間質性肺病是特發性炎性肌病患者最常見的肺部并發癥。其病死率高，發生機制不明，臨床表現復雜，治療難度大。早期及時治療可以改善患者臨床癥狀、抑制病情發展。其目前的治療方案主要可分為常用治療藥物（糖皮質激素、硫唑嘌呤、環磷酰胺、霉酚酸酯和靜脈免疫球蛋白）以及新型藥物（環孢素 A、他克莫司、生物制劑、抗纖維化藥物）等。該文對近幾年國內外特發性炎性肌病相關間質性肺病及不同肌炎抗體相關間質性肺病的治療進展進行了綜述，旨在為臨床治療提供依據。
引用本文： 李靜, 羅鳳鳴. 特發性炎性肌病合并間質性肺病臨床治療進展. 華西醫學, 2021, 36(1): 114-119. doi: 10.7507/1002-0179.201909140 復制
特發性炎性肌病（idiopathic inflammatory myopathy，IIM）是一類病因及發病機制尚不明確的系統性自身免疫性疾病，是一組以四肢近端肌肉受累為主要臨床表現的異質性疾病，主要臨床類型包括多發性肌炎（polymyositis，PM）、皮肌炎（derma-tomyositis，DM）、免疫介導性壞死性肌病、包涵體肌炎、結締組織病相關肌炎及其他原因（感染、藥物、惡性腫瘤等）相關性肌炎。其中 PM 和 DM 是最主要的 2 類，可以累及肌肉、皮膚、心臟、消化道、肺部等多個臟器，肺受累是最常見的嚴重并發癥，而在 DM 中，臨床無肌病性皮肌炎（clinical amyopathic dermatomyositis，CADM）是其一種臨床亞型。據報道，間質性肺病（interstitial lung disease，ILD）在 DM/PM 患者中的患病率為 19.9%～78%[1]，ILD 是影響 DM/PM 預后的重要因素[2]。一項大型多中心隊列研究顯示吸煙的 IIM 患者與 ILD、吞咽困難、曾經發生惡性腫瘤和心臟受累有關，表明吸煙是 IIM-ILD 的高危因素[3]。ILD 根據臨床病程可分為急性/亞急性肺間質病變［也稱快速進展性肺間質病變（rapidly progressive interstitial lung disease，RPILD）］和慢性肺間質病變。IIM 患者合并 ILD 的發病率和病死率較高，早期臨床癥狀不明顯，隨著病變進展，患者逐漸出現干咳以及活動后胸悶、氣緊、呼吸困難等癥狀，聽診聞及肺底爆裂音，嚴重者可出現呼吸衰竭導致死亡。目前 IIM-ILD 的治療尚無國際通用的指南，近年來，由于肌炎相關抗體檢測技術的發展，IIM-ILD 的診治策略發生了明顯變化，并針對不同亞型患者發展出了不同的治療策略。本文將對近幾年國內外對 IIM-ILD 的治療現狀及不同肌炎抗體相關 ILD 治療進展作一綜述，以提高臨床醫師對該病的認識。
1 IIM-ILD 的治療現狀及進展
雖然目前沒有關于 IIM-ILD 的治療指南，但激素與免疫抑制劑聯合治療在臨床中仍作為一線方案廣泛使用；對于重癥患者，還可以嘗試生物制劑、抗纖維化治療、靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）［0.4 g/（kg·d）］、血漿置換、促腎上腺皮質激素類似物、選擇同種間質干細胞等治療；對于終末期患者，則建議肺移植。
1.1 糖皮質激素
盡管缺乏安慰劑對照試驗，糖皮質激素仍被認為是初始治療 IIM 或 IIM-ILD 患者的主要方法。其主要作用是控制引起肺損傷或纖維化的炎性反應，已形成纖維化或者無炎癥滲出性病變患者對其反應不佳。對于慢性、輕度的 IIM-ILD 患者，Koreeda 等[4]報道，在 14 例 DM-ILD 患者中，13 例接受了糖皮質激素治療［潑尼松初始劑量 0.5～1.0 mg/（kg·d），隨后逐漸減量］，其中 6 例僅用糖皮質激素治療，7 例同時聯合免疫抑制劑治療，在隨訪期內共 12 例 DM-ILD 患者的 ILD 有不同程度的改善。對于輕型患者，推薦醋酸潑尼松 0.5～1.0 mg/（kg·d）晨起頓服，至少持續 4 周；對于重度需要住院治療的患者，需要大劑量的沖擊治療（靜脈注射甲潑尼龍琥珀酸鈉 1 000 mg/d，持續 3 d）。使用過程中注意應用輔助藥物防治不良反應，如補鉀、補鈣和使用胃黏膜保護劑，并監測血糖、血脂和血壓[5]，糖皮質激素的劑量、給藥途徑、療程及減量方案由臨床醫師根據不同的臨床情況決定，包括 IIM-ILD 患者肌肉、皮膚和關節的累及程度、是否有抗合成酶綜合征（anti-synthetase syndrome，ASS）等，有時需要聯合免疫抑制劑降低糖皮質激素用量[6]。Shimojima 等[7]報道，急性 DM/PM-ILD 患者只接受糖皮質激素沖擊治療和口服治療，與聯合用藥（糖皮質激素+免疫抑制劑）相比，存在較高的死亡率與不良反應發生率。這提示臨床上對于急性 DM/PM-ILD 患者，糖皮質激素聯合免疫抑制劑比單用糖皮質激素更能有效改善其癥狀，故糖皮質激素聯合免疫抑制劑對改善和穩定 DM/PM-ILD 的病情至關重要；另外需要強調的是，患者一旦確診為 DM/PM-ILD 需要盡快加用免疫抑制劑。
