睡眠剝奪可引起痛覺過敏，其機制涉及谷氨酸、多巴胺、5-羥色胺、代謝型谷氨酸受體第 5 亞型、腺苷 A2A 受體、煙堿乙酰膽堿受體、阿片受體、腦源性神經營養因子、褪黑激素等。睡眠剝奪引起痛覺過敏的機制復雜，目前的治療方法主要是改善睡眠及緩解疼痛等。該文就睡眠剝奪引起痛覺過敏的機制和治療進展進行綜述，旨在為睡眠剝奪所致痛覺過敏的治療提供科學依據。
引用本文： 劉靜, 任益鋒, 李明明, 鄭孝振. 睡眠剝奪引起痛覺過敏的機制和治療進展. 華西醫學, 2020, 35(3): 352-356. doi: 10.7507/1002-0179.201911071 復制
充足的高質量睡眠對健康及幸福至關重要，但當今社會睡眠不足在普通人群中占 30%～76%[1]，而當睡眠不足導致執行能力、警覺性下降和健康狀況惡化時，就會出現睡眠剝奪，即使一個人每晚睡眠超過 8 h，但如果睡眠質量不好，也可能會發生睡眠剝奪，據報告高達 20% 的成年人呈睡眠剝奪狀態[2]。睡眠剝奪是引起疼痛較強的預測因素[3]，然而該因素常被低估。最近有研究表明，睡眠剝奪可引起痛覺過敏[4]，痛覺過敏現象的發生不僅會明顯降低阿片類藥物鎮痛效果，還會使患者產生躁動、高應激反應以及不愉快的情緒和心理反應，甚至引發更嚴重的并發癥[5]。因此探討睡眠剝奪引起痛覺過敏的機制非常必要。國內外對睡眠剝奪引起痛覺過敏的研究大多數基于動物實驗[6]，其機制涉及谷氨酸、多巴胺、5-羥色胺、代謝型谷氨酸受體第 5 亞型、腺苷 A2A 受體、煙堿乙酰膽堿受體、阿片受體、腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）、褪黑激素等。目前的治療方法主要是改善睡眠及緩解疼痛等。本文就睡眠剝奪引起痛覺過敏的機制和治療進展進行探討，旨在為睡眠剝奪所致痛覺過敏的治療提供科學依據。
1 睡眠剝奪引起痛覺過敏的機制
1.1 神經遞質
1.1.1 谷氨酸
谷氨酸是初級痛覺傳入的主要興奮性神經遞質，對許多關鍵神經元的功能起至關重要的作用[7]。大腦不同區域的谷氨酸能信號在睡眠穩態中發揮重要作用。有研究表明睡眠不足會導致谷氨酸濃度升高，谷氨酸可激活谷氨酸-N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受體[8]。已經確定的是，NMDA 受體的谷氨酸能神經傳遞是導致突觸增強和誘導中樞致敏的機制之一[9]。有研究發現對脊髓注射 NMDA 受體拮抗劑地佐環平后減輕了睡眠不足引起的痛覺過敏，表明脊髓 NMDA 受體有助于維持睡眠剝奪后的痛覺過敏[10]，谷氨酸激活 NMDA 受體后使細胞膜去極化，從而打開電壓門控鈣離子通道，大量鈣離子的流入導致小膠質細胞的激活和神經性疼痛的發生。
1.1.2 多巴胺
多巴胺是一種重要的神經遞質，其在中樞神經系統的痛覺區域中起著中心作用，這些區域包括基底神經節、腦島、前扣帶皮質、丘腦和導水管周圍灰質等[11]。Meyer 等[12]研究表明多巴胺以類似阿片類藥物的方式抑制中腦導水管周圍灰質腹外側區中的 γ-氨基丁酸能系統，且中腦導水管周圍灰質腹外側區中多巴胺能神經元和 γ-氨基丁酸能神經元之間可能存在突觸連接，表明多巴胺參與了鎮痛的調節。多巴胺調節嗎啡對中腦導水管周圍灰質的鎮痛作用[13]，其作用發生在多巴胺轉化后[14]。多巴胺作用于多巴胺受體，有研究觀察到睡眠剝奪后多巴胺受體敏感性增加[13]，并且多巴胺在 24 h 完全睡眠剝奪后釋放[15]，然而，沒有觀察到多巴胺轉運體的顯著改變[16]。
