引用本文： 李昕怡, 王曉靜, 陳偉, 黃楠. 不同劑量低分子肝素對血液透析長期導管通暢性的影響. 華西醫學, 2020, 35(7): 809-812. doi: 10.7507/1002-0179.201912017 復制
血管通路是血液透析患者賴以生存的生命線，雖然動靜脈內瘺仍是首選的血管通路，但因為血管條件的限制、自身內瘺失功，以及年齡、糖尿病、心力衰竭、低血壓等原因，使用帶滌綸套的長期導管作為血液透析通路的患者比例逐步升高，導管功能障礙一旦發生，將導致透析不充分、敗血癥風險增加、透析導管使用壽命縮短，甚至導管摘除或更換，從而對患者的生活質量產生負面影響，并給患者的治療增加額外的成本[1]。據國外文獻報道，因導管功能障礙定義的不一致，其發生率為 0.50～3.42 次/1 000 導管日不等[2-3]。而遠期導管功能障礙的主要原因是導管相關性血栓形成，發生率為 30%～40%[4-5]，包括導管腔內血栓、管周纖維蛋白鞘及導管所在血管血栓形成[6]。為預防導管功能障礙發生、改善導管的通暢性，對導管封管液、口服抗凝劑等進行的研究較多[7-8]，而探討透析時用于體外循環抗凝的肝素劑量對透析長期導管通暢性影響的研究尚未見報道。低分子肝素可用于預防和治療深靜脈血栓形成，國內外多項研究也驗證了低分子肝素應用于血液透析體外循環抗凝的有效性和安全性，歐洲國家已將其廣泛應用于血液透析的體外循環抗凝[9-10]。我國 2010 版《血液凈化標準操作規程》推薦血液透析期間用于體外循環抗凝的低分子肝素劑量為 60～80 U/kg[11]，而筆者在工作中發現透析時所使用低分子肝素劑量小于 60 U/kg 者居多，故擬觀察透析時較小劑量的低分子肝素對血液透析長期導管通暢性的影響，從而為預防導管功能障礙提供依據。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
回顧性收集 2012 年 6 月—2018 年 1 月到三六三醫院行維持性血液透析并以長期導管為透析通路的患者 48 例。
納入標準（全部滿足）：① 年齡 18～90 歲；② 確診慢性腎臟病 5 期；③ 透析通路為在右頸內靜脈首次安置的帶滌綸套的長期導管；④ 血液透析時間>3 個月；⑤ 未發生導管功能障礙者透析時間≥15個月。排除標準（滿足任意 1 條即排除）：① 有腫瘤、嚴重感染、嚴重肝病、風濕免疫疾病、血液系統疾病及動靜脈血栓性疾病的患者；② 使用阿司匹林、華法林者。本研究已經過三六三醫院醫學倫理委員會審批通過，編號 2019006。
1.2 研究方法
1.2.1 資料收集
本研究收集納入患者的一般資料：年齡、性別、是否糖尿病；實驗室指標：透析第 4～15 個月檢測的血紅蛋白、血小板、白蛋白、低密度脂蛋白膽固醇、超敏 C 反應蛋白；記錄每次透析使用的低分子肝素鈉劑量、尿激酶封管溶栓的次數、透析管路顯著凝血（定義為透析器及管路≥3 度的凝血）的次數及出血事件（包括局部出血及系統性出血，嚴重出血指黑便、咯血、動脈鼻出血，輕度出血指靜脈鼻出血、結膜下出血、皮膚瘀斑、牙齦出血、導管出皮口出血和月經量增多[12]）。分別計算每位患者血紅蛋白、血小板、白蛋白、低密度脂蛋白膽固醇、超敏 C 反應蛋白、低分子肝素鈉劑量的平均值。
所有患者每周透析 3 次，每次 4 h。使用 Fresenius 4008s 血液透析機。透析器膜為三醋酸纖維膜或聚砜膜，膜面積為 1.4 m2，血流量為 220～280 mL/min，碳酸鹽透析液流量為 500 mL/min。透析時采用透前注射低分子肝素鈉抗凝，透析結束后皆采用固定濃度普通肝素鈉封管。尿激酶封管溶栓常規每個月進行 1 次，尿激酶濃度配制為 2.5 萬 U/mL，分別按照導管動靜脈端的容量標識注入等量尿激酶溶液，封存 20 min 抽出尿激酶溶液。如遇導管引血流量低于 200 mL/min 或靜脈壓高于 250 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）甚至使用空針無法抽吸出血液從而無法進行透析，則本次給予尿激酶封管溶栓，1 次封管后導管仍不通暢則重復封管共 3 次，如仍不通暢則建議更換通路。連續 3 次透析皆為尿激酶封管溶栓后才能進行者建議更換通路。
1.2.2 研究分組
