受體陰性乳腺癌患者預后較陽性患者差。有學者在針對乳腺癌幸存者使用 HRT 的一篇綜述中提到，對于激素受體陰性的患者不建議系統性 HRT（證據等級 C）[32]。Brewster 等[33]研究也表明，在曾經使用 HRT 的患者中，ER、PR 陰性者的乳腺癌復發風險較 ER、PR 陽性者高［HR=2.10，95%CI（1.21，3.64）］；然而，在從未使用 HRT 的人群中，復發風險與受體狀態之間關聯沒有統計學意義。
因此，不同孕激素的選擇對乳腺癌復發率的影響是不同的，且不同乳腺癌類型的風險存在差異，在激素使用的年限上也受一定的影響。在乳腺癌患者的研究中，孕激素的選擇多是炔諾酮和 MPA，天然孕激素的研究較少。越來越多的研究表明，合成孕激素對乳腺癌風險較大，而天然孕激素或地屈孕酮短期（5 年內）使用不增加乳腺癌風險或風險較低[34-36]。
3.2.2 孕激素不同用藥途徑在乳腺癌患者中的應用
孕激素對乳腺癌發生及疾病復發的風險尚不明確，大多學者認為這與孕激素的種類及用法等存在較大關聯。
口服孕激素通常被推薦用于非器質性病變所致的 AUB 的止血、調經以及對子宮內膜進行保護治療[37]。有學者考慮口服孕激素時血漿濃度較高，全身副作用較為明顯，且可能會增加乳腺癌的復發風險，故常選擇定期子宮內膜活檢、非激素藥物、左炔諾孕酮宮內釋放系統（levonorgestrel-releasing intrauterine system，LNG-IUS）或手術等治療[38]。而我國發布的《乳腺癌隨訪及伴隨疾病全方位管理指南》提到了針對接受 SERM 類藥物治療患者的管理：有子宮內膜增厚伴或不伴隨 AUB 時，在確診為良性病變后，可短期使用孕激素治療，一般采用地屈孕酮 10 mg/d 或黃體酮 200 mg/d 連用 12～14 d，可連續使用 2～3 個周期[2]。
服用 SERM 類藥物患者子宮內膜增厚是臨床上最為關注的問題，目前已有 LNG-IUS 用于預防或治療 TAM 導致內膜病變的研究。LNG-IUS 是一種攜帶 52 mg 左炔諾孕酮激素的裝置，在宮腔內持續以 20 μg/d 緩慢釋放激素，有效期為 5 年，它在宮腔內發揮局部孕激素作用，高左炔諾孕酮濃度調節了子宮內膜的 ER、PR，使內膜對血液循環中的雌二醇失去敏感性，達到減少月經量、對抗子宮內膜增生等作用。Wong 等[39]對 129 例乳腺癌（絕經前患者約占 59.3%）術后輔助 TAM 治療的患者進行了隨機對照研究，治療組在使用 TAM 前預防性使用 LNG-IUS，其中有 94 例婦女完成了 5 年的隨訪觀察，LNG-IUS 組子宮內膜息肉的發生率明顯降低（4.3% vs. 32.7%），但不規則陰道出血發生率更高（46.6% vs. 8.3%），兩組乳腺癌復發率（17.2% vs. 10.0%）及相關病死率（10.3% vs. 8.3%）無顯著提高。一項包括了 543 例絕經前或絕經后乳腺癌術后輔助 TAM 治療的患者的 Cochrane 系統評價表明，使用 LNG-IUS 者在 5 年內內膜息肉［12 個月內：OR=0.22，95%CI（0.08，0.64）；隨訪 24～60 個月：OR=0.22，95%CI（0.13，0.39）］、內膜增生［隨訪 24～60 個月：OR=0.13，95%CI（0.03，0.67）］的發生風險降低，但 1 年內及 2 年內其 AUB 的發生率增加［1 年內：OR=7.26，95%CI（3.37，15.66）；2 年內：OR=2.72，95%CI（1.04，7.10）］，在隨訪 45 個月后兩組無 AUB 發生的報告，在乳腺癌復發風險［OR=1.74，95%CI（0.64，4.74）］及因乳腺癌死亡率［OR=1.02，95%CI（0.36，2.84）］上差異無統計學意義[40]。但大樣本、長時間隨訪等進一步的研究仍然需要。2016 年英國皇家婦產科學院和不列顛婦科內鏡學會聯合發布的子宮內膜增生管理的指南提到，因應用 LNG-IUS 對乳腺癌復發的確切影響尚不明確，故不推薦對 TAM 治療的乳腺癌患者常規預防性使用 LNG-IUS（A 級證據）[41]。美國哈佛大學醫學院達納法伯癌癥研究所、法國古斯塔夫·魯西癌癥研究所的分析認為，LNG-IUS 對于接受 TAM 的患者可能安全，且能預防絕經前輔助 TAM 患者的子宮內膜病變[42]。由此可見，LNG-IUS 可有效預防服用 TAM 引起的子宮內膜良性病變，并能降低子宮內膜增生的風險，但短期內 AUB 發生率可能會增加，而乳腺癌復發風險及死亡相關風險的關系尚不確定。
經皮制劑的孕激素因吸收不良，不能充分轉化內膜，故不推薦用于子宮內膜的保護[43]。
孕激素也可經陰道使用，如黃體酮膠囊、黃體酮陰道緩釋凝膠等。經陰道使用有子宮首過效應，可避免口服制劑的肝臟首過效應，也無肌內注射的痛苦，且用藥方便，耐受性更好，有研究顯示經陰道用黃體酮可保護子宮內膜，短期（5 年內）使用不增加乳腺癌風險[35, 44]。目前研究中經陰道黃體酮主要用于維持早期妊娠及防治流產，對 AUB 治療、子宮內膜作用及乳腺癌風險的研究較少，但作為非口服途徑制劑，陰道內用孕激素可能是一種有用的備選方案。
4 結語
綜上所述，在乳腺癌患者中應用孕激素類藥物是否增加乳腺癌復發風險可能與孕激素的種類、劑量和使用方法等有關，同時與本身所患乳腺癌的類型也有一定關聯。隨著癌癥患者生存期的延長，乳腺癌進入慢病管理階段，因乳腺癌治療使用的某些藥物可能對卵巢功能和子宮內膜產生一定的影響，患者子宮內膜增生、病變、閉經及 AUB 的發生率均明顯增加。在保證安全的前提下應用孕激素類藥物對患者的激素水平進行調整，改善子宮內膜增生，預防子宮內膜病變的發生十分必要。值得注意的是，對于乳腺癌合并 AUB 的患者，還需排除疾病本身的子宮轉移。這種轉移雖不常見，但該類轉移癌患者可能有 AUB 的癥狀[45-47]。故在排除器質性病變和惡性病變后，短期謹慎使用天然孕激素或地屈孕酮或許為較安全的方式；陰道內黃體酮現大多用于妊娠期，但作為非口服途徑制劑有子宮首過效應，這可能是一種有用的備選方案。因此，如何在不增加乳腺癌復發風險的同時，又使子宮內膜得到保護也能改善患者的月經問題，這都需要更多高質量的前瞻性研究進一步探討；我們也應重視患者伴隨婦科疾病的篩查和管理，可采取多學科全方位全程規范化管理方式，以提高患者預后及生存質量。