Flores 等[17]發現在中腦導水管周圍灰質中的多巴胺能回路由 2 種不同類型的神經元（大神經元和小神經元）組成。缺乏睡眠的大鼠在靠近中腦導水管的區域表現出小的多巴胺能神經元，并且大的多巴胺能神經元數量減少，并且中腦導水管周圍灰質多巴胺能神經元參與疼痛調節[18]。Skinner 等[18]通過評估酪氨酸羥化酶的免疫反應活性，評估了睡眠剝奪對熱痛敏感性、中腦導水管周圍灰質多巴胺功能及是否對嗎啡和左旋多巴胺在發揮鎮痛作用時產生影響。研究中使用酪氨酸羥化酶免疫反應性觀察并量化了睡眠剝奪組和對照組大鼠的中腦導水管周圍灰質多巴胺能神經元數量。免疫組織化學分析顯示睡眠剝奪組動物中標記酪氨酸羥化酶的細胞數量減少，其表明中腦導水管周圍灰質多巴胺能活性降低。以上數據表明睡眠剝奪可以干擾中腦導水管周圍灰質中多巴胺能的傳遞，而且中樞多巴胺對痛覺過敏有直接作用，例如伏隔核的興奮毒性損傷阻止睡眠剝奪誘導的痛覺過敏后，可因使用 D2 多巴胺激動劑而再次產生痛覺過敏[16, 19]，這些研究結果提示中樞多巴胺網絡與阿片類鎮痛藥誘導的大鼠痛覺過敏有關。
1.1.3 5-羥色胺
5-羥色胺及去甲腎上腺素是涉及脊髓下行抑制疼痛的神經遞質[14]。去甲腎上腺素能藍斑或 5-羥色胺能中縫核在神經元放電速率的變化與睡眠階段的變化及減輕疼痛有關[19]。睡眠剝奪會改變含 5-羥色胺能的中縫核系統，該系統與疼痛的下行控制有關[20]。藍斑去甲腎上腺素能和背側中縫的 5-羥色胺能神經元在睡眠時的抑制是由位于背副神經節細胞網狀核和中腦導水管周圍灰質腹外側區的神經元 γ-氨基丁酸能抑制所致[19]。γ-氨基丁酸轉運蛋白-1 在控制快速眼動睡眠和睡眠剝奪后增加的慢波活動中具有重要作用[21]。
1.2 受體
1.2.1 代謝型谷氨酸受體第 5 亞型（metabotropic glutamate receptor subtype 5，mGluR5）
脊髓、背根神經節是周圍感覺傳入神經纖維與腦干和大腦皮質下行投射纖維的匯集處，接受感覺信息的傳入，經脊丘束向上傳導、交叉至對側，并投射至大腦皮質，與疼痛關系密切。mGluR5 部分存在于脊髓及背根神經節，mGluR5 表達增高可使大鼠痛覺過敏顯著增加，給予 mGluR5 拮抗劑可部分逆轉觸誘發痛[22]。mGluR5 在脊髓水平參與了睡眠剝奪引起的痛覺過敏[10]。在睡眠剝奪大鼠模型中用反義寡聚核苷酸敲除脊髓 mGluR5 可部分阻止嗎啡耐受的發生，并增強對嗎啡的鎮痛作用[1]，表明 mGluR5 受體參與了嗎啡抗傷害感受耐受性的發生。分布在大腦皮質、海馬和基底神經節的 mGluR5 與神經性疼痛密切相關[23]。在上述區域中還有待進一步探究睡眠剝奪與痛覺過敏之間的關系。
1.2.2 腺苷 A2A 受體及煙堿乙酰膽堿受體