根據患者每千克體重使用低分子肝素鈉劑量的平均值，<60 U/kg 的歸為 A 組，≥60 U/kg 的歸為 B 組。
1.2.3 研究指標
所有納入者觀察 12 個月，主要終點事件為發生導管功能障礙，次要終點事件為發生嚴重出血事件。導管功能不良的臨床判斷：引血流量低于 200 mL/min 或靜脈壓高于 250 mm Hg，更換體位不能改善，甚至需要溶栓治療等干預措施才能改善，連續 3 次及以上[13-14]。
1.3 統計學方法
使用 SPSS 24.0 統計軟件進行統計學分析，計量資料采用均數±標準差表示，兩組的差異比較使用t檢驗，計數資料用頻數及百分比表示，組間的差異比較使用χ2檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 病例收集情況及一般資料
共納入 48 例患者，其中 A 組 31 例，B 組 17 例，兩組的年齡、性別占比、是否糖尿病，以及血紅蛋白、血小板、白蛋白、低密度脂蛋白膽固醇、超敏 C 反應蛋白差異無統計學意義（P>0.05）。見表 1。
表1
兩組患者一般資料及實驗室指標
2.2 導管通暢性比較
A 組中 5 例（16.1%）發生導管功能障礙，B 組中 5 例（29.4%）發生導管功能障礙，兩組差異無統計學意義（P>0.05）。見表 2。
表2
兩組各項指標比較
2.3 其他指標比較
A 組每 1 000 導管日尿激酶封管次數少于 B 組，每 1 000 導管日嚴重管路凝血次數大于 B 組，差異皆有統計學意義（P<0.05）。觀察中未發現有嚴重出血事件，兩組共觀察到 29 人次輕度出血事件，其中 6 人次為眼結膜下出血，3 人次為靜脈鼻出血，其余 20 人次皆為皮膚瘀血。每 1 000 導管日出血事件 A 組為 1.77 次，B 組為 2.81 次，兩組差異無統計學差異（P>0.05）。見表 2。
3 討論
本研究中較小劑量的低分子肝素用于體外循環抗凝并未降低長期導管的通暢性，出血風險無明顯差異，但體外循環凝血的風險增加，提示為降低體外循環凝血風險，保證血液透析順利進行，仍應盡可能使用推薦劑量的低分子肝素以達到充分肝素化。研究結果中低分子肝素劑量較大組的尿激酶使用次數多于低分子肝素劑量較小組，本試驗中尿激酶除用于導管常規維護之外還用于導管流量降低時，而導管流量是評估導管功能的重要指標，故尿激酶使用頻次高預示導管功能障礙風險增大，提示較大的低分子肝素劑量并未降低導管功能不良的發生。一方面導管相關性血栓形成的發生除與患者的凝血狀態有關外，內皮損傷、炎癥、局部血流、導管留置時間長、封管時肝素用量不足或封管時致管腔呈負壓狀、有空氣進入、管路扭曲等因素也發揮著重要的作用[5]。另一方面，參照低分子肝素用于預防和治療深靜脈血栓形成時的推薦劑量（100 U/kg，每 12 小時皮下注射 1 次）[15]，為達預防導管血栓形成的目的，其劑量可能不足，但在本研究中更大的低分子肝素劑量（大于 80 U/kg）的患者僅 3 例，故未能單獨成組比較。若需進一步探究維持性血液透析患者長期導管通暢性與其使用的體外循環抗凝用低分子肝素劑量的關系，尚需設計更多不同劑量組進行研究。
關于使用長期導管進行血液透析的患者使用低分子肝素抗凝的劑量研究，國內外缺乏大型的試驗，我國 2010 版《血液凈化標準操作規程》的推薦劑量并未對不同的血液透析通路如動靜脈內瘺或中心靜脈導管進行區分[11]。對于血液透析患者合并有深靜脈血栓形成的治療及預防，低分子肝素的劑量也無明確推薦。Green 等[16]的研究提示，在接受血液凈化治療的患者中每天使用依諾肝素 30 mg（1 mg 相當于 100 U）來預防深靜脈血栓形成和肺栓塞是安全有效的。然而，低分子肝素用于血液透析患者預防和治療深靜脈血栓形成仍然是有爭議的[17]。故在設計低分子肝素預防血液透析患者導管功能障礙的研究時，應謹慎考慮低分子肝素的劑量設置。
總之，血液透析長期導管的通暢性與患者的療效、生活質量緊密相關。本試驗樣本量較小，使用長期導管進行血液透析的患者中，對于達到體外循環抗凝的同時起預防導管相關性血栓形成作用的低分子肝素劑量，需要進行較大樣本的前瞻性隨機對照試驗來探討。對于導管功能障礙，還需從置管前評估、術前指導、置管后護理、選擇恰當的導管位置、減少置管操作中內皮的損害，以及使用合理的封管液、規范化封管方法、溶栓藥物、抗血小板藥、抗凝藥物等多個方面來綜合預防[18-19]。
