抗黑色素瘤分化相關基因 5（melanoma differentiation-associated gene 5，MDA5）抗體是一種肌炎特異性自身抗體，可作為皮肌炎（dermatomyositis，DM）患者的生物學標志物。目前已證實該抗體與 DM 患者發生間質性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）密切相關，可導致抗 MDA5 抗體陽性的 DM 患者出現快速進展的間質性肺病，死亡率較高。因此針對該疾病的早發現、早診斷、早治療引起了臨床工作者的高度重視。該文將對抗 MDA5 抗體陽性 DM 伴 ILD 的診治進展作一綜述。
引用本文： 楊翰清, 羅鳳鳴. 抗黑色素瘤分化相關基因 5 抗體陽性皮肌炎患者間質性肺疾病的診治進展. 華西醫學, 2021, 36(1): 120-124. doi: 10.7507/1002-0179.201911266 復制
皮肌炎（dermatomyositis，DM）是一種臨床癥狀范圍廣泛、涉及多種器官的異質性自身免疫性炎癥疾病，可根據疾病的臨床表現和肌炎特異性自身抗體（myositis-specifific autoantibodies，MSA）的種類來判斷該疾病的嚴重程度、預后及結局[1]。典型皮肌炎指有對稱性近端肌無力、典型的皮膚損害（如眶周皮疹、Gottron 征、紅斑性皮疹等）、肌炎客觀依據的 DM。若僅有對稱性近端肌無力及肌炎的客觀依據，沒有皮膚損害的表現，臨床上稱為多發性肌炎。此外，若具有典型的皮膚損害，不伴對稱性近端肌無力和血肌酶譜升高的 DM，包括無肌病性皮肌炎（amyopathic dermatomyositis，ADM）和微肌病性皮肌炎，統稱為臨床無肌病性皮肌炎（clinically amyopathic dermatomyositis，CADM）。
間質性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）是累及肺泡壁和肺泡周圍組織的一組疾病，臨床上表現為勞力性呼吸困難，組織病理特征為肺間質炎癥和纖維化。DM 患者常見的并發癥之一則是 ILD，DM 患者并發 ILD 后會直接影響預后，導致患者的肺間質纖維化進展為呼吸衰竭而死亡，是 DM 患者死亡的主要原因之一[2]。抗黑色素瘤分化相關基因 5（melanoma differentiation-associated gene 5，MDA5）抗體是 CADM 和 DM 患者中特異性較高的一種 MSA，該抗體與 DM（或 CADM）患者快速進展的間質性肺病（rapidly progressive interstitial lung disease，RPILD）有密切相關性，且研究證實該抗體與特發性間質性肺炎無關[3-4]。抗 MDA5 抗體陽性的 DM 患者與陰性患者對比后發現，他們往往具有典型的皮膚損害，沒有或僅有輕微肌無力表現，但 RPILD 的發生率和死亡率更高[5]。本文將對抗 MDA5 抗體陽性 DM 伴 ILD（以下簡稱 MDA5+-DM-ILD）的流行病學、臨床表現、診斷、治療及預后予以綜述，以期對臨床醫生有所幫助。
1 流行病學
ILD 是 DM 常見的并發癥，好發年齡為 50～70 歲，因采樣方法不一，DM-ILD 的發病率差異較大，Hallowell 等[6]報告 DM-ILD 的發生率為 19.9%～78.0%。有研究報告表明，歐洲 DM 患者抗 MDA5 抗體的陽性率為 7%，亞洲 DM 患者抗 MDA5 抗體陽性率較高為 15.8%～40.6%[7-8]。國內的研究則提示 DM 患者抗 MDA5 抗體的陽性率為 28.46%，而 DM-ILD 患者中抗 MDA5 抗體的陽性率為 45.57%[9]。DM 患者死亡的一個重要原因是 ILD 導致的呼吸衰竭，研究 CADM 的死亡病例發現，其中 80% 的患者死于發病 90 d 以內的 RPILD[10]；而 MDA5+-RPILD 患者盡管進行了積極的治療，6 個月的生存率也僅為 50%～60%[11]。
