圍手術期神經認知功能障礙（perioperative neurocognitive disorder，PND）是手術患者圍手術期常見并發癥之一，在臨床上受到廣泛關注。隨著老年人口的逐漸增多，個體疾病復雜性隨之增加，PND 發生風險越來越高，成為研究者們最為關注的并發癥之一。近年來大量研究證實腸道菌群與神經系統疾病存在密切關系，亦有種種研究證明腸道菌群可能參與了 PND 的發生發展。該文就目前研究成果，從腸道菌群對 PND 的影響、可能機制和干預措施方面進行一個總結論述，為 PND 的研究和治療提供新思路。
引用本文： 鄧倩瑤, 梁鵬, 陳嬋. 腸道菌群與圍手術期神經認知功能障礙. 華西醫學, 2020, 35(12): 1540-1544. doi: 10.7507/1002-0179.201912016 復制
在生物醫學技術日漸成熟的今天，我們不再僅僅追求手術期間患者的麻醉安全，而是更關注患者在整個圍手術期的情況和術后長期轉歸。術后認知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）是手術后一種常見的中樞神經系統并發癥，臨床上表現為注意力、記憶、學習、理解等方面的損害，明顯延長患者住院時間。其中部分患者癥狀可進展為癡呆，治療頗為棘手。目前推薦用來概括整個圍手術期認知紊亂的圍手術期神經認知障礙（perioperative neurocognitive disorder，PND）包括了我們熟悉的 POCD，還包括手術前已有的認知損害、術后譫妄以及術后的認知恢復延遲。研究表明，中老年患者中 PND 的發生率為 19.2%[1]到 52%[2-3]。多年來相關機制學說如神經遞質學說、血腦屏障損害學說、睡眠覺醒障礙學說等[4-5]雖然都有一定進展，但 PND 的具體機制仍不清楚。
眾所周知，數以萬億計的腸道細菌寄居在正常人的腸道內相互制約依存，穩定在一種動態平衡的狀態。已知菌群失調與糖尿病、心血管等的多種疾病相關[6]。近年來腸道菌群引起的神經系統改變也受到很多的關注，而圍手術期存在如應激、禁食等多種導致腸道菌群紊亂的因素。那么我們有理由探尋腸道菌群與 PND 這兩者之間的一些聯系。本文將從腸道菌群對 PND 的影響、可能機制和干預措施進行一個總結論述，為 PND 的診治提供新思路。
1 腸道菌群與神經認知的關系
腸道系統與大腦之間像“電路連線”一樣復雜的關系可追溯到胚胎時期，他們的神經系統來源于相同的原基：胚胎神經嵴外胚葉。神經嵴生長分化后，脊髓處發育出脊神經節并遷移形成早期的腸道，進而分化為后來的腸神經系統。大量研究表明，腸道菌群能夠影響神經系統的發育和功能[7]。沒有什么比無菌小鼠更能說明這一點了。研究發現，與正常小鼠相比，無菌小鼠大腦皮層和海馬中的腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）表達量明顯降低[8]，而 BDNF 在突觸可塑性和記憶鞏固中有著十分重要的作用。其他關于無菌鼠的研究也發現，無菌小鼠相比對照組小鼠有認知功能的缺陷、空間和記憶損害以及對刺激有更強烈的應激反應等特點[8-9]。Jiang 等[10]為了證實腸道菌群在 POCD 中的作用，用復合抗生素或混合益生菌預處理小鼠，與對照組一同在異氟烷麻醉下行脛骨骨折內固定術，結果顯示測量的 22 種常見細菌中有 8 種發生了顯著變化，其中 4 種都曾被研究證實與認知功能相關[11]，并發現經過復合抗生素或混合益生菌預處理小鼠可防止麻醉手術引起的學習和記憶障礙。這無疑說明腸道菌群在 PND 的發生中扮演了重要的角色。