血管通路是血液透析患者賴以生存的生命線，雖然動靜脈內瘺仍是首選的血管通路，但因為血管條件的限制、自身內瘺失功，以及年齡、糖尿病、心力衰竭、低血壓等原因，使用帶滌綸套的長期導管作為血液透析通路的患者比例逐步升高，導管功能障礙一旦發生，將導致透析不充分、敗血癥風險增加、透析導管使用壽命縮短，甚至導管摘除或更換，從而對患者的生活質量產生負面影響，并給患者的治療增加額外的成本[1]。據國外文獻報道，因導管功能障礙定義的不一致，其發生率為 0.50～3.42 次/1 000 導管日不等[2-3]。而遠期導管功能障礙的主要原因是導管相關性血栓形成，發生率為 30%～40%[4-5]，包括導管腔內血栓、管周纖維蛋白鞘及導管所在血管血栓形成[6]。為預防導管功能障礙發生、改善導管的通暢性，對導管封管液、口服抗凝劑等進行的研究較多[7-8]，而探討透析時用于體外循環抗凝的肝素劑量對透析長期導管通暢性影響的研究尚未見報道。低分子肝素可用于預防和治療深靜脈血栓形成，國內外多項研究也驗證了低分子肝素應用于血液透析體外循環抗凝的有效性和安全性，歐洲國家已將其廣泛應用于血液透析的體外循環抗凝[9-10]。我國 2010 版《血液凈化標準操作規程》推薦血液透析期間用于體外循環抗凝的低分子肝素劑量為 60～80 U/kg[11]，而筆者在工作中發現透析時所使用低分子肝素劑量小于 60 U/kg 者居多，故擬觀察透析時較小劑量的低分子肝素對血液透析長期導管通暢性的影響，從而為預防導管功能障礙提供依據。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
回顧性收集 2012 年 6 月—2018 年 1 月到三六三醫院行維持性血液透析并以長期導管為透析通路的患者 48 例。
納入標準（全部滿足）：① 年齡 18～90 歲；② 確診慢性腎臟病 5 期；③ 透析通路為在右頸內靜脈首次安置的帶滌綸套的長期導管；④ 血液透析時間>3 個月；⑤ 未發生導管功能障礙者透析時間≥15個月。排除標準（滿足任意 1 條即排除）：① 有腫瘤、嚴重感染、嚴重肝病、風濕免疫疾病、血液系統疾病及動靜脈血栓性疾病的患者；② 使用阿司匹林、華法林者。本研究已經過三六三醫院醫學倫理委員會審批通過，編號 2019006。
1.2 研究方法
1.2.1 資料收集
本研究收集納入患者的一般資料：年齡、性別、是否糖尿病；實驗室指標：透析第 4～15 個月檢測的血紅蛋白、血小板、白蛋白、低密度脂蛋白膽固醇、超敏 C 反應蛋白；記錄每次透析使用的低分子肝素鈉劑量、尿激酶封管溶栓的次數、透析管路顯著凝血（定義為透析器及管路≥3 度的凝血）的次數及出血事件（包括局部出血及系統性出血，嚴重出血指黑便、咯血、動脈鼻出血，輕度出血指靜脈鼻出血、結膜下出血、皮膚瘀斑、牙齦出血、導管出皮口出血和月經量增多[12]）。分別計算每位患者血紅蛋白、血小板、白蛋白、低密度脂蛋白膽固醇、超敏 C 反應蛋白、低分子肝素鈉劑量的平均值。
所有患者每周透析 3 次，每次 4 h。使用 Fresenius 4008s 血液透析機。透析器膜為三醋酸纖維膜或聚砜膜，膜面積為 1.4 m2，血流量為 220～280 mL/min，碳酸鹽透析液流量為 500 mL/min。透析時采用透前注射低分子肝素鈉抗凝，透析結束后皆采用固定濃度普通肝素鈉封管。尿激酶封管溶栓常規每個月進行 1 次，尿激酶濃度配制為 2.5 萬 U/mL，分別按照導管動靜脈端的容量標識注入等量尿激酶溶液，封存 20 min 抽出尿激酶溶液。如遇導管引血流量低于 200 mL/min 或靜脈壓高于 250 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）甚至使用空針無法抽吸出血液從而無法進行透析，則本次給予尿激酶封管溶栓，1 次封管后導管仍不通暢則重復封管共 3 次，如仍不通暢則建議更換通路。連續 3 次透析皆為尿激酶封管溶栓后才能進行者建議更換通路。
1.2.2 研究分組
根據患者每千克體重使用低分子肝素鈉劑量的平均值，<60 U/kg 的歸為 A 組，≥60 U/kg 的歸為 B 組。