有研究隨訪了 MDA5+-DM-ILD 患者，從 ILD 發病或開始治療后存活了 3 個月的病例中發現，這些患者在后期的隨訪中并沒有發展成致命的呼吸衰竭[12-13]，猜測這種現象可能與抗 MDA5 抗體的滴度相關。Sakamoto 等[14]進行了進一步的研究發現 36 例 DM-ILD 患者中，有 8 例（22%）死亡患者，其中 MDA5+患者 7 例（此項研究中共有 14 例 MDA5+患者），并且這 7 例患者（19%）在開始治療的 3 個月內均死于 RPILD。在 14 例 MDA5+患者中，比較 7 例存活者和 7 例非存活者在急性期的臨床數據發現急性死亡患者血清抗 MDA 5 抗體、鐵蛋白、C 反應蛋白水平及 RPILD 發生率均高于存活者（P<0.05）。7 例急性死亡患者均出現 RPILD，其中有 6 例抗 MDA5 抗體為高滴度（≥100 U/mL）；而抗 MDA5 抗體效價較低（<100 U/mL）的 7 例存活者中只有 2 例（29%）出現 RPILD。在 29 例存活者中，只有 1 例（3%）抗 MDA5 抗體滴度較高，滴度為 330.6 U/mL，未發生 RPILD。對比 MDA5+存活者和 MDA5-存活者肺功能的后期 2 年的隨訪發現，兩組間用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、一氧化碳肺彌散量的變化無顯著性差異。該研究表明[14]，高血清滴度的抗 MDA5 抗體（≥100 U/mL）通過 RPILD 的發展與短期死亡有關，而低滴度抗 MDA5 抗體（<100 U/mL）患者的慢性期結局與 MDA5?患者相似（P<0.001）。但該研究的樣本量小，結果可能存在偏倚，所以該結論有待進一步的研究證實。
2 臨床表現
MDA5+患者常見的臨床表現包括 ILD、RPILD、掌側丘疹和嚴重血管病變所致的皮膚損害（如指尖潰瘍、手部腫脹和皮膚潰瘍等），且研究表明皮膚潰瘍的數目和深度與抗 MDA5 抗體的滴度水平呈正相關[5]，這可能是抗 MDA 5 抗體獨特的臨床特征，便于更快地篩選出 MDA5+患者[15-16]。一項 meta 分析[17]發現，與 MDA5--DM 患者比較，縱隔氣腫、V 字征、技工手（指遠端手指皮膚裂紋）、脫發、脂膜炎、關節炎或關節痛這些臨床表現在 MDA5+-DM 患者中發生率較高。更多研究發現，抗 MDA5 抗體滴度的高低是判斷 DM 患者長期穩定和預測復發的良好指標，如果抗 MDA5 抗體滴度開始升高，這可能預示著疾病活動或進展[18]，提醒臨床醫生需積極進行干預。
ILD 常見的癥狀及體征包括勞力性呼吸困難、Velcro 啰音、杵狀指，肺功能表現為限制性通氣功能障礙及彌散功能下降，肺部高分辨率 CT（high resolution CT，HRCT）表現為雙側彌漫性間質性浸潤，但這些表現沒有特異性。在 MDA5+-DM-ILD 的患者中，HRCT 常見的表現是胸膜下、雙下肺隨機分布的肺實變影、磨玻璃影改變，與 MDA5?-DM-ILD 患者的支氣管血管周圍分布和小葉內網狀混濁有顯著性差異[19-20]。