2 腸道菌群影響神經認知的可能機制
2.1 生物屏障受損
人類腸道黏膜表面由一層單層細胞緊密排列形成一道屏障，阻止有害物質進入血液循環，保護宿主健康。同樣道理對于大腦而言，血腦屏障也通過維持自身的完整性守護著大腦的正常運作。一般情況下，腸道菌群環境明顯變化，血腦屏障也會因為腸黏膜屏障通透性增加而引起的炎癥使抵御外來有害物質能力逐漸減弱，又稱“腦漏”。PND 中有些患者因認知障礙程度較輕不易發覺，可通過更精細的評估工具進性診斷，定義為輕度認知功能損害（mild cognitive impaire，MCI），研究表明，MCI 中有 15% 的患者會進展為阿爾茨海默癥（Alzheimer’s disease，AD）[12]，AD 作為神經認知障礙的一個極端典型，研究相對較成熟，對我們探尋 PND 的機制有一定的參考價值和指導意義。正常情況下，作為革蘭陰性菌細胞壁的主要構成成分的脂多糖（lipopolysaccharides，LPS），會被人體中有正常功能的生理屏障阻擋在外。Braniste 等[13]發現，AD 患者血漿中 LPS 高出對照組 3 倍，提示“腸漏”。動物實驗中，向小鼠腹腔內注入 LPS，可通過增加血腦屏障通透性導致學習記憶障礙，而重建腸道菌群平衡后，血腦屏障通透性恢復。
研究發現，腸道微生物分解碳水化合物產生的短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFA）可降低血腦屏障通透性[14]，在 AD 患者中，若 SCFA 減少，炎癥反應增強，且會出現胰島素抵抗。作為腸道菌群的信使，SCFA 可通過血腦屏障進入大腦，減輕因神經炎癥引起的認知功能損害。因此，預防腸道菌群紊亂是防止生物屏障損害導致 PND 的有效途徑之一。
2.2 神經內分泌、代謝通路
從十九世紀腸神經系統被發現后，人們對腸道與大腦之間相互作用的研究越來越多，隨著研究深入，總結出了腸道菌群-腸-腦軸的概念。大腦通過多條平行路徑與腸道進行交流，其中包括自主神經兩個分支，下丘腦-垂體-腎上腺素軸和交感-腎上腺軸，以及下行的單胺能通路[15]。較多研究提示腸道菌群通過迷走神經或胰高血糖素樣肽-1 信號通路遠程調節中樞神經系統功能[16]。有研究顯示，腸道菌群代謝衍生物氧化三甲氨可通過小膠質細胞介導神經炎癥和海馬體中活性氧生成增加，從而增加手術誘導的氧化應激易感性，加重 POCD[17]。腸道微生物可產生色氨酸，這種 5-羥色胺的前體，可經過血腦屏障，產生 5-HT 而影響神經系統的許多作用[18]。還有一些腸道菌群產生的化學信號，順著迷走神經傳至大腦，影響人們情緒。共生代謝產物三磷酸腺苷、LPS、γ-氨基丁酸等還會引起神經炎癥反應，參與調控應激反應和睡眠等，影響大腦功能[19-20]。而神經炎癥正是目前 PND 機制中最為核心的理論基礎。Mayer 等[15]用 MRI 掃描大腦時還發現腸道主導菌不同，其大腦區間的連接也不同。這些都說明腸道菌群可通過神經內分泌或代謝物途徑參與 PND 的發生發展。
2.3 免疫途徑
人體有 70%～80% 的免疫細胞存在于腸道相關淋巴組織里，因此腸道成為了人體內最大的免疫器官。黏膜免疫細胞在生理情況下識別共生菌群并保持免疫低應答，眾多證據表明，腸道菌群可影響免疫功能[21-22]。而由腸道菌群誘導產生的細胞因子可經自由擴散轉運到腦內相關功能區對中樞神經產生影響。動物實驗中也發現，腸道菌群不僅影響免疫系統的發育和成熟，并可以調節免疫系統的功能，影響炎癥因子或抗炎因子的合成分泌等[23]，而大腦面對麻醉手術刺激的炎癥效應恰好可能經此途徑發揮作用。德國弗萊堡大學醫學院研究者首次發現[24]，鼠腸道菌群可以對大腦中的小膠質細胞的成熟過程和功能發揮進行有效控制。小膠質細胞這一腦中的巨噬細胞，對受損的腦組織具有修復作用，而除此之外腸道菌群產生的 SCFA 通過血液循環進入大腦后也可幫助小膠質細胞對炎癥快速作出有效反應。同時，SCFA 還參與了腸道巨噬細胞功能的調節，抑制炎癥因子的產生。因此可以說免疫途徑可能也是腸道菌群作用于 PND 的一個重要機制。