1.2 免疫抑制劑
1.2.1 環磷酰胺
環磷酰胺作為常用聯合糖皮質激素治療 IIM-ILD 的藥物，主要用于大部分病情嚴重或者快速進展的 IIM-ILD 患者，可以口服或者靜脈沖擊。Ge 等[8]做了一項系統回顧，在不同的數據庫中搜索 1975 年 5 月－2014 年 5 月發表的關于環磷酰胺治療 IIM 和 IIM-ILD 的文章，其中 5 項研究中 IIM-ILD 患者接受環磷酰胺治療，根據病情每周或者每月接受 0.3～1.0 g/m2 或者 10～30 mg/kg 環磷酰胺沖擊，與糖皮質激素聯合使用 6～12 個月后，67.3%（35/52）的患者高分辨率 CT（high resolution CT，HRCT）得到明顯改善，58.1%（25/43）的急性或亞急性 IIM-ILD 患者存活。Nakashima 等[9]報道靜脈沖擊環磷酰胺+激素+鈣調磷酸酶抑制劑對 IIM-ILD 有效，對于 IIM-ILD 合并高鐵蛋白血癥、抗黑色素瘤分化相關基因 5（melanoma differentiation-associated gene 5，MDA5）抗體陽性的 RPILD，早期聯合強化治療后 6 個月生存率提高到 75%。另外，Nagappa 等[10]研究發現，激素治療無效或減為小劑量維持或復發的 IIM-ILD 患者接受靜脈沖擊環磷酰胺后，其癥狀可以得到明顯改善。這些研究均說明環磷酰胺與糖皮質激素聯合使用對 IIM-ILD 及對激素抵抗性 IIM-ILD 治療有效。
1.2.2 葉酸代謝阻滯劑
鑒于甲氨蝶呤潛在的肺毒性，臨床上不建議其作為 IIM-ILD 的常規治療[11-12]。
硫唑嘌呤是 6-巰基嘌呤的前體藥物，可以阻止淋巴細胞增殖，抑制嘌呤的合成。有研究報道，硫唑嘌呤對 IIM 及 ASS 患者有效，對 RPILD 無效[13]。可見硫唑嘌呤不適用于快速進展 IIM-ILD 患者，但可以作為環磷酰胺的維持治療使肺功能穩定或進一步改善[2]。
霉酚酸脂可以阻止嘌呤從頭合成，阻止活化的 B 細胞、T 細胞、成纖維細胞再生。霉酚酸脂比環磷酰胺毒性低，比硫唑嘌呤耐受性好，很多小樣本研究表明霉酚酸脂被越來越多地用于 IIM-ILD 治療[2, 14-16]，但其療效仍需要大樣本研究來評估。
1.2.3 鈣調磷酸酶抑制劑
鈣調磷酸酶抑制劑是 T 細胞靶向治療藥物，能阻斷白細胞介素-2 的產生和 T 細胞的增殖。由于 T 細胞在肌病和 ILD 的發病機制中均起著一定作用，因此鈣調磷酸酶抑制劑被推薦作為 IIM-ILD 早期階段的治療選擇，目前應用糖皮質激素聯合鈣調磷酸酶抑制劑治療 IIM-ILD 已較為常見，常用的鈣調磷酸酶抑制劑包括環孢素 A 和他克莫司。
① 環孢素 A。研究報道環孢素 A 被用于 IIM-ILD 的治療，DM 合并急性、亞急性 ILD 患者接受糖皮質激素聯合環孢素 A 治療后肺功能和胸部 HRCT 均有明顯改善[17]。Shimojima 等[7]報道，23 例 DM/PM-ILD 患者使用糖皮質激素聯合口服環孢素 A 治療，與單用糖皮質激素治療的患者相比，由呼吸衰竭導致的死亡率明顯降低，無進展生存期延長。Barba 等[18]比較了多種藥物治療效果，結果顯示使用環孢素 A 的慢性 IIM-ILD 患者的總體改善率高于使用環磷酰胺和硫唑嘌呤者。此外，在多項回顧性研究中，環孢素 A 還可以用于糖皮質激素抵抗的 IIM-ILD 患者的治療[19-20]。環孢素 A 的主要副作用是腎臟損害、胃腸道功能紊亂、高血壓、血脂異常等，故在用藥過程中需要監測環孢素 A 的血藥濃度（保持在 100～200 ng/mL），服藥 2 h 環孢素 A 水平與治療效果直接相關[7, 20]。
② 他克莫司。已有研究表明，他克莫司可提高肺功能、肌力，并且耐受性佳；其抑制 T 細胞活化的效力是環孢素 A 的 100 倍，且血藥濃度更穩定，推薦血他克莫司濃度在 5～20 ng/mL 為宜[21]。Witt 等[22]報道 IIM-ILD 的患者接受他克莫司治療 6～11 個月后肺總量及用力肺活量得到改善，糖皮質激素的用量亦能減少。此外 Go 等[17]報道一旦診斷 DM-ILD，特別是 RPILD 的高風險患者時應考慮早期環孢素 A 治療。Ge 等[23]報道了一篇關于難治性 DM/PM 患者接受他克莫司治療的綜述，該綜述搜索了 Cochrane、PubMed、Embase 以及中國知網在 1980 年 5 月－2015 年 4 月發表的關于他克莫司治療 DM/PM 的文章，共計 107 篇，其中 8 項研究符合納入標準，共計 134 例患者，其中有 65 例患者合并 ILD，治療結束后，89.3%（25/28）的 DM/PM 患者用力肺活量改善或者穩定，81.3%（13/16）的 DM/PM 患者一氧化碳彌散量改善或者穩定。