在 Sakamoto 等[14]的研究中，依據全球指南將 ILD 的 HRCT 影像學分為以下 6 型：普通間質性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP）、可能 UIP、非特異性間質性肺炎（nonspecific interstitial pneumonia，NSIP）、NSIP 伴機化性肺炎（organizing pneumonia，OP）、OP 和未分類型 CT。研究中發現，HRCT 沒有顯示出 UIP 型或可能 UIP 型，其中 MDA5+患者的 HRCT 圖像中：未分類型 9 例（64%），NSIP 伴 OP 4 例（29%），NSIP 1 例（7%）；MDA5?患者的 HRCT 中：NSIP 伴機化性肺炎 10 例（45%），NSIP9 例（41%），OP 2 例（9%），未分類型 1 例（5%）。該研究表明，MDA5+患者的 HRCT 未分類型發生率明顯高于抗 MDA5?患者（P<0.000 1），HRCT 未分類型發生率與 RPILD 的進展、患者的急性死亡有關（P<0.05）[14]。
MDA5+-DM-ILD 的一個活性標志物和預后不良的預測指標是高鐵蛋白血癥[21-22]。在一項回顧性研究中發現[23]，血清中新蝶呤、鐵蛋白、白細胞介素-18、血清白介素-2 受體、血清Ⅱ型肺泡細胞表面抗原（KL-6）升高有助于鑒別 MDA5+-DM-ILD 患者，并可用于疾病的監測；而對 MDA5+-DM-ILD 疾病的活動、及其對治療反應更有用的指標可能是血清新蝶呤。他們發現抗 MDA5 抗體陽性的 DM 患者中新蝶呤含量特別高，表現為有嚴重的皮膚癥狀，并伴有肺間質疾病；且新蝶呤、白細胞介素-18 和鐵蛋白的結合可能比單獨使用更有用。另有研究發現 MDA5+-DM-ILD 患者的血液和皮膚中具有很強的 1 型干擾素（type 1 interferons，T1-IFN）信號，表明 T1-IFN 可能在這些患者的血管病變中起著非常重要的作用，這可能為 MDA5 抗體陽性的 DM-ILD 患者提出了一種有效的新治療策略[24]。
3 診斷
關于抗 MDA5 抗體陽性的判斷，目前臨床上多采用酶聯免疫吸附試驗（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）和免疫沉淀法（immunoprecipitation，IP）進行檢測，但 IP 檢測費用昂貴，受人為影響較大，且無法與患者的臨床表型進行一系列相關分析，故 ELISA 檢測更能滿足臨床需求，盡管如此國際上仍無研究對中國人群定量檢測抗 MDA5 抗體進行系統分析。有研究發現，當檢測抗 MDA5 抗體的截斷值設置為 8 U/mL，ELISA 表現出較高的敏感性和特異性（分別是 85% 和 100%）[25]。后來 Sato 等[4]進一步研究發現，用 ELISA 檢測抗 MDA5 抗體和 IP 檢測結果高度一致，抗 MDA5 抗體水平>32 U/mL 是預測抗 MDA5 抗體陽性結果的最佳方法，ELISA 檢測的靈敏度為 98.2%，特異性為 100%，陽性預測值為 100%，陰性預測值為 99.5%。
目前，DM 的診斷標準仍然是 Bohan 和 Peter 標準，以及 2017 年歐洲防治風濕病聯盟/美國風濕病學會分類[26-27]。CADM 的診斷則是 Soniemer 標準[28]。而 ILD 分類的依據是美國胸科學會和歐洲呼吸學會于 2013 年修訂的臨床影像學病理診斷標準[29]。
4 治療