伏隔核是中腦邊緣系統的一個組成部分，在睡眠-覺醒周期中發揮作用[24]。異常的睡眠剝奪已被證明通過激活伏隔核依賴性機制增加疼痛[25]。睡眠剝奪的前驅動作用是通過伏隔核激活腺苷 A2A 受體來介導的，有研究表明睡眠剝奪的前驅動作用效應的整合機制可能依賴于增加的伏隔核腺苷 A2A 活性，腺苷 A2A 受體參與睡眠-覺醒周期的穩態調節[26]，睡眠需求越大，腺苷 A2A 受體活性越大，疼痛閾值越低[27]。伏隔核的興奮毒性損傷阻止了睡眠剝奪誘導的痛覺過敏[25]，其通過腺苷 A2A 拮抗劑對該區域的急性阻斷而使正常的疼痛閾值得以恢復[28]。
中腦導水管周圍灰質腹外側區接受來自表達 A2A 受體的伏隔核神經元的投射，導致中腦導水管周圍灰質腹外側區下行途徑的激活[27]。中腦導水管周圍腹側灰質的多巴胺神經元不僅調控睡眠-覺醒，還充當輸出系統，負責整合來自多個前腦區域的傳入信號以調節脊髓背角的傷害感受[29]。睡眠剝奪可通過調節大鼠的中腦導水管周圍腹側灰質來減少嗎啡誘導的鎮痛作用[27]。從中腦導水管周圍灰質腹外側區到延髓頭端腹內側髓質 63% 的投射表達 α7 煙堿乙酰膽堿受體[30]。一項研究發現睡眠和熱痛閾值之間沒有顯著關聯，但睡眠障礙可引起機械性疼痛閾值下降[31]，睡眠障礙引起機械性疼痛閾值下降可能是由大鼠腦橋網狀結構中的神經元煙堿乙酰膽堿受體介導的[27]。有研究發現 α4β2 煙堿乙酰膽堿受體被激活后，導致其以去甲腎上腺素依賴的方式刺激中縫背核、中縫大核和藍斑[32]。而藍斑和中縫背核的抑制在睡眠異常狀態中很重要，激活這 2 個結構可以減輕疼痛[20]。
1.2.3 阿片受體
阿片受體位于多個細胞中，主動調節睡眠和疼痛，包括控制調節睡眠-覺醒周期的視前、視交叉神經核和導水管周圍灰質。動物研究發現，睡眠剝奪會改變中腦邊緣環路中的 μ 和 δ 阿片受體功能，降低內源性阿片類物質及降低調節中樞阿片受體水平[33]。睡眠剝奪會使內源性阿片類藥物系統失調，并減弱 μ 阿片受體激動劑的鎮痛效果。Campbell 等[33]研究表明，受睡眠剝奪影響的動物內源性阿片肽受體的活性較低，而事實上，在睡眠剝奪的動物中，阿片肽受體會減少。睡眠剝奪也促進了對阿片肽合成的抑制及在大腦邊緣區域修飾 μ 阿片受體結合的過程[34]。然而 Nascimento 等[35]研究表明參與疼痛控制的大腦區域的 μ 阿片受體在結合中沒有發生改變。長期應用 μ 阿片受體激動劑嗎啡治療疼痛本身可以減少睡眠時間，并誘發大鼠產生長期痛覺過敏現象[36-37]。
1.3 BDNF 信號
睡眠剝奪通過降低下行疼痛抑制活性，增加下行疼痛易化活動引起痛覺過敏[38]。從背外側索投射到的延髓頭端腹側區通過調控痛覺下行通道對痛覺過敏起到下行促進作用[39-40]，其包括中縫大核、巨細胞網狀核和腹側巨細胞網狀核，不僅參與脊髓傷害性活動的下行調節，而且參與睡眠的調節[40]。Xue 等[41]研究發現術前睡眠剝奪可能通過 BDNF 信號介導的下行促進而加重和延長切口引起的痛覺過敏。最近的一項研究表明，延髓頭端腹側區中的 BDNF 信號可能與睡眠剝奪后的疼痛過敏有關，睡眠剝奪增加了延髓頭端腹側區中 BDNF 的表達[42]。
1.4 褪黑激素