1.3 生物制劑
目前治療 IIM-ILD 的生物制劑包括以細胞為靶點的抗 CD20 單克隆抗體（利妥昔單抗）、抗 CD52 單克隆抗體、抗 CD25 單克隆抗體、T 細胞共刺激分子拮抗劑，以細胞因子為靶點的腫瘤壞死因子-α 抑制劑、白細胞介素受體拮抗劑、干擾素抑制劑等，臨床應用最廣泛的是利妥昔單抗。Andersson 等[24]隨訪了 112 例 IIM 患者，其中 34 例患者（30 例患者并發 ILD）使用利妥昔單抗（第 0、14 天靜脈滴注 1 000 mg），隨訪 1 年后發現患者的肺功能平均改善 24%，隨訪 52 個月 HRCT 顯示 ILD 范圍平均縮小了 34%；該研究還顯示，ASS 合并嚴重 ILD 的患者在接受利妥昔單抗治療后其肺功能及胸部 HRCT 都有明顯改善。除此之外，Keir 等[25]報道 50 例病情嚴重且呈進行性進展的結締組織病相關 ILD 患者使用利妥昔單抗治療，給予利妥昔單抗治療后，患者的用力肺活量和一氧化碳彌散量得到改善。Bauhammer 等[26]報道使用免疫抑制劑后效果不佳的 ASS-ILD 患者靜脈滴注利妥昔單抗治療后肺功能得到改善，表明利妥昔單抗能夠治療 IIM-ILD，尤其是對于 ASS 或抗 Jo-1 抗體陽性患者，利妥昔單抗能夠有效改善患者的臨床癥狀，明顯改善患者的肺功能，降低死亡率。因此，這些研究表明，對于 IIM-ILD，利妥昔單抗未來可能是治療的一種選擇。而腫瘤壞死因子-α 抑制劑由于可能誘發或加重 ILD，在 IIM-ILD 的研究較少；其他類型的生物制劑，僅限于部分少量個案報道，缺乏大量的臨床數據證實。
1.4 抗纖維化制劑
目前，對進入肺纖維化的 IIM-ILD 患者尚無確切的抗纖維化藥物，吡非尼酮和尼達尼布是目前國內外專家推薦的用于特發性肺纖維化治療的新型抗纖維化制劑，也有個案報道及隊列研究病例報道提示吡非尼酮可能對于 CADM 伴亞急性 ILD 患者有效[27]。此外，近年研究發現，伊馬替尼不僅具有抗腫瘤作用，其對成纖維細胞合成膠原也具有抑制作用。施善芬等[28]報道，將 20 例 PM/DM-ILD 患者分為兩組（每組各 10 例），對照組給予常規治療，試驗組給予依馬替尼聯合常規治療，結果顯示兩組治療期間均未發現明顯的不良反應，試驗組治療后血氣分析、影像學改變、6 分鐘步行距離改善情況、肺功能指標均優于對照組（P<0.05）。這提示依馬替尼聯合常規治療對 IIM-ILD 有臨床意義，不僅可以改善肺纖維化，還可以提升患者運動能力。
1.5 IVIG
越來越多的研究表明 IVIG 是治療 IIM-ILD 的一種選擇方案，特別是對于難治性、復發性的 RPILD 患者[29]。IVIG 常規治療劑量是 0.4 g/（kg·d），每月用 5 d，連續用 3～6 個月以維持療效。IVIG 是一種安全的選擇，臨床上沒有足夠的研究將其作為治療 IIM-ILD 的單一療法，而是成為聯合糖皮質激素、免疫抑制劑、血漿置換、生物制劑等的一種重要輔助治療[6]。Giannini 等[30]一項回顧性研究報道免疫抑制劑聯合 IVIG 治療 IIM 相關的難治性吞咽困難亦是有效的。
1.6 其他治療
血漿置換、促腎上腺皮質激素類似物、選擇同種間質干細胞治療、肺移植[31-32]可以使一些重癥的 IIM-ILD 患者獲益，但這些方法還不是很成熟，還有待進一步的臨床研究來證實其療效。
2 IIM 新型抗體相關 ILD 治療進展
近年來一批新的肌炎自身抗體被陸續確定，其與不同的臨床表型相關，作為疾病診斷和預后標志物的價值受到關注[33]。肌炎自身抗體主要包括 2 類，分別是肌炎相關性自身抗體（myositis-associated autoantibody，MAA）和肌炎特異性自身抗體（myositis-specific autoantibody，MSA）。MAA 包括抗 SSA/SSB 抗體、抗 Ku 抗體、抗多發性肌炎/硬皮病復合物抗體、抗 U1 核糖體核蛋白抗體等，對肌炎診斷無特異性，MAA 陽性更多提示患者可能重疊其他結締組織疾病。MSA 主要包括抗 MDA5 抗體、抗氨基酰 tRNA 合成酶（aminoacyl tRNA synthetase，ARS）系列抗體、抗 Mi2 抗體、抗信號識別顆粒（signal recognition particle，SRP）抗體、抗轉錄中介因子 1-γ 抗體、抗核基質蛋白 2 抗體、抗小泛素樣修飾物激活酶抗體、抗 3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶 A 還原酶抗體和抗胞質 5′核苷酸酶 1A 抗體等，與肺部受累相關的肌炎抗體主要有抗 ARS 抗體、抗 MDA5 抗體和抗 SRP 抗體[34]。