3 預防干預措施
3.1 益生菌補充、糞菌移植
中醫學早在晉代的《肘后備急方》中就有“飲糞汁一升，即活”的記載，也就是運用糞汁過濾后貯存處理后治愈疾病。中醫臨床上運用其可治療溫熱暑疫，以及緩解發狂、意識不清等癥狀[25]。益生菌作為有益的細菌能促進有益微生物群的生長繁殖，改善宿主腸道菌群平衡，可通過各種生理途徑對腦功能恢復起著積極作用。人們發現，長期服用益生菌的健康成人大腦的特定功能區域活躍度更高，來自伊斯蘭阿薩德大學等機構的研究者首次發現益生菌能夠改善人類大腦的認知功能[26]，也有研究已經證明其可以降低術后小鼠認知功能損害[11]，此后也有諸多動物和人類實驗證明了這一觀點。益生菌可通過恢復菌群結構或增加 BDNF 等神經生化因子的方式改善腦功能[12, 27]。此外，由于相同的益生菌組合在不同人的腸黏膜定植情況不同[28]，目前對于益生菌用來治療的菌株成分、治療時機和劑量都沒有相關使用標準進行指導。一些報道也指出，若致病性菌群入侵體內，益生菌將無法充分發揮其作用[29]。少數案例甚至發現使用益生菌后有敗血癥、癲癇、腦癱等嚴重并發癥[30-31]。所以在使用時不僅須注意個體化，還應格外謹慎。
菌群移植（fecal microbiota transplantation，FMT）是近些年提出的一項新興的治療腸道菌群紊亂的方法，是通過移植理想供體的微生物群來補充或替代目標受體的腸道菌群來實施的。有證據表示，與無干預的自發性恢復和益生菌治療等干預性措施的恢復延遲相比，自體 FMT 可使菌群和人體腸轉錄組在幾天內近乎完全復原[32]。目前研究證明 FMT 對改善帕金森病和 AD 患者的認知功能有作用[33]。但暫無 FMT 對 PND 相關作用的研究，值得期待。
3.2 飲食結構調節
腸道菌群的組成和多樣性會根據飲食結構變化而變化，其相應代謝物的產生也會受到影響。腸道菌群可以合成多種人體必需的維生素、氨基酸和脂肪酸，參與葡萄糖和蛋白質代謝，同樣也可以調節 BDNF、突觸素以及突觸后密度蛋白等多種影響神經系統發育和可塑性的營養因子。高脂肪、高能量的飲食會增加 LPS 的位移，促進炎癥的發展和胰島素抵抗；而膳食纖維飲食有利于腸道菌群多樣性的維持并抑制炎癥，其中相當有說服力的就是 SCFA 了，SCFA 主要是由胃腸道的膳食纖維經腸道微生物分解發酵而得的代謝產物，目前的研究表明，SCFA 可能從免疫、神經內分泌、影響血腦屏障等方方面面參與人們認知和神經功能的變化。有研究結果顯示，SCFA 中的一種，丁酸鹽類，能激活 BDNF 的分泌，減輕神經炎癥。丁酸鹽類物質還可觸發谷胱甘肽酶的表達，從而緩解氧化應激反應[12]。所以補充膳食纖維獲得更多的 SCFA 可能是治療認知功能損害的一種有效措施。
3.3 抗生素