結締組織疾病相關 ILD 尚無達成共識的治療方案，臨床上最常予口服或靜脈滴注糖皮質激素聯合環磷酰胺、環孢素 A、嗎替麥考酚酯及他克莫司等免疫抑制劑治療，但療效不理想，經過積極的治療后患者仍進展為呼吸衰竭。靜脈注射用人免疫球蛋白（intravenous immunogloblin，IVIG）已被廣泛嘗試用于治療 DM，但通常 IVIG 并非 DM 的一線治療方案，回顧性分析 11 項使用 IVIG 治療 DM 的臨床研究，包括對糖皮質激素和免疫抑制劑反應不佳、急進型及危重的患者，使用 IVIG 后 27.3%～93.3% 的患者獲得臨床改善[30]。研究發現，影響 MDA5+-DM-ILD 患者接受強化免疫抑制治療的不良預后因素包括：血清中鐵蛋白的水平，反映全身的炎癥；浸潤的肺野數，表明肺部的受累程度；以及對初期治療的反應[31]。
對于 MDA5+-DM-ILD 患者的治療，高血清抗 MDA 5 抗體滴度（≥100 U/mL）和（或）高鐵蛋白水平（>450 ng/mL）可作為急性免疫抑制治療的患者的診斷指標，一旦發現上述指標升高，應立即開始多重免疫抑制治療，包括大劑量糖皮質激素、鈣調神經磷酸酶抑制劑和靜脈用環磷酰胺聯合治療[14, 32-35]。近年來，不斷地有新的生物制劑及免疫抑制劑用來治療結締組織疾病所致的 ILD，但臨床療效卻不盡人意。目前有研究證實，托法替尼（tofacitinib，TOF）和利妥昔單抗（rituximab，RTX）被認為對治療難治性 MDA5+-DM-ILD 有潛在的應用藥物，研究中證實在多重免疫抑制治療后加用 TOF 或 RTX 可提高患者的生存率[31, 36]，但由于這些難治性 MDA5+-DM-ILD 患者在治療前均已使用多重免疫抑制劑治療，故 TOF 或 RTX 的療效需要進一步研究。
吡非尼酮是一種用于治療特發性肺纖維化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis，IPF）的新藥，已相繼獲得日本、歐盟及美國食品藥品監督管理局批準上市。有病例報告[37-38]將吡非尼酮用于治療結締組織疾病相關的 ILD，療效較為理想，但對于 MDA5+-DM-ILD 的治療則需進一步應用觀察，缺乏相應的臨床循證依據。而尼達尼布（別名：BIBF1120）是一種口服的小分子酪氨酸激酶受體抑制劑，近年來批準用于治療肺腺癌和 IPF[39]。研究表明，尼達尼布通過降低 FVC 的下降速度來減緩 IPF 疾病的進展，在輕至中度 IPF 患者中保護肺功能是安全和有效的，而對減少 IPF 急性惡化的能力沒有得到證明[39-40]。基于 SENSCIS 臨床試驗結果，尼達尼布在美國和歐洲已獲得了治療成人患者系統性硬化癥相關 ILD 的許可[41]，但依舊缺乏 MDA5+-DM-ILD 治療的循證依據。
目前，血漿置換（plasma exchange，PE）被認為是治療難治性或嚴重自身免疫性疾病的一種選擇，因為它能有效地去除致病自身抗體和細胞因子[42]。最近的文獻報道中[43-45]，PE 可考慮作為難治性 MDA5 抗體陽性 RPILD 患者的治療方法，然而，評價 PE 治療療效或安全性的數據仍然有限，目前沒有足夠的證據表明它的功效和安全性。
5 預后
研究證實[10-14]，MDA5+-DM-ILD 患者并發呼吸衰竭的發生率和死亡率較 MDA5--DM-ILD 者高。Fujiki 等[35]報道了 MDA5+-DM-ILD 的 3 個不良預后因素：血清鐵蛋白水平≥450 ng/mL，AaDO2（肺泡-動脈氧分壓差）≥30 mm Hg（1 mm Hg= 0.133 kpa），右肺中葉 GGO 評分≥2 分（即磨玻璃結節影面積≥右中肺的 5%）。因此，對于具有高滴度抗 MDA5 抗體、高鐵蛋白血癥的患者，以及具有上述不良預后因素的 MDA5+-DM-ILD 患者，臨床醫生應該采取更積極的治療方案，以期提高患者的生存率。