1.2.3 研究指標
所有納入者觀察 12 個月，主要終點事件為發生導管功能障礙，次要終點事件為發生嚴重出血事件。導管功能不良的臨床判斷：引血流量低于 200 mL/min 或靜脈壓高于 250 mm Hg，更換體位不能改善，甚至需要溶栓治療等干預措施才能改善，連續 3 次及以上[13-14]。
1.3 統計學方法
使用 SPSS 24.0 統計軟件進行統計學分析，計量資料采用均數±標準差表示，兩組的差異比較使用t檢驗，計數資料用頻數及百分比表示，組間的差異比較使用χ2檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 病例收集情況及一般資料
共納入 48 例患者，其中 A 組 31 例，B 組 17 例，兩組的年齡、性別占比、是否糖尿病，以及血紅蛋白、血小板、白蛋白、低密度脂蛋白膽固醇、超敏 C 反應蛋白差異無統計學意義（P>0.05）。見表 1。
表1
兩組患者一般資料及實驗室指標
2.2 導管通暢性比較
A 組中 5 例（16.1%）發生導管功能障礙，B 組中 5 例（29.4%）發生導管功能障礙，兩組差異無統計學意義（P>0.05）。見表 2。
表2
兩組各項指標比較
2.3 其他指標比較
A 組每 1 000 導管日尿激酶封管次數少于 B 組，每 1 000 導管日嚴重管路凝血次數大于 B 組，差異皆有統計學意義（P<0.05）。觀察中未發現有嚴重出血事件，兩組共觀察到 29 人次輕度出血事件，其中 6 人次為眼結膜下出血，3 人次為靜脈鼻出血，其余 20 人次皆為皮膚瘀血。每 1 000 導管日出血事件 A 組為 1.77 次，B 組為 2.81 次，兩組差異無統計學差異（P>0.05）。見表 2。
3 討論
本研究中較小劑量的低分子肝素用于體外循環抗凝并未降低長期導管的通暢性，出血風險無明顯差異，但體外循環凝血的風險增加，提示為降低體外循環凝血風險，保證血液透析順利進行，仍應盡可能使用推薦劑量的低分子肝素以達到充分肝素化。研究結果中低分子肝素劑量較大組的尿激酶使用次數多于低分子肝素劑量較小組，本試驗中尿激酶除用于導管常規維護之外還用于導管流量降低時，而導管流量是評估導管功能的重要指標，故尿激酶使用頻次高預示導管功能障礙風險增大，提示較大的低分子肝素劑量并未降低導管功能不良的發生。一方面導管相關性血栓形成的發生除與患者的凝血狀態有關外，內皮損傷、炎癥、局部血流、導管留置時間長、封管時肝素用量不足或封管時致管腔呈負壓狀、有空氣進入、管路扭曲等因素也發揮著重要的作用[5]。另一方面，參照低分子肝素用于預防和治療深靜脈血栓形成時的推薦劑量（100 U/kg，每 12 小時皮下注射 1 次）[15]，為達預防導管血栓形成的目的，其劑量可能不足，但在本研究中更大的低分子肝素劑量（大于 80 U/kg）的患者僅 3 例，故未能單獨成組比較。若需進一步探究維持性血液透析患者長期導管通暢性與其使用的體外循環抗凝用低分子肝素劑量的關系，尚需設計更多不同劑量組進行研究。
關于使用長期導管進行血液透析的患者使用低分子肝素抗凝的劑量研究，國內外缺乏大型的試驗，我國 2010 版《血液凈化標準操作規程》的推薦劑量并未對不同的血液透析通路如動靜脈內瘺或中心靜脈導管進行區分[11]。對于血液透析患者合并有深靜脈血栓形成的治療及預防，低分子肝素的劑量也無明確推薦。Green 等[16]的研究提示，在接受血液凈化治療的患者中每天使用依諾肝素 30 mg（1 mg 相當于 100 U）來預防深靜脈血栓形成和肺栓塞是安全有效的。然而，低分子肝素用于血液透析患者預防和治療深靜脈血栓形成仍然是有爭議的[17]。故在設計低分子肝素預防血液透析患者導管功能障礙的研究時，應謹慎考慮低分子肝素的劑量設置。
總之，血液透析長期導管的通暢性與患者的療效、生活質量緊密相關。本試驗樣本量較小，使用長期導管進行血液透析的患者中，對于達到體外循環抗凝的同時起預防導管相關性血栓形成作用的低分子肝素劑量，需要進行較大樣本的前瞻性隨機對照試驗來探討。對于導管功能障礙，還需從置管前評估、術前指導、置管后護理、選擇恰當的導管位置、減少置管操作中內皮的損害，以及使用合理的封管液、規范化封管方法、溶栓藥物、抗血小板藥、抗凝藥物等多個方面來綜合預防[18-19]。