有研究提示，抗生素能顯著促進益生菌在人體腸黏膜的定植，而該作用在小鼠中較輕[32]。最近 Zhan 等[34]研究在研究腸道菌群與 POCD 關系的實驗中發現 POCD 大鼠中大腸桿菌的豐度顯著增加，Barrientos 等[35]曾報導大腸桿菌感染能導致老年鼠記憶功能缺陷，因此給我們一個提示，抑制大腸桿菌生長的 β-內酰胺類抗生素是否能幫助我們干預 PND 的發展，于是我們團隊在之前的動物實驗中探尋了圍手術期應用頭孢唑啉對炎癥反應和術后認知的影響[36]，結果顯示雖然在未經手術的小鼠中單獨使用頭孢唑啉會導致短暫的菌群失調，有認知障礙的風險，但若應用于圍手術期，其直接的抗炎作用帶來的認知改善弱化了其菌群紊亂造成的不良影響，可減輕小鼠術后的記憶和學習障礙。在 Zhan 等[34]的實驗中同樣發現，在 POCD 小鼠糞便中脫鹽桿菌和衣原體等在 6 個系統發育水平（門、綱、目、科、屬、種）明顯增加。術前支原體感染可加重老年小鼠 POCD 癥狀[37]。而住院病例中，約 25% 的肺炎支原體感染兒科患者出現有神經癥狀[38]，所以支原體感染可能與 PND 嚴重程度相關，那么大環內酯類等抑制支原體感染的抗生素又是否可以改善 PND，需要進一步研究去證明。
4 展望
綜上所述，目前已經有較多研究證明腸道菌群與圍手術期認知功能變化的相關性，手術麻醉期間應激反應、麻醉藥物或肌肉松弛劑所致的胃腸動力異常以及圍手術期抗生素的使用確實使腸道菌群紊亂的發生風險增高，但目前腸道菌群與 PND 直接關系的研究還相對較少，且較多為現象級研究探索，不夠深入。今后的研究可從機制方面著手，結合目前基因組學等，更深層次地挖掘是否有特異性的菌群、特異性的信號通路存在，篩選出相關的特定微生物，或找出能改善認知功能障礙的微生物，或許能成為 PND 的治療靶點。腸道菌群龐大的種類和數量都處于動態變化，如果能建立一個基線水平的數據庫應該能更好地服務于今后的研究。此外，基于目前研究成果的治療干預措施還較局限，中醫相關治療歷史悠久，有一定的參考價值，而現有的益生菌治療因人類各菌株的特異性和相互影響的復雜性，目前在臨床應用上還不夠成熟，而因近期研究中有結果顯示益生菌延遲腸道菌群重建等生態排斥等原因[28, 39]，學者們對益生菌療法的態度也褒貶不一，尚有爭議。另一方面，動物實驗中 PND 模型無法模擬重現臨床上 PND 形成的復雜生理變化，所以需要更多的臨床研究去驗證相關結論，從而完成動物到人的研究轉化。希望有更多的研究突破現有的局限，更好地解決包括 PND 在內的治療瓶頸，更好地服務于臨床醫學。
在生物醫學技術日漸成熟的今天，我們不再僅僅追求手術期間患者的麻醉安全，而是更關注患者在整個圍手術期的情況和術后長期轉歸。術后認知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）是手術后一種常見的中樞神經系統并發癥，臨床上表現為注意力、記憶、學習、理解等方面的損害，明顯延長患者住院時間。其中部分患者癥狀可進展為癡呆，治療頗為棘手。目前推薦用來概括整個圍手術期認知紊亂的圍手術期神經認知障礙（perioperative neurocognitive disorder，PND）包括了我們熟悉的 POCD，還包括手術前已有的認知損害、術后譫妄以及術后的認知恢復延遲。研究表明，中老年患者中 PND 的發生率為 19.2%[1]到 52%[2-3]。多年來相關機制學說如神經遞質學說、血腦屏障損害學說、睡眠覺醒障礙學說等[4-5]雖然都有一定進展，但 PND 的具體機制仍不清楚。
眾所周知，數以萬億計的腸道細菌寄居在正常人的腸道內相互制約依存，穩定在一種動態平衡的狀態。已知菌群失調與糖尿病、心血管等的多種疾病相關[6]。近年來腸道菌群引起的神經系統改變也受到很多的關注，而圍手術期存在如應激、禁食等多種導致腸道菌群紊亂的因素。那么我們有理由探尋腸道菌群與 PND 這兩者之間的一些聯系。本文將從腸道菌群對 PND 的影響、可能機制和干預措施進行一個總結論述，為 PND 的診治提供新思路。