6 小結
MDA5+-DM-ILD 是一種難治性的自身免疫性疾病，多伴有 RPILD、掌側丘疹和嚴重血管病變所致的皮膚損害（如指尖潰瘍、手部腫脹和皮膚潰瘍等）等臨床表現，影像學多表現為未分類型 CT，而高血清抗 MDA5 抗體滴度（≥100 U/mL）和（或）高鐵蛋白水平（>450 ng/mL）多提示預后不良，臨床醫生應盡早開始多重免疫抑制治療，以降低死亡率。
皮肌炎（dermatomyositis，DM）是一種臨床癥狀范圍廣泛、涉及多種器官的異質性自身免疫性炎癥疾病，可根據疾病的臨床表現和肌炎特異性自身抗體（myositis-specifific autoantibodies，MSA）的種類來判斷該疾病的嚴重程度、預后及結局[1]。典型皮肌炎指有對稱性近端肌無力、典型的皮膚損害（如眶周皮疹、Gottron 征、紅斑性皮疹等）、肌炎客觀依據的 DM。若僅有對稱性近端肌無力及肌炎的客觀依據，沒有皮膚損害的表現，臨床上稱為多發性肌炎。此外，若具有典型的皮膚損害，不伴對稱性近端肌無力和血肌酶譜升高的 DM，包括無肌病性皮肌炎（amyopathic dermatomyositis，ADM）和微肌病性皮肌炎，統稱為臨床無肌病性皮肌炎（clinically amyopathic dermatomyositis，CADM）。
間質性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）是累及肺泡壁和肺泡周圍組織的一組疾病，臨床上表現為勞力性呼吸困難，組織病理特征為肺間質炎癥和纖維化。DM 患者常見的并發癥之一則是 ILD，DM 患者并發 ILD 后會直接影響預后，導致患者的肺間質纖維化進展為呼吸衰竭而死亡，是 DM 患者死亡的主要原因之一[2]。抗黑色素瘤分化相關基因 5（melanoma differentiation-associated gene 5，MDA5）抗體是 CADM 和 DM 患者中特異性較高的一種 MSA，該抗體與 DM（或 CADM）患者快速進展的間質性肺病（rapidly progressive interstitial lung disease，RPILD）有密切相關性，且研究證實該抗體與特發性間質性肺炎無關[3-4]。抗 MDA5 抗體陽性的 DM 患者與陰性患者對比后發現，他們往往具有典型的皮膚損害，沒有或僅有輕微肌無力表現，但 RPILD 的發生率和死亡率更高[5]。本文將對抗 MDA5 抗體陽性 DM 伴 ILD（以下簡稱 MDA5+-DM-ILD）的流行病學、臨床表現、診斷、治療及預后予以綜述，以期對臨床醫生有所幫助。
1 流行病學
ILD 是 DM 常見的并發癥，好發年齡為 50～70 歲，因采樣方法不一，DM-ILD 的發病率差異較大，Hallowell 等[6]報告 DM-ILD 的發生率為 19.9%～78.0%。有研究報告表明，歐洲 DM 患者抗 MDA5 抗體的陽性率為 7%，亞洲 DM 患者抗 MDA5 抗體陽性率較高為 15.8%～40.6%[7-8]。國內的研究則提示 DM 患者抗 MDA5 抗體的陽性率為 28.46%，而 DM-ILD 患者中抗 MDA5 抗體的陽性率為 45.57%[9]。DM 患者死亡的一個重要原因是 ILD 導致的呼吸衰竭，研究 CADM 的死亡病例發現，其中 80% 的患者死于發病 90 d 以內的 RPILD[10]；而 MDA5+-RPILD 患者盡管進行了積極的治療，6 個月的生存率也僅為 50%～60%[11]。