2.1 抗 ARS 抗體陽性的 IIM-ILD
抗 ARS 抗體是針對細胞質內催化氨基-tRNA 復合物形成的酶類產生的，目前共有 8 種抗 ARS 抗體，即抗 Jo-1 抗體、抗蘇氨酸 tRNA 合成酶（PL-7）抗體、抗丙氨酸 tRNA 合成酶（PL-12）抗體、抗甘氨酰 tRNA 合成酶（EJ）抗體、抗異亮氨酸 tRNA 合成酶（0J）抗體、抗天冬酰胺基 tRNA 合成酶（KS）抗體、抗苯基丙氨酰 tRNA 合成酶（Zo）抗體和抗酪氨酰 tRNA 合成酶（Tyr）抗體。抗 ARS 抗體陽性的肌炎患者一般被診斷為 ASS，主要臨床表現為肌炎、ILD、雷諾現象、發熱、多關節炎、技工手[35]，其中 ILD 可為 ASS 患者的首發臨床表現，可以在沒有肌炎的情況下發生[36]。2018 年 IIM-ILD 專家共識提出 ASS-ILD 的治療依據疾病嚴重程度選擇方案：輕至中度患者首選激素（口服或靜脈使用），對于難治性患者則采用利妥昔單抗或環磷酰胺或霉酚酸脂聯合他克莫司治療；重度患者則建議激素沖擊聯合免疫抑制劑（如環磷酰胺或利妥昔單抗），難治性患者建議利妥昔單抗和環磷酰胺聯合治療[37]。
2.2 抗 MDA5 抗體陽性的 IIM-ILD
抗 MDA5 抗體是目前公認的新型 MSA，與 DM 和 CADM 有關。研究報道，抗 MDA5 抗體陽性的 DM/CADM 患者容易并發 ILD，特別是出現 RPILD，患者病情往往較重，對常規免疫治療反應不佳，預后極差[38]，可能因為病毒感染皮膚或肺上皮細胞，可觸發抗 MDA5 抗體產生，導致自身抗體依賴的細胞毒作用對組織造成損傷[39]。這類患者可與 ASS 患者有相似的臨床表現，如雷諾現象、技工手和 ILD，既往針對 MDA5 陽性的 RPILD 患者傾向于大劑量激素沖擊以及免疫抑制劑的聯合強化治療方案，但強化治療帶來的感染卻增加了患者的死亡風險，因此，近幾年來，針對抗 MDA5 抗體陽性肌炎患者，激素量的選擇傾向于足量，即 1～2 mg/（kg·d），在急性進展期傾向于聯用 IVIG 以增強對病原體的防御能力，而抗風濕藥物的選擇方面較偏向于以他克莫司或環孢素 A 為基礎的方案，可能與該方案對淋巴細胞的抑制相對較輕，從而導致的感染風險相對較小有關，而其他抗風濕藥物如來氟米特、霉酚酸酯等因感染風險相對較高，較少用于抗 MDA5 抗體陽性的患者[40]。此外，Watanabe 等[41]報道 1 例應用利妥昔單抗治療并發 RPILD 的難治性 CADM 患者，6 個月后臨床癥狀緩解，影像學未明顯進展，抗 MDA5 水平顯著下降。So 等[38]也報道 4 例應用利妥昔單抗治療的并發有 RPILD 的抗 MDA5 陽性的患者，所有患者呼吸癥狀均有改善，表明利妥昔單抗可能是抗 MDA5 陽性 CADM 并發 RPILD 的有效治療方法之一。Andersson 等[24]報道 24 例 ASS 合并急性 ILD 患者使用利妥昔單抗治療后，多數患者肺功能指數提高，HRCT 顯示病變范圍縮小，但是有 6 例患者出現嚴重感染，故在使用中需要嚴密監測，防止感染發生。
2.3 抗 SRP 陽性抗體 IIM-ILD
SRP 是一種廣泛存在于細胞質中的核糖核酸蛋白復合體，其開始先聚集在細胞核內，穩定后被運輸到細胞質內。在受到物理、化學或生物因素的影響下，SRP 發生免疫原性改變，成為內源性抗原，再通過巨噬細胞等抗原呈遞作用，激活 T 淋巴細胞和 B 淋巴細胞而啟動免疫應答機制，分泌抗 SRP 抗體和細胞因子，從而引發壞死性肌病。抗 SRP 抗體陽性壞死性肌病患者的主要臨床表現為頸肌無力、吞咽困難、呼吸困難等。Hengstman 等[42]的研究回顧了 23 例抗 SRP 抗體陽性的患者，發現近一半的患者胸部 X 線表現異常，且 1/4 的患者經 HRCT 檢查后診斷為 ILD。也有研究報道抗 SRP 抗體陽性合并有 ILD 的患者病理活檢可見機化性肺炎，這可能是抗 SRP 抗體陽性患者預后不佳的原因之一[43]。抗 SRP 抗體陽性的 IIM 相關 ILD 患者對糖皮質激素和其他免疫抑制藥物治療效果差，研究表示加用利妥昔單抗或 IVIG 有一定的療效[44-46]，但還需要大樣本試驗進一步驗證。