1 腸道菌群與神經認知的關系
腸道系統與大腦之間像“電路連線”一樣復雜的關系可追溯到胚胎時期，他們的神經系統來源于相同的原基：胚胎神經嵴外胚葉。神經嵴生長分化后，脊髓處發育出脊神經節并遷移形成早期的腸道，進而分化為后來的腸神經系統。大量研究表明，腸道菌群能夠影響神經系統的發育和功能[7]。沒有什么比無菌小鼠更能說明這一點了。研究發現，與正常小鼠相比，無菌小鼠大腦皮層和海馬中的腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）表達量明顯降低[8]，而 BDNF 在突觸可塑性和記憶鞏固中有著十分重要的作用。其他關于無菌鼠的研究也發現，無菌小鼠相比對照組小鼠有認知功能的缺陷、空間和記憶損害以及對刺激有更強烈的應激反應等特點[8-9]。Jiang 等[10]為了證實腸道菌群在 POCD 中的作用，用復合抗生素或混合益生菌預處理小鼠，與對照組一同在異氟烷麻醉下行脛骨骨折內固定術，結果顯示測量的 22 種常見細菌中有 8 種發生了顯著變化，其中 4 種都曾被研究證實與認知功能相關[11]，并發現經過復合抗生素或混合益生菌預處理小鼠可防止麻醉手術引起的學習和記憶障礙。這無疑說明腸道菌群在 PND 的發生中扮演了重要的角色。
2 腸道菌群影響神經認知的可能機制
2.1 生物屏障受損
人類腸道黏膜表面由一層單層細胞緊密排列形成一道屏障，阻止有害物質進入血液循環，保護宿主健康。同樣道理對于大腦而言，血腦屏障也通過維持自身的完整性守護著大腦的正常運作。一般情況下，腸道菌群環境明顯變化，血腦屏障也會因為腸黏膜屏障通透性增加而引起的炎癥使抵御外來有害物質能力逐漸減弱，又稱“腦漏”。PND 中有些患者因認知障礙程度較輕不易發覺，可通過更精細的評估工具進性診斷，定義為輕度認知功能損害（mild cognitive impaire，MCI），研究表明，MCI 中有 15% 的患者會進展為阿爾茨海默癥（Alzheimer’s disease，AD）[12]，AD 作為神經認知障礙的一個極端典型，研究相對較成熟，對我們探尋 PND 的機制有一定的參考價值和指導意義。正常情況下，作為革蘭陰性菌細胞壁的主要構成成分的脂多糖（lipopolysaccharides，LPS），會被人體中有正常功能的生理屏障阻擋在外。Braniste 等[13]發現，AD 患者血漿中 LPS 高出對照組 3 倍，提示“腸漏”。動物實驗中，向小鼠腹腔內注入 LPS，可通過增加血腦屏障通透性導致學習記憶障礙，而重建腸道菌群平衡后，血腦屏障通透性恢復。
研究發現，腸道微生物分解碳水化合物產生的短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFA）可降低血腦屏障通透性[14]，在 AD 患者中，若 SCFA 減少，炎癥反應增強，且會出現胰島素抵抗。作為腸道菌群的信使，SCFA 可通過血腦屏障進入大腦，減輕因神經炎癥引起的認知功能損害。因此，預防腸道菌群紊亂是防止生物屏障損害導致 PND 的有效途徑之一。
2.2 神經內分泌、代謝通路