有研究隨訪了 MDA5+-DM-ILD 患者，從 ILD 發病或開始治療后存活了 3 個月的病例中發現，這些患者在后期的隨訪中并沒有發展成致命的呼吸衰竭[12-13]，猜測這種現象可能與抗 MDA5 抗體的滴度相關。Sakamoto 等[14]進行了進一步的研究發現 36 例 DM-ILD 患者中，有 8 例（22%）死亡患者，其中 MDA5+患者 7 例（此項研究中共有 14 例 MDA5+患者），并且這 7 例患者（19%）在開始治療的 3 個月內均死于 RPILD。在 14 例 MDA5+患者中，比較 7 例存活者和 7 例非存活者在急性期的臨床數據發現急性死亡患者血清抗 MDA 5 抗體、鐵蛋白、C 反應蛋白水平及 RPILD 發生率均高于存活者（P<0.05）。7 例急性死亡患者均出現 RPILD，其中有 6 例抗 MDA5 抗體為高滴度（≥100 U/mL）；而抗 MDA5 抗體效價較低（<100 U/mL）的 7 例存活者中只有 2 例（29%）出現 RPILD。在 29 例存活者中，只有 1 例（3%）抗 MDA5 抗體滴度較高，滴度為 330.6 U/mL，未發生 RPILD。對比 MDA5+存活者和 MDA5-存活者肺功能的后期 2 年的隨訪發現，兩組間用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、一氧化碳肺彌散量的變化無顯著性差異。該研究表明[14]，高血清滴度的抗 MDA5 抗體（≥100 U/mL）通過 RPILD 的發展與短期死亡有關，而低滴度抗 MDA5 抗體（<100 U/mL）患者的慢性期結局與 MDA5?患者相似（P<0.001）。但該研究的樣本量小，結果可能存在偏倚，所以該結論有待進一步的研究證實。
2 臨床表現
MDA5+患者常見的臨床表現包括 ILD、RPILD、掌側丘疹和嚴重血管病變所致的皮膚損害（如指尖潰瘍、手部腫脹和皮膚潰瘍等），且研究表明皮膚潰瘍的數目和深度與抗 MDA5 抗體的滴度水平呈正相關[5]，這可能是抗 MDA 5 抗體獨特的臨床特征，便于更快地篩選出 MDA5+患者[15-16]。一項 meta 分析[17]發現，與 MDA5--DM 患者比較，縱隔氣腫、V 字征、技工手（指遠端手指皮膚裂紋）、脫發、脂膜炎、關節炎或關節痛這些臨床表現在 MDA5+-DM 患者中發生率較高。更多研究發現，抗 MDA5 抗體滴度的高低是判斷 DM 患者長期穩定和預測復發的良好指標，如果抗 MDA5 抗體滴度開始升高，這可能預示著疾病活動或進展[18]，提醒臨床醫生需積極進行干預。
ILD 常見的癥狀及體征包括勞力性呼吸困難、Velcro 啰音、杵狀指，肺功能表現為限制性通氣功能障礙及彌散功能下降，肺部高分辨率 CT（high resolution CT，HRCT）表現為雙側彌漫性間質性浸潤，但這些表現沒有特異性。在 MDA5+-DM-ILD 的患者中，HRCT 常見的表現是胸膜下、雙下肺隨機分布的肺實變影、磨玻璃影改變，與 MDA5?-DM-ILD 患者的支氣管血管周圍分布和小葉內網狀混濁有顯著性差異[19-20]。在 Sakamoto 等[14]的研究中，依據全球指南將 ILD 的 HRCT 影像學分為以下 6 型：普通間質性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP）、可能 UIP、非特異性間質性肺炎（nonspecific interstitial pneumonia，NSIP）、NSIP 伴機化性肺炎（organizing pneumonia，OP）、OP 和未分類型 CT。