3 結語
綜上所述，IIM-ILD 是一類預后差的疾病，病情復雜、難治。IIM 合并 ILD 均應該積極盡早、足量給予抗免疫藥物治療，以控制病情發展，同時對于臨床疑診的 IIM-ILD 患者建議重視常規肌炎相關抗體的檢測。
特發性炎性肌病（idiopathic inflammatory myopathy，IIM）是一類病因及發病機制尚不明確的系統性自身免疫性疾病，是一組以四肢近端肌肉受累為主要臨床表現的異質性疾病，主要臨床類型包括多發性肌炎（polymyositis，PM）、皮肌炎（derma-tomyositis，DM）、免疫介導性壞死性肌病、包涵體肌炎、結締組織病相關肌炎及其他原因（感染、藥物、惡性腫瘤等）相關性肌炎。其中 PM 和 DM 是最主要的 2 類，可以累及肌肉、皮膚、心臟、消化道、肺部等多個臟器，肺受累是最常見的嚴重并發癥，而在 DM 中，臨床無肌病性皮肌炎（clinical amyopathic dermatomyositis，CADM）是其一種臨床亞型。據報道，間質性肺病（interstitial lung disease，ILD）在 DM/PM 患者中的患病率為 19.9%～78%[1]，ILD 是影響 DM/PM 預后的重要因素[2]。一項大型多中心隊列研究顯示吸煙的 IIM 患者與 ILD、吞咽困難、曾經發生惡性腫瘤和心臟受累有關，表明吸煙是 IIM-ILD 的高危因素[3]。ILD 根據臨床病程可分為急性/亞急性肺間質病變［也稱快速進展性肺間質病變（rapidly progressive interstitial lung disease，RPILD）］和慢性肺間質病變。IIM 患者合并 ILD 的發病率和病死率較高，早期臨床癥狀不明顯，隨著病變進展，患者逐漸出現干咳以及活動后胸悶、氣緊、呼吸困難等癥狀，聽診聞及肺底爆裂音，嚴重者可出現呼吸衰竭導致死亡。目前 IIM-ILD 的治療尚無國際通用的指南，近年來，由于肌炎相關抗體檢測技術的發展，IIM-ILD 的診治策略發生了明顯變化，并針對不同亞型患者發展出了不同的治療策略。本文將對近幾年國內外對 IIM-ILD 的治療現狀及不同肌炎抗體相關 ILD 治療進展作一綜述，以提高臨床醫師對該病的認識。
1 IIM-ILD 的治療現狀及進展
雖然目前沒有關于 IIM-ILD 的治療指南，但激素與免疫抑制劑聯合治療在臨床中仍作為一線方案廣泛使用；對于重癥患者，還可以嘗試生物制劑、抗纖維化治療、靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）［0.4 g/（kg·d）］、血漿置換、促腎上腺皮質激素類似物、選擇同種間質干細胞等治療；對于終末期患者，則建議肺移植。
1.1 糖皮質激素
盡管缺乏安慰劑對照試驗，糖皮質激素仍被認為是初始治療 IIM 或 IIM-ILD 患者的主要方法。其主要作用是控制引起肺損傷或纖維化的炎性反應，已形成纖維化或者無炎癥滲出性病變患者對其反應不佳。對于慢性、輕度的 IIM-ILD 患者，Koreeda 等[4]報道，在 14 例 DM-ILD 患者中，13 例接受了糖皮質激素治療［潑尼松初始劑量 0.5～1.0 mg/（kg·d），隨后逐漸減量］，其中 6 例僅用糖皮質激素治療，7 例同時聯合免疫抑制劑治療，在隨訪期內共 12 例 DM-ILD 患者的 ILD 有不同程度的改善。對于輕型患者，推薦醋酸潑尼松 0.5～1.0 mg/（kg·d）晨起頓服，至少持續 4 周；對于重度需要住院治療的患者，需要大劑量的沖擊治療（靜脈注射甲潑尼龍琥珀酸鈉 1 000 mg/d，持續 3 d）。使用過程中注意應用輔助藥物防治不良反應，如補鉀、補鈣和使用胃黏膜保護劑，并監測血糖、血脂和血壓[5]，糖皮質激素的劑量、給藥途徑、療程及減量方案由臨床醫師根據不同的臨床情況決定，包括 IIM-ILD 患者肌肉、皮膚和關節的累及程度、是否有抗合成酶綜合征（anti-synthetase syndrome，ASS）等，有時需要聯合免疫抑制劑降低糖皮質激素用量[6]。Shimojima 等[7]報道，急性 DM/PM-ILD 患者只接受糖皮質激素沖擊治療和口服治療，與聯合用藥（糖皮質激素+免疫抑制劑）相比，存在較高的死亡率與不良反應發生率。這提示臨床上對于急性 DM/PM-ILD 患者，糖皮質激素聯合免疫抑制劑比單用糖皮質激素更能有效改善其癥狀，故糖皮質激素聯合免疫抑制劑對改善和穩定 DM/PM-ILD 的病情至關重要；另外需要強調的是，患者一旦確診為 DM/PM-ILD 需要盡快加用免疫抑制劑。