從十九世紀腸神經系統被發現后，人們對腸道與大腦之間相互作用的研究越來越多，隨著研究深入，總結出了腸道菌群-腸-腦軸的概念。大腦通過多條平行路徑與腸道進行交流，其中包括自主神經兩個分支，下丘腦-垂體-腎上腺素軸和交感-腎上腺軸，以及下行的單胺能通路[15]。較多研究提示腸道菌群通過迷走神經或胰高血糖素樣肽-1 信號通路遠程調節中樞神經系統功能[16]。有研究顯示，腸道菌群代謝衍生物氧化三甲氨可通過小膠質細胞介導神經炎癥和海馬體中活性氧生成增加，從而增加手術誘導的氧化應激易感性，加重 POCD[17]。腸道微生物可產生色氨酸，這種 5-羥色胺的前體，可經過血腦屏障，產生 5-HT 而影響神經系統的許多作用[18]。還有一些腸道菌群產生的化學信號，順著迷走神經傳至大腦，影響人們情緒。共生代謝產物三磷酸腺苷、LPS、γ-氨基丁酸等還會引起神經炎癥反應，參與調控應激反應和睡眠等，影響大腦功能[19-20]。而神經炎癥正是目前 PND 機制中最為核心的理論基礎。Mayer 等[15]用 MRI 掃描大腦時還發現腸道主導菌不同，其大腦區間的連接也不同。這些都說明腸道菌群可通過神經內分泌或代謝物途徑參與 PND 的發生發展。
2.3 免疫途徑
人體有 70%～80% 的免疫細胞存在于腸道相關淋巴組織里，因此腸道成為了人體內最大的免疫器官。黏膜免疫細胞在生理情況下識別共生菌群并保持免疫低應答，眾多證據表明，腸道菌群可影響免疫功能[21-22]。而由腸道菌群誘導產生的細胞因子可經自由擴散轉運到腦內相關功能區對中樞神經產生影響。動物實驗中也發現，腸道菌群不僅影響免疫系統的發育和成熟，并可以調節免疫系統的功能，影響炎癥因子或抗炎因子的合成分泌等[23]，而大腦面對麻醉手術刺激的炎癥效應恰好可能經此途徑發揮作用。德國弗萊堡大學醫學院研究者首次發現[24]，鼠腸道菌群可以對大腦中的小膠質細胞的成熟過程和功能發揮進行有效控制。小膠質細胞這一腦中的巨噬細胞，對受損的腦組織具有修復作用，而除此之外腸道菌群產生的 SCFA 通過血液循環進入大腦后也可幫助小膠質細胞對炎癥快速作出有效反應。同時，SCFA 還參與了腸道巨噬細胞功能的調節，抑制炎癥因子的產生。因此可以說免疫途徑可能也是腸道菌群作用于 PND 的一個重要機制。
3 預防干預措施
3.1 益生菌補充、糞菌移植
中醫學早在晉代的《肘后備急方》中就有“飲糞汁一升，即活”的記載，也就是運用糞汁過濾后貯存處理后治愈疾病。中醫臨床上運用其可治療溫熱暑疫，以及緩解發狂、意識不清等癥狀[25]。益生菌作為有益的細菌能促進有益微生物群的生長繁殖，改善宿主腸道菌群平衡，可通過各種生理途徑對腦功能恢復起著積極作用。人們發現，長期服用益生菌的健康成人大腦的特定功能區域活躍度更高，來自伊斯蘭阿薩德大學等機構的研究者首次發現益生菌能夠改善人類大腦的認知功能[26]，也有研究已經證明其可以降低術后小鼠認知功能損害[11]，此后也有諸多動物和人類實驗證明了這一觀點。益生菌可通過恢復菌群結構或增加 BDNF 等神經生化因子的方式改善腦功能[12, 27]。此外，由于相同的益生菌組合在不同人的腸黏膜定植情況不同[28]，目前對于益生菌用來治療的菌株成分、治療時機和劑量都沒有相關使用標準進行指導。一些報道也指出，若致病性菌群入侵體內，益生菌將無法充分發揮其作用[29]。少數案例甚至發現使用益生菌后有敗血癥、癲癇、腦癱等嚴重并發癥[30-31]。所以在使用時不僅須注意個體化，還應格外謹慎。
菌群移植（fecal microbiota transplantation，FMT）是近些年提出的一項新興的治療腸道菌群紊亂的方法，是通過移植理想供體的微生物群來補充或替代目標受體的腸道菌群來實施的。有證據表示，與無干預的自發性恢復和益生菌治療等干預性措施的恢復延遲相比，自體 FMT 可使菌群和人體腸轉錄組在幾天內近乎完全復原[32]。目前研究證明 FMT 對改善帕金森病和 AD 患者的認知功能有作用[33]。但暫無 FMT 對 PND 相關作用的研究，值得期待。