褪黑激素也稱為 N-乙酰基-5-甲氧基色胺，是一種重要的神經保護激素。眾所周知，褪黑激素對人類睡眠及晝夜節律的調節具有重要作用[43]。近年來，Kaur 等[44]研究發現褪黑激素受體的 mRNA 和蛋白定位在脊髓背角區域，這是與疼痛傳播有關的重要區域，而且褪黑激素增強可增強嗎啡的鎮痛作用，提示褪黑激素及其位于脊髓感覺區域的受體在調節疼痛中起作用。Huang 等[45]研究發現褪黑激素的缺乏使大鼠更容易受到神經損傷而引起神經病變，神經損傷前睡眠不足不會加重術后神經性疼痛；然而當神經損傷后睡眠不足時，可觀察到神經性疼痛行為的增加。
2 睡眠剝奪所致痛覺過敏的治療
2.1 改善睡眠的干預措施
目前，通過改善睡眠質量從而防治痛覺過敏的干預措施有藥物治療和非藥物治療。現有改善睡眠的藥物包括巴比妥類藥物、抗組胺藥、中草藥、苯二氮?類和苯二氮?類受體類似物。目前，苯二氮?類受體類似物是睡眠障礙最常用的藥物，其通過占領分布在嗅球、大腦皮質、小腦、海馬、黑質、下丘等部位的苯二氮?受體調節中樞神經系統中主要的抑制性神經遞質 γ-氨基丁酸而產生作用。此外，雖然該類藥物在短期內可能有效，但長期服用可能會加重失眠或使失眠永久化[46]。對于老年患者，此類藥的不良反應更為常見，因此老年患者經常選擇非苯二氮?類鎮靜藥物。還有研究發現褪黑激素具有廣泛的應用前景[47]，然而臨床中因沒有充分的循證醫學證據并不推薦使用褪黑激素治療睡眠。此外，良好的睡眠習慣，適當的運動，避免飲酒和咖啡因，并注意睡眠的細節習慣，也能改善部分患者的失眠[47]。
2.2 改善痛覺過敏的干預措施
2.2.1 NMDA 受體抑制劑
NMDA 受體抑制劑可有效降低疼痛敏感性及減少個體對阿片類藥物的需求[48]。常見的 NMDA 受體抑制劑包括鹽酸氯胺酮、普瑞巴林、加巴噴丁、右美沙芬、美沙酮、鹽酸丁丙諾啡等。其中鹽酸氯胺酮、普瑞巴林和加巴噴丁可改善中樞敏化；鹽酸氯胺酮和右美沙芬可治療阿片類藥物所致痛覺過敏及難治性疼痛；加巴噴丁雖然本身沒有鎮痛作用，但是可以呈劑量依賴性地防止痛覺過敏。除此之外，利多卡因亦能抑制 NMDA 受體的激活。
2.2.2 環氧合酶抑制劑
環氧合酶抑制劑可以抑制前列腺素 E2，從而減少谷氨酸從星形膠質細胞和脊髓背角釋放，抑制 NMDA 受體的激動。因此，環氧合酶抑制劑可以防止術后異常疼痛的發生[49]。
2.2.3 α2-腎上腺素受體激動劑
α2-腎上腺素受體激動劑的代表藥物有可樂定和右美托咪定，該類藥物通過激動脊髓部位的 α2-腎上腺素受體導致 P 物質釋放減少，從而改善痛覺過敏[50]。
2.2.4 其他
有報道稱新斯的明、丙泊酚、一氧化二氮、硫酸鎂、曲馬多也能治療痛覺過敏[50]。最近有研究發現布比卡因脂質體在傷口浸潤和周圍神經阻滯、冷凍神經松解術和經皮周圍神經刺激等方面應用時可改善痛覺過敏[50]，但機制不清，未來可能有更合適的藥物用于預防痛覺過敏的發生，有待進一步研究。
3 小結