1.2 免疫抑制劑
1.2.1 環磷酰胺
環磷酰胺作為常用聯合糖皮質激素治療 IIM-ILD 的藥物，主要用于大部分病情嚴重或者快速進展的 IIM-ILD 患者，可以口服或者靜脈沖擊。Ge 等[8]做了一項系統回顧，在不同的數據庫中搜索 1975 年 5 月－2014 年 5 月發表的關于環磷酰胺治療 IIM 和 IIM-ILD 的文章，其中 5 項研究中 IIM-ILD 患者接受環磷酰胺治療，根據病情每周或者每月接受 0.3～1.0 g/m2 或者 10～30 mg/kg 環磷酰胺沖擊，與糖皮質激素聯合使用 6～12 個月后，67.3%（35/52）的患者高分辨率 CT（high resolution CT，HRCT）得到明顯改善，58.1%（25/43）的急性或亞急性 IIM-ILD 患者存活。Nakashima 等[9]報道靜脈沖擊環磷酰胺+激素+鈣調磷酸酶抑制劑對 IIM-ILD 有效，對于 IIM-ILD 合并高鐵蛋白血癥、抗黑色素瘤分化相關基因 5（melanoma differentiation-associated gene 5，MDA5）抗體陽性的 RPILD，早期聯合強化治療后 6 個月生存率提高到 75%。另外，Nagappa 等[10]研究發現，激素治療無效或減為小劑量維持或復發的 IIM-ILD 患者接受靜脈沖擊環磷酰胺后，其癥狀可以得到明顯改善。這些研究均說明環磷酰胺與糖皮質激素聯合使用對 IIM-ILD 及對激素抵抗性 IIM-ILD 治療有效。
1.2.2 葉酸代謝阻滯劑
鑒于甲氨蝶呤潛在的肺毒性，臨床上不建議其作為 IIM-ILD 的常規治療[11-12]。
硫唑嘌呤是 6-巰基嘌呤的前體藥物，可以阻止淋巴細胞增殖，抑制嘌呤的合成。有研究報道，硫唑嘌呤對 IIM 及 ASS 患者有效，對 RPILD 無效[13]。可見硫唑嘌呤不適用于快速進展 IIM-ILD 患者，但可以作為環磷酰胺的維持治療使肺功能穩定或進一步改善[2]。
霉酚酸脂可以阻止嘌呤從頭合成，阻止活化的 B 細胞、T 細胞、成纖維細胞再生。霉酚酸脂比環磷酰胺毒性低，比硫唑嘌呤耐受性好，很多小樣本研究表明霉酚酸脂被越來越多地用于 IIM-ILD 治療[2, 14-16]，但其療效仍需要大樣本研究來評估。
1.2.3 鈣調磷酸酶抑制劑
鈣調磷酸酶抑制劑是 T 細胞靶向治療藥物，能阻斷白細胞介素-2 的產生和 T 細胞的增殖。由于 T 細胞在肌病和 ILD 的發病機制中均起著一定作用，因此鈣調磷酸酶抑制劑被推薦作為 IIM-ILD 早期階段的治療選擇，目前應用糖皮質激素聯合鈣調磷酸酶抑制劑治療 IIM-ILD 已較為常見，常用的鈣調磷酸酶抑制劑包括環孢素 A 和他克莫司。
① 環孢素 A。研究報道環孢素 A 被用于 IIM-ILD 的治療，DM 合并急性、亞急性 ILD 患者接受糖皮質激素聯合環孢素 A 治療后肺功能和胸部 HRCT 均有明顯改善[17]。Shimojima 等[7]報道，23 例 DM/PM-ILD 患者使用糖皮質激素聯合口服環孢素 A 治療，與單用糖皮質激素治療的患者相比，由呼吸衰竭導致的死亡率明顯降低，無進展生存期延長。Barba 等[18]比較了多種藥物治療效果，結果顯示使用環孢素 A 的慢性 IIM-ILD 患者的總體改善率高于使用環磷酰胺和硫唑嘌呤者。此外，在多項回顧性研究中，環孢素 A 還可以用于糖皮質激素抵抗的 IIM-ILD 患者的治療[19-20]。環孢素 A 的主要副作用是腎臟損害、胃腸道功能紊亂、高血壓、血脂異常等，故在用藥過程中需要監測環孢素 A 的血藥濃度（保持在 100～200 ng/mL），服藥 2 h 環孢素 A 水平與治療效果直接相關[7, 20]。
② 他克莫司。已有研究表明，他克莫司可提高肺功能、肌力，并且耐受性佳；其抑制 T 細胞活化的效力是環孢素 A 的 100 倍，且血藥濃度更穩定，推薦血他克莫司濃度在 5～20 ng/mL 為宜[21]。Witt 等[22]報道 IIM-ILD 的患者接受他克莫司治療 6～11 個月后肺總量及用力肺活量得到改善，糖皮質激素的用量亦能減少。此外 Go 等[17]報道一旦診斷 DM-ILD，特別是 RPILD 的高風險患者時應考慮早期環孢素 A 治療。Ge 等[23]報道了一篇關于難治性 DM/PM 患者接受他克莫司治療的綜述，該綜述搜索了 Cochrane、PubMed、Embase 以及中國知網在 1980 年 5 月－2015 年 4 月發表的關于他克莫司治療 DM/PM 的文章，共計 107 篇，其中 8 項研究符合納入標準，共計 134 例患者，其中有 65 例患者合并 ILD，治療結束后，89.3%（25/28）的 DM/PM 患者用力肺活量改善或者穩定，81.3%（13/16）的 DM/PM 患者一氧化碳彌散量改善或者穩定。