研究中發現，HRCT 沒有顯示出 UIP 型或可能 UIP 型，其中 MDA5+患者的 HRCT 圖像中：未分類型 9 例（64%），NSIP 伴 OP 4 例（29%），NSIP 1 例（7%）；MDA5?患者的 HRCT 中：NSIP 伴機化性肺炎 10 例（45%），NSIP9 例（41%），OP 2 例（9%），未分類型 1 例（5%）。該研究表明，MDA5+患者的 HRCT 未分類型發生率明顯高于抗 MDA5?患者（P<0.000 1），HRCT 未分類型發生率與 RPILD 的進展、患者的急性死亡有關（P<0.05）[14]。
MDA5+-DM-ILD 的一個活性標志物和預后不良的預測指標是高鐵蛋白血癥[21-22]。在一項回顧性研究中發現[23]，血清中新蝶呤、鐵蛋白、白細胞介素-18、血清白介素-2 受體、血清Ⅱ型肺泡細胞表面抗原（KL-6）升高有助于鑒別 MDA5+-DM-ILD 患者，并可用于疾病的監測；而對 MDA5+-DM-ILD 疾病的活動、及其對治療反應更有用的指標可能是血清新蝶呤。他們發現抗 MDA5 抗體陽性的 DM 患者中新蝶呤含量特別高，表現為有嚴重的皮膚癥狀，并伴有肺間質疾病；且新蝶呤、白細胞介素-18 和鐵蛋白的結合可能比單獨使用更有用。另有研究發現 MDA5+-DM-ILD 患者的血液和皮膚中具有很強的 1 型干擾素（type 1 interferons，T1-IFN）信號，表明 T1-IFN 可能在這些患者的血管病變中起著非常重要的作用，這可能為 MDA5 抗體陽性的 DM-ILD 患者提出了一種有效的新治療策略[24]。
3 診斷
關于抗 MDA5 抗體陽性的判斷，目前臨床上多采用酶聯免疫吸附試驗（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）和免疫沉淀法（immunoprecipitation，IP）進行檢測，但 IP 檢測費用昂貴，受人為影響較大，且無法與患者的臨床表型進行一系列相關分析，故 ELISA 檢測更能滿足臨床需求，盡管如此國際上仍無研究對中國人群定量檢測抗 MDA5 抗體進行系統分析。有研究發現，當檢測抗 MDA5 抗體的截斷值設置為 8 U/mL，ELISA 表現出較高的敏感性和特異性（分別是 85% 和 100%）[25]。后來 Sato 等[4]進一步研究發現，用 ELISA 檢測抗 MDA5 抗體和 IP 檢測結果高度一致，抗 MDA5 抗體水平>32 U/mL 是預測抗 MDA5 抗體陽性結果的最佳方法，ELISA 檢測的靈敏度為 98.2%，特異性為 100%，陽性預測值為 100%，陰性預測值為 99.5%。
目前，DM 的診斷標準仍然是 Bohan 和 Peter 標準，以及 2017 年歐洲防治風濕病聯盟/美國風濕病學會分類[26-27]。CADM 的診斷則是 Soniemer 標準[28]。而 ILD 分類的依據是美國胸科學會和歐洲呼吸學會于 2013 年修訂的臨床影像學病理診斷標準[29]。
4 治療
結締組織疾病相關 ILD 尚無達成共識的治療方案，臨床上最常予口服或靜脈滴注糖皮質激素聯合環磷酰胺、環孢素 A、嗎替麥考酚酯及他克莫司等免疫抑制劑治療，但療效不理想，經過積極的治療后患者仍進展為呼吸衰竭。靜脈注射用人免疫球蛋白（intravenous immunogloblin，IVIG）已被廣泛嘗試用于治療 DM，但通常 IVIG 并非 DM 的一線治療方案，回顧性分析 11 項使用 IVIG 治療 DM 的臨床研究，包括對糖皮質激素和免疫抑制劑反應不佳、急進型及危重的患者，使用 IVIG 后 27.3%～93.3% 的患者獲得臨床改善[30]。研究發現，影響 MDA5+-DM-ILD 患者接受強化免疫抑制治療的不良預后因素包括：血清中鐵蛋白的水平，反映全身的炎癥；浸潤的肺野數，表明肺部的受累程度；以及對初期治療的反應[31]。