睡眠剝奪可引起痛覺過敏的機制較為復雜，與多種神經遞質的調節相關。然而，目前睡眠剝奪作為誘發痛覺過敏的主要原因之一常被低估，需重視睡眠剝奪對疼痛的影響，對該機制進行深入探討可為最大程度地減輕及緩解睡眠引起的疼痛提供思路。目前對睡眠剝奪所致痛覺過敏的治療方法包括改善睡眠及治療痛覺過敏，但是各種干預措施的效果尚不明確。因此研究睡眠剝奪與疼痛之間的關系有利于在臨床中更好地尋找預防和治療的策略。未來的任務之一是通過優化睡眠來預防或治療全身性痛覺過敏，減少鎮痛藥物的使用及不良反應的發生，這對提高醫療質量及患者的生活質量非常必要。
充足的高質量睡眠對健康及幸福至關重要，但當今社會睡眠不足在普通人群中占 30%～76%[1]，而當睡眠不足導致執行能力、警覺性下降和健康狀況惡化時，就會出現睡眠剝奪，即使一個人每晚睡眠超過 8 h，但如果睡眠質量不好，也可能會發生睡眠剝奪，據報告高達 20% 的成年人呈睡眠剝奪狀態[2]。睡眠剝奪是引起疼痛較強的預測因素[3]，然而該因素常被低估。最近有研究表明，睡眠剝奪可引起痛覺過敏[4]，痛覺過敏現象的發生不僅會明顯降低阿片類藥物鎮痛效果，還會使患者產生躁動、高應激反應以及不愉快的情緒和心理反應，甚至引發更嚴重的并發癥[5]。因此探討睡眠剝奪引起痛覺過敏的機制非常必要。國內外對睡眠剝奪引起痛覺過敏的研究大多數基于動物實驗[6]，其機制涉及谷氨酸、多巴胺、5-羥色胺、代謝型谷氨酸受體第 5 亞型、腺苷 A2A 受體、煙堿乙酰膽堿受體、阿片受體、腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）、褪黑激素等。目前的治療方法主要是改善睡眠及緩解疼痛等。本文就睡眠剝奪引起痛覺過敏的機制和治療進展進行探討，旨在為睡眠剝奪所致痛覺過敏的治療提供科學依據。
1 睡眠剝奪引起痛覺過敏的機制
1.1 神經遞質
1.1.1 谷氨酸
谷氨酸是初級痛覺傳入的主要興奮性神經遞質，對許多關鍵神經元的功能起至關重要的作用[7]。大腦不同區域的谷氨酸能信號在睡眠穩態中發揮重要作用。有研究表明睡眠不足會導致谷氨酸濃度升高，谷氨酸可激活谷氨酸-N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受體[8]。已經確定的是，NMDA 受體的谷氨酸能神經傳遞是導致突觸增強和誘導中樞致敏的機制之一[9]。有研究發現對脊髓注射 NMDA 受體拮抗劑地佐環平后減輕了睡眠不足引起的痛覺過敏，表明脊髓 NMDA 受體有助于維持睡眠剝奪后的痛覺過敏[10]，谷氨酸激活 NMDA 受體后使細胞膜去極化，從而打開電壓門控鈣離子通道，大量鈣離子的流入導致小膠質細胞的激活和神經性疼痛的發生。
1.1.2 多巴胺
多巴胺是一種重要的神經遞質，其在中樞神經系統的痛覺區域中起著中心作用，這些區域包括基底神經節、腦島、前扣帶皮質、丘腦和導水管周圍灰質等[11]。Meyer 等[12]研究表明多巴胺以類似阿片類藥物的方式抑制中腦導水管周圍灰質腹外側區中的 γ-氨基丁酸能系統，且中腦導水管周圍灰質腹外側區中多巴胺能神經元和 γ-氨基丁酸能神經元之間可能存在突觸連接，表明多巴胺參與了鎮痛的調節。多巴胺調節嗎啡對中腦導水管周圍灰質的鎮痛作用[13]，其作用發生在多巴胺轉化后[14]。多巴胺作用于多巴胺受體，有研究觀察到睡眠剝奪后多巴胺受體敏感性增加[13]，并且多巴胺在 24 h 完全睡眠剝奪后釋放[15]，然而，沒有觀察到多巴胺轉運體的顯著改變[16]。