1.3 生物制劑
目前治療 IIM-ILD 的生物制劑包括以細胞為靶點的抗 CD20 單克隆抗體（利妥昔單抗）、抗 CD52 單克隆抗體、抗 CD25 單克隆抗體、T 細胞共刺激分子拮抗劑，以細胞因子為靶點的腫瘤壞死因子-α 抑制劑、白細胞介素受體拮抗劑、干擾素抑制劑等，臨床應用最廣泛的是利妥昔單抗。Andersson 等[24]隨訪了 112 例 IIM 患者，其中 34 例患者（30 例患者并發 ILD）使用利妥昔單抗（第 0、14 天靜脈滴注 1 000 mg），隨訪 1 年后發現患者的肺功能平均改善 24%，隨訪 52 個月 HRCT 顯示 ILD 范圍平均縮小了 34%；該研究還顯示，ASS 合并嚴重 ILD 的患者在接受利妥昔單抗治療后其肺功能及胸部 HRCT 都有明顯改善。除此之外，Keir 等[25]報道 50 例病情嚴重且呈進行性進展的結締組織病相關 ILD 患者使用利妥昔單抗治療，給予利妥昔單抗治療后，患者的用力肺活量和一氧化碳彌散量得到改善。Bauhammer 等[26]報道使用免疫抑制劑后效果不佳的 ASS-ILD 患者靜脈滴注利妥昔單抗治療后肺功能得到改善，表明利妥昔單抗能夠治療 IIM-ILD，尤其是對于 ASS 或抗 Jo-1 抗體陽性患者，利妥昔單抗能夠有效改善患者的臨床癥狀，明顯改善患者的肺功能，降低死亡率。因此，這些研究表明，對于 IIM-ILD，利妥昔單抗未來可能是治療的一種選擇。而腫瘤壞死因子-α 抑制劑由于可能誘發或加重 ILD，在 IIM-ILD 的研究較少；其他類型的生物制劑，僅限于部分少量個案報道，缺乏大量的臨床數據證實。
1.4 抗纖維化制劑
目前，對進入肺纖維化的 IIM-ILD 患者尚無確切的抗纖維化藥物，吡非尼酮和尼達尼布是目前國內外專家推薦的用于特發性肺纖維化治療的新型抗纖維化制劑，也有個案報道及隊列研究病例報道提示吡非尼酮可能對于 CADM 伴亞急性 ILD 患者有效[27]。此外，近年研究發現，伊馬替尼不僅具有抗腫瘤作用，其對成纖維細胞合成膠原也具有抑制作用。施善芬等[28]報道，將 20 例 PM/DM-ILD 患者分為兩組（每組各 10 例），對照組給予常規治療，試驗組給予依馬替尼聯合常規治療，結果顯示兩組治療期間均未發現明顯的不良反應，試驗組治療后血氣分析、影像學改變、6 分鐘步行距離改善情況、肺功能指標均優于對照組（P<0.05）。這提示依馬替尼聯合常規治療對 IIM-ILD 有臨床意義，不僅可以改善肺纖維化，還可以提升患者運動能力。
1.5 IVIG
越來越多的研究表明 IVIG 是治療 IIM-ILD 的一種選擇方案，特別是對于難治性、復發性的 RPILD 患者[29]。IVIG 常規治療劑量是 0.4 g/（kg·d），每月用 5 d，連續用 3～6 個月以維持療效。IVIG 是一種安全的選擇，臨床上沒有足夠的研究將其作為治療 IIM-ILD 的單一療法，而是成為聯合糖皮質激素、免疫抑制劑、血漿置換、生物制劑等的一種重要輔助治療[6]。Giannini 等[30]一項回顧性研究報道免疫抑制劑聯合 IVIG 治療 IIM 相關的難治性吞咽困難亦是有效的。
1.6 其他治療
血漿置換、促腎上腺皮質激素類似物、選擇同種間質干細胞治療、肺移植[31-32]可以使一些重癥的 IIM-ILD 患者獲益，但這些方法還不是很成熟，還有待進一步的臨床研究來證實其療效。
2 IIM 新型抗體相關 ILD 治療進展
近年來一批新的肌炎自身抗體被陸續確定，其與不同的臨床表型相關，作為疾病診斷和預后標志物的價值受到關注[33]。肌炎自身抗體主要包括 2 類，分別是肌炎相關性自身抗體（myositis-associated autoantibody，MAA）和肌炎特異性自身抗體（myositis-specific autoantibody，MSA）。MAA 包括抗 SSA/SSB 抗體、抗 Ku 抗體、抗多發性肌炎/硬皮病復合物抗體、抗 U1 核糖體核蛋白抗體等，對肌炎診斷無特異性，MAA 陽性更多提示患者可能重疊其他結締組織疾病。MSA 主要包括抗 MDA5 抗體、抗氨基酰 tRNA 合成酶（aminoacyl tRNA synthetase，ARS）系列抗體、抗 Mi2 抗體、抗信號識別顆粒（signal recognition particle，SRP）抗體、抗轉錄中介因子 1-γ 抗體、抗核基質蛋白 2 抗體、抗小泛素樣修飾物激活酶抗體、抗 3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶 A 還原酶抗體和抗胞質 5′核苷酸酶 1A 抗體等，與肺部受累相關的肌炎抗體主要有抗 ARS 抗體、抗 MDA5 抗體和抗 SRP 抗體[34]。