對于 MDA5+-DM-ILD 患者的治療，高血清抗 MDA 5 抗體滴度（≥100 U/mL）和（或）高鐵蛋白水平（>450 ng/mL）可作為急性免疫抑制治療的患者的診斷指標，一旦發現上述指標升高，應立即開始多重免疫抑制治療，包括大劑量糖皮質激素、鈣調神經磷酸酶抑制劑和靜脈用環磷酰胺聯合治療[14, 32-35]。近年來，不斷地有新的生物制劑及免疫抑制劑用來治療結締組織疾病所致的 ILD，但臨床療效卻不盡人意。目前有研究證實，托法替尼（tofacitinib，TOF）和利妥昔單抗（rituximab，RTX）被認為對治療難治性 MDA5+-DM-ILD 有潛在的應用藥物，研究中證實在多重免疫抑制治療后加用 TOF 或 RTX 可提高患者的生存率[31, 36]，但由于這些難治性 MDA5+-DM-ILD 患者在治療前均已使用多重免疫抑制劑治療，故 TOF 或 RTX 的療效需要進一步研究。
吡非尼酮是一種用于治療特發性肺纖維化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis，IPF）的新藥，已相繼獲得日本、歐盟及美國食品藥品監督管理局批準上市。有病例報告[37-38]將吡非尼酮用于治療結締組織疾病相關的 ILD，療效較為理想，但對于 MDA5+-DM-ILD 的治療則需進一步應用觀察，缺乏相應的臨床循證依據。而尼達尼布（別名：BIBF1120）是一種口服的小分子酪氨酸激酶受體抑制劑，近年來批準用于治療肺腺癌和 IPF[39]。研究表明，尼達尼布通過降低 FVC 的下降速度來減緩 IPF 疾病的進展，在輕至中度 IPF 患者中保護肺功能是安全和有效的，而對減少 IPF 急性惡化的能力沒有得到證明[39-40]。基于 SENSCIS 臨床試驗結果，尼達尼布在美國和歐洲已獲得了治療成人患者系統性硬化癥相關 ILD 的許可[41]，但依舊缺乏 MDA5+-DM-ILD 治療的循證依據。
目前，血漿置換（plasma exchange，PE）被認為是治療難治性或嚴重自身免疫性疾病的一種選擇，因為它能有效地去除致病自身抗體和細胞因子[42]。最近的文獻報道中[43-45]，PE 可考慮作為難治性 MDA5 抗體陽性 RPILD 患者的治療方法，然而，評價 PE 治療療效或安全性的數據仍然有限，目前沒有足夠的證據表明它的功效和安全性。
5 預后
研究證實[10-14]，MDA5+-DM-ILD 患者并發呼吸衰竭的發生率和死亡率較 MDA5--DM-ILD 者高。Fujiki 等[35]報道了 MDA5+-DM-ILD 的 3 個不良預后因素：血清鐵蛋白水平≥450 ng/mL，AaDO2（肺泡-動脈氧分壓差）≥30 mm Hg（1 mm Hg= 0.133 kpa），右肺中葉 GGO 評分≥2 分（即磨玻璃結節影面積≥右中肺的 5%）。因此，對于具有高滴度抗 MDA5 抗體、高鐵蛋白血癥的患者，以及具有上述不良預后因素的 MDA5+-DM-ILD 患者，臨床醫生應該采取更積極的治療方案，以期提高患者的生存率。
6 小結
MDA5+-DM-ILD 是一種難治性的自身免疫性疾病，多伴有 RPILD、掌側丘疹和嚴重血管病變所致的皮膚損害（如指尖潰瘍、手部腫脹和皮膚潰瘍等）等臨床表現，影像學多表現為未分類型 CT，而高血清抗 MDA5 抗體滴度（≥100 U/mL）和（或）高鐵蛋白水平（>450 ng/mL）多提示預后不良，臨床醫生應盡早開始多重免疫抑制治療，以降低死亡率。