Flores 等[17]發現在中腦導水管周圍灰質中的多巴胺能回路由 2 種不同類型的神經元（大神經元和小神經元）組成。缺乏睡眠的大鼠在靠近中腦導水管的區域表現出小的多巴胺能神經元，并且大的多巴胺能神經元數量減少，并且中腦導水管周圍灰質多巴胺能神經元參與疼痛調節[18]。Skinner 等[18]通過評估酪氨酸羥化酶的免疫反應活性，評估了睡眠剝奪對熱痛敏感性、中腦導水管周圍灰質多巴胺功能及是否對嗎啡和左旋多巴胺在發揮鎮痛作用時產生影響。研究中使用酪氨酸羥化酶免疫反應性觀察并量化了睡眠剝奪組和對照組大鼠的中腦導水管周圍灰質多巴胺能神經元數量。免疫組織化學分析顯示睡眠剝奪組動物中標記酪氨酸羥化酶的細胞數量減少，其表明中腦導水管周圍灰質多巴胺能活性降低。以上數據表明睡眠剝奪可以干擾中腦導水管周圍灰質中多巴胺能的傳遞，而且中樞多巴胺對痛覺過敏有直接作用，例如伏隔核的興奮毒性損傷阻止睡眠剝奪誘導的痛覺過敏后，可因使用 D2 多巴胺激動劑而再次產生痛覺過敏[16, 19]，這些研究結果提示中樞多巴胺網絡與阿片類鎮痛藥誘導的大鼠痛覺過敏有關。
1.1.3 5-羥色胺
5-羥色胺及去甲腎上腺素是涉及脊髓下行抑制疼痛的神經遞質[14]。去甲腎上腺素能藍斑或 5-羥色胺能中縫核在神經元放電速率的變化與睡眠階段的變化及減輕疼痛有關[19]。睡眠剝奪會改變含 5-羥色胺能的中縫核系統，該系統與疼痛的下行控制有關[20]。藍斑去甲腎上腺素能和背側中縫的 5-羥色胺能神經元在睡眠時的抑制是由位于背副神經節細胞網狀核和中腦導水管周圍灰質腹外側區的神經元 γ-氨基丁酸能抑制所致[19]。γ-氨基丁酸轉運蛋白-1 在控制快速眼動睡眠和睡眠剝奪后增加的慢波活動中具有重要作用[21]。
1.2 受體
1.2.1 代謝型谷氨酸受體第 5 亞型（metabotropic glutamate receptor subtype 5，mGluR5）
脊髓、背根神經節是周圍感覺傳入神經纖維與腦干和大腦皮質下行投射纖維的匯集處，接受感覺信息的傳入，經脊丘束向上傳導、交叉至對側，并投射至大腦皮質，與疼痛關系密切。mGluR5 部分存在于脊髓及背根神經節，mGluR5 表達增高可使大鼠痛覺過敏顯著增加，給予 mGluR5 拮抗劑可部分逆轉觸誘發痛[22]。mGluR5 在脊髓水平參與了睡眠剝奪引起的痛覺過敏[10]。在睡眠剝奪大鼠模型中用反義寡聚核苷酸敲除脊髓 mGluR5 可部分阻止嗎啡耐受的發生，并增強對嗎啡的鎮痛作用[1]，表明 mGluR5 受體參與了嗎啡抗傷害感受耐受性的發生。分布在大腦皮質、海馬和基底神經節的 mGluR5 與神經性疼痛密切相關[23]。在上述區域中還有待進一步探究睡眠剝奪與痛覺過敏之間的關系。
1.2.2 腺苷 A2A 受體及煙堿乙酰膽堿受體
伏隔核是中腦邊緣系統的一個組成部分，在睡眠-覺醒周期中發揮作用[24]。異常的睡眠剝奪已被證明通過激活伏隔核依賴性機制增加疼痛[25]。睡眠剝奪的前驅動作用是通過伏隔核激活腺苷 A2A 受體來介導的，有研究表明睡眠剝奪的前驅動作用效應的整合機制可能依賴于增加的伏隔核腺苷 A2A 活性，腺苷 A2A 受體參與睡眠-覺醒周期的穩態調節[26]，睡眠需求越大，腺苷 A2A 受體活性越大，疼痛閾值越低[27]。伏隔核的興奮毒性損傷阻止了睡眠剝奪誘導的痛覺過敏[25]，其通過腺苷 A2A 拮抗劑對該區域的急性阻斷而使正常的疼痛閾值得以恢復[28]。