2.1 抗 ARS 抗體陽性的 IIM-ILD
抗 ARS 抗體是針對細胞質內催化氨基-tRNA 復合物形成的酶類產生的，目前共有 8 種抗 ARS 抗體，即抗 Jo-1 抗體、抗蘇氨酸 tRNA 合成酶（PL-7）抗體、抗丙氨酸 tRNA 合成酶（PL-12）抗體、抗甘氨酰 tRNA 合成酶（EJ）抗體、抗異亮氨酸 tRNA 合成酶（0J）抗體、抗天冬酰胺基 tRNA 合成酶（KS）抗體、抗苯基丙氨酰 tRNA 合成酶（Zo）抗體和抗酪氨酰 tRNA 合成酶（Tyr）抗體。抗 ARS 抗體陽性的肌炎患者一般被診斷為 ASS，主要臨床表現為肌炎、ILD、雷諾現象、發熱、多關節炎、技工手[35]，其中 ILD 可為 ASS 患者的首發臨床表現，可以在沒有肌炎的情況下發生[36]。2018 年 IIM-ILD 專家共識提出 ASS-ILD 的治療依據疾病嚴重程度選擇方案：輕至中度患者首選激素（口服或靜脈使用），對于難治性患者則采用利妥昔單抗或環磷酰胺或霉酚酸脂聯合他克莫司治療；重度患者則建議激素沖擊聯合免疫抑制劑（如環磷酰胺或利妥昔單抗），難治性患者建議利妥昔單抗和環磷酰胺聯合治療[37]。
2.2 抗 MDA5 抗體陽性的 IIM-ILD
抗 MDA5 抗體是目前公認的新型 MSA，與 DM 和 CADM 有關。研究報道，抗 MDA5 抗體陽性的 DM/CADM 患者容易并發 ILD，特別是出現 RPILD，患者病情往往較重，對常規免疫治療反應不佳，預后極差[38]，可能因為病毒感染皮膚或肺上皮細胞，可觸發抗 MDA5 抗體產生，導致自身抗體依賴的細胞毒作用對組織造成損傷[39]。這類患者可與 ASS 患者有相似的臨床表現，如雷諾現象、技工手和 ILD，既往針對 MDA5 陽性的 RPILD 患者傾向于大劑量激素沖擊以及免疫抑制劑的聯合強化治療方案，但強化治療帶來的感染卻增加了患者的死亡風險，因此，近幾年來，針對抗 MDA5 抗體陽性肌炎患者，激素量的選擇傾向于足量，即 1～2 mg/（kg·d），在急性進展期傾向于聯用 IVIG 以增強對病原體的防御能力，而抗風濕藥物的選擇方面較偏向于以他克莫司或環孢素 A 為基礎的方案，可能與該方案對淋巴細胞的抑制相對較輕，從而導致的感染風險相對較小有關，而其他抗風濕藥物如來氟米特、霉酚酸酯等因感染風險相對較高，較少用于抗 MDA5 抗體陽性的患者[40]。此外，Watanabe 等[41]報道 1 例應用利妥昔單抗治療并發 RPILD 的難治性 CADM 患者，6 個月后臨床癥狀緩解，影像學未明顯進展，抗 MDA5 水平顯著下降。So 等[38]也報道 4 例應用利妥昔單抗治療的并發有 RPILD 的抗 MDA5 陽性的患者，所有患者呼吸癥狀均有改善，表明利妥昔單抗可能是抗 MDA5 陽性 CADM 并發 RPILD 的有效治療方法之一。Andersson 等[24]報道 24 例 ASS 合并急性 ILD 患者使用利妥昔單抗治療后，多數患者肺功能指數提高，HRCT 顯示病變范圍縮小，但是有 6 例患者出現嚴重感染，故在使用中需要嚴密監測，防止感染發生。
2.3 抗 SRP 陽性抗體 IIM-ILD
SRP 是一種廣泛存在于細胞質中的核糖核酸蛋白復合體，其開始先聚集在細胞核內，穩定后被運輸到細胞質內。在受到物理、化學或生物因素的影響下，SRP 發生免疫原性改變，成為內源性抗原，再通過巨噬細胞等抗原呈遞作用，激活 T 淋巴細胞和 B 淋巴細胞而啟動免疫應答機制，分泌抗 SRP 抗體和細胞因子，從而引發壞死性肌病。抗 SRP 抗體陽性壞死性肌病患者的主要臨床表現為頸肌無力、吞咽困難、呼吸困難等。Hengstman 等[42]的研究回顧了 23 例抗 SRP 抗體陽性的患者，發現近一半的患者胸部 X 線表現異常，且 1/4 的患者經 HRCT 檢查后診斷為 ILD。也有研究報道抗 SRP 抗體陽性合并有 ILD 的患者病理活檢可見機化性肺炎，這可能是抗 SRP 抗體陽性患者預后不佳的原因之一[43]。抗 SRP 抗體陽性的 IIM 相關 ILD 患者對糖皮質激素和其他免疫抑制藥物治療效果差，研究表示加用利妥昔單抗或 IVIG 有一定的療效[44-46]，但還需要大樣本試驗進一步驗證。
3 結語
綜上所述，IIM-ILD 是一類預后差的疾病，病情復雜、難治。IIM 合并 ILD 均應該積極盡早、足量給予抗免疫藥物治療，以控制病情發展，同時對于臨床疑診的 IIM-ILD 患者建議重視常規肌炎相關抗體的檢測。