3.2 飲食結構調節
腸道菌群的組成和多樣性會根據飲食結構變化而變化，其相應代謝物的產生也會受到影響。腸道菌群可以合成多種人體必需的維生素、氨基酸和脂肪酸，參與葡萄糖和蛋白質代謝，同樣也可以調節 BDNF、突觸素以及突觸后密度蛋白等多種影響神經系統發育和可塑性的營養因子。高脂肪、高能量的飲食會增加 LPS 的位移，促進炎癥的發展和胰島素抵抗；而膳食纖維飲食有利于腸道菌群多樣性的維持并抑制炎癥，其中相當有說服力的就是 SCFA 了，SCFA 主要是由胃腸道的膳食纖維經腸道微生物分解發酵而得的代謝產物，目前的研究表明，SCFA 可能從免疫、神經內分泌、影響血腦屏障等方方面面參與人們認知和神經功能的變化。有研究結果顯示，SCFA 中的一種，丁酸鹽類，能激活 BDNF 的分泌，減輕神經炎癥。丁酸鹽類物質還可觸發谷胱甘肽酶的表達，從而緩解氧化應激反應[12]。所以補充膳食纖維獲得更多的 SCFA 可能是治療認知功能損害的一種有效措施。
3.3 抗生素
有研究提示，抗生素能顯著促進益生菌在人體腸黏膜的定植，而該作用在小鼠中較輕[32]。最近 Zhan 等[34]研究在研究腸道菌群與 POCD 關系的實驗中發現 POCD 大鼠中大腸桿菌的豐度顯著增加，Barrientos 等[35]曾報導大腸桿菌感染能導致老年鼠記憶功能缺陷，因此給我們一個提示，抑制大腸桿菌生長的 β-內酰胺類抗生素是否能幫助我們干預 PND 的發展，于是我們團隊在之前的動物實驗中探尋了圍手術期應用頭孢唑啉對炎癥反應和術后認知的影響[36]，結果顯示雖然在未經手術的小鼠中單獨使用頭孢唑啉會導致短暫的菌群失調，有認知障礙的風險，但若應用于圍手術期，其直接的抗炎作用帶來的認知改善弱化了其菌群紊亂造成的不良影響，可減輕小鼠術后的記憶和學習障礙。在 Zhan 等[34]的實驗中同樣發現，在 POCD 小鼠糞便中脫鹽桿菌和衣原體等在 6 個系統發育水平（門、綱、目、科、屬、種）明顯增加。術前支原體感染可加重老年小鼠 POCD 癥狀[37]。而住院病例中，約 25% 的肺炎支原體感染兒科患者出現有神經癥狀[38]，所以支原體感染可能與 PND 嚴重程度相關，那么大環內酯類等抑制支原體感染的抗生素又是否可以改善 PND，需要進一步研究去證明。
4 展望
綜上所述，目前已經有較多研究證明腸道菌群與圍手術期認知功能變化的相關性，手術麻醉期間應激反應、麻醉藥物或肌肉松弛劑所致的胃腸動力異常以及圍手術期抗生素的使用確實使腸道菌群紊亂的發生風險增高，但目前腸道菌群與 PND 直接關系的研究還相對較少，且較多為現象級研究探索，不夠深入。今后的研究可從機制方面著手，結合目前基因組學等，更深層次地挖掘是否有特異性的菌群、特異性的信號通路存在，篩選出相關的特定微生物，或找出能改善認知功能障礙的微生物，或許能成為 PND 的治療靶點。腸道菌群龐大的種類和數量都處于動態變化，如果能建立一個基線水平的數據庫應該能更好地服務于今后的研究。此外，基于目前研究成果的治療干預措施還較局限，中醫相關治療歷史悠久，有一定的參考價值，而現有的益生菌治療因人類各菌株的特異性和相互影響的復雜性，目前在臨床應用上還不夠成熟，而因近期研究中有結果顯示益生菌延遲腸道菌群重建等生態排斥等原因[28, 39]，學者們對益生菌療法的態度也褒貶不一，尚有爭議。另一方面，動物實驗中 PND 模型無法模擬重現臨床上 PND 形成的復雜生理變化，所以需要更多的臨床研究去驗證相關結論，從而完成動物到人的研究轉化。希望有更多的研究突破現有的局限，更好地解決包括 PND 在內的治療瓶頸，更好地服務于臨床醫學。