中腦導水管周圍灰質腹外側區接受來自表達 A2A 受體的伏隔核神經元的投射，導致中腦導水管周圍灰質腹外側區下行途徑的激活[27]。中腦導水管周圍腹側灰質的多巴胺神經元不僅調控睡眠-覺醒，還充當輸出系統，負責整合來自多個前腦區域的傳入信號以調節脊髓背角的傷害感受[29]。睡眠剝奪可通過調節大鼠的中腦導水管周圍腹側灰質來減少嗎啡誘導的鎮痛作用[27]。從中腦導水管周圍灰質腹外側區到延髓頭端腹內側髓質 63% 的投射表達 α7 煙堿乙酰膽堿受體[30]。一項研究發現睡眠和熱痛閾值之間沒有顯著關聯，但睡眠障礙可引起機械性疼痛閾值下降[31]，睡眠障礙引起機械性疼痛閾值下降可能是由大鼠腦橋網狀結構中的神經元煙堿乙酰膽堿受體介導的[27]。有研究發現 α4β2 煙堿乙酰膽堿受體被激活后，導致其以去甲腎上腺素依賴的方式刺激中縫背核、中縫大核和藍斑[32]。而藍斑和中縫背核的抑制在睡眠異常狀態中很重要，激活這 2 個結構可以減輕疼痛[20]。
1.2.3 阿片受體
阿片受體位于多個細胞中，主動調節睡眠和疼痛，包括控制調節睡眠-覺醒周期的視前、視交叉神經核和導水管周圍灰質。動物研究發現，睡眠剝奪會改變中腦邊緣環路中的 μ 和 δ 阿片受體功能，降低內源性阿片類物質及降低調節中樞阿片受體水平[33]。睡眠剝奪會使內源性阿片類藥物系統失調，并減弱 μ 阿片受體激動劑的鎮痛效果。Campbell 等[33]研究表明，受睡眠剝奪影響的動物內源性阿片肽受體的活性較低，而事實上，在睡眠剝奪的動物中，阿片肽受體會減少。睡眠剝奪也促進了對阿片肽合成的抑制及在大腦邊緣區域修飾 μ 阿片受體結合的過程[34]。然而 Nascimento 等[35]研究表明參與疼痛控制的大腦區域的 μ 阿片受體在結合中沒有發生改變。長期應用 μ 阿片受體激動劑嗎啡治療疼痛本身可以減少睡眠時間，并誘發大鼠產生長期痛覺過敏現象[36-37]。
1.3 BDNF 信號
睡眠剝奪通過降低下行疼痛抑制活性，增加下行疼痛易化活動引起痛覺過敏[38]。從背外側索投射到的延髓頭端腹側區通過調控痛覺下行通道對痛覺過敏起到下行促進作用[39-40]，其包括中縫大核、巨細胞網狀核和腹側巨細胞網狀核，不僅參與脊髓傷害性活動的下行調節，而且參與睡眠的調節[40]。Xue 等[41]研究發現術前睡眠剝奪可能通過 BDNF 信號介導的下行促進而加重和延長切口引起的痛覺過敏。最近的一項研究表明，延髓頭端腹側區中的 BDNF 信號可能與睡眠剝奪后的疼痛過敏有關，睡眠剝奪增加了延髓頭端腹側區中 BDNF 的表達[42]。
1.4 褪黑激素
褪黑激素也稱為 N-乙酰基-5-甲氧基色胺，是一種重要的神經保護激素。眾所周知，褪黑激素對人類睡眠及晝夜節律的調節具有重要作用[43]。近年來，Kaur 等[44]研究發現褪黑激素受體的 mRNA 和蛋白定位在脊髓背角區域，這是與疼痛傳播有關的重要區域，而且褪黑激素增強可增強嗎啡的鎮痛作用，提示褪黑激素及其位于脊髓感覺區域的受體在調節疼痛中起作用。Huang 等[45]研究發現褪黑激素的缺乏使大鼠更容易受到神經損傷而引起神經病變，神經損傷前睡眠不足不會加重術后神經性疼痛；然而當神經損傷后睡眠不足時，可觀察到神經性疼痛行為的增加。
2 睡眠剝奪所致痛覺過敏的治療
2.1 改善睡眠的干預措施
目前，通過改善睡眠質量從而防治痛覺過敏的干預措施有藥物治療和非藥物治療。現有改善睡眠的藥物包括巴比妥類藥物、抗組胺藥、中草藥、苯二氮?類和苯二氮?類受體類似物。目前，苯二氮?類受體類似物是睡眠障礙最常用的藥物，其通過占領分布在嗅球、大腦皮質、小腦、海馬、黑質、下丘等部位的苯二氮?受體調節中樞神經系統中主要的抑制性神經遞質 γ-氨基丁酸而產生作用。此外，雖然該類藥物在短期內可能有效，但長期服用可能會加重失眠或使失眠永久化[46]。對于老年患者，此類藥的不良反應更為常見，因此老年患者經常選擇非苯二氮?類鎮靜藥物。還有研究發現褪黑激素具有廣泛的應用前景[47]，然而臨床中因沒有充分的循證醫學證據并不推薦使用褪黑激素治療睡眠。此外，良好的睡眠習慣，適當的運動，避免飲酒和咖啡因，并注意睡眠的細節習慣，也能改善部分患者的失眠[47]。
2.2 改善痛覺過敏的干預措施
2.2.1 NMDA 受體抑制劑
NMDA 受體抑制劑可有效降低疼痛敏感性及減少個體對阿片類藥物的需求[48]。常見的 NMDA 受體抑制劑包括鹽酸氯胺酮、普瑞巴林、加巴噴丁、右美沙芬、美沙酮、鹽酸丁丙諾啡等。其中鹽酸氯胺酮、普瑞巴林和加巴噴丁可改善中樞敏化；鹽酸氯胺酮和右美沙芬可治療阿片類藥物所致痛覺過敏及難治性疼痛；加巴噴丁雖然本身沒有鎮痛作用，但是可以呈劑量依賴性地防止痛覺過敏。除此之外，利多卡因亦能抑制 NMDA 受體的激活。
2.2.2 環氧合酶抑制劑
環氧合酶抑制劑可以抑制前列腺素 E2，從而減少谷氨酸從星形膠質細胞和脊髓背角釋放，抑制 NMDA 受體的激動。因此，環氧合酶抑制劑可以防止術后異常疼痛的發生[49]。
2.2.3 α2-腎上腺素受體激動劑
α2-腎上腺素受體激動劑的代表藥物有可樂定和右美托咪定，該類藥物通過激動脊髓部位的 α2-腎上腺素受體導致 P 物質釋放減少，從而改善痛覺過敏[50]。
2.2.4 其他
有報道稱新斯的明、丙泊酚、一氧化二氮、硫酸鎂、曲馬多也能治療痛覺過敏[50]。最近有研究發現布比卡因脂質體在傷口浸潤和周圍神經阻滯、冷凍神經松解術和經皮周圍神經刺激等方面應用時可改善痛覺過敏[50]，但機制不清，未來可能有更合適的藥物用于預防痛覺過敏的發生，有待進一步研究。
3 小結
睡眠剝奪可引起痛覺過敏的機制較為復雜，與多種神經遞質的調節相關。然而，目前睡眠剝奪作為誘發痛覺過敏的主要原因之一常被低估，需重視睡眠剝奪對疼痛的影響，對該機制進行深入探討可為最大程度地減輕及緩解睡眠引起的疼痛提供思路。目前對睡眠剝奪所致痛覺過敏的治療方法包括改善睡眠及治療痛覺過敏，但是各種干預措施的效果尚不明確。因此研究睡眠剝奪與疼痛之間的關系有利于在臨床中更好地尋找預防和治療的策略。未來的任務之一是通過優化睡眠來預防或治療全身性痛覺過敏，減少鎮痛藥物的使用及不良反應的發生，這對提高醫療質量及患者的生活質量非常必要。