引用本文: 劉凱, 王永才, 黃秋, 王紅川, 蔣俊威. 富血小板血漿對關節鏡下全層肩袖撕裂修補術療效影響的 meta 分析. 華西醫學, 2020, 35(10): 1212-1218. doi: 10.7507/1002-0179.201910015 復制
肩袖損傷是成人肩關節疼痛的常見原因,多伴隨有活動受限,嚴重影響患者的工作和生活。隨著關節鏡技術的進步、錨釘技術的成熟、手術器械的創新,關節鏡下行肩袖修復手術是目前重要的治療手段,包括單排固定、雙排固定以及縫合橋固定等。盡管手術技術不斷進步,但仍有 9%~12% 的患者術后出現再撕裂[1]。如何降低再撕裂率仍是臨床醫生非常關注的問題。富血小板血漿(platelet-rich plasma,PRP)是一種自體全血經離心、分離得到的血小板濃縮物,其中含有大量的生長因子,可有效提高組織再生和愈合能力[2]。理論上使用 PRP 可降低肩袖修補術后的再撕裂率,但 PRP 用于治療肩袖損傷的臨床效果仍不明確[3]。既往關于 PRP 治療肩袖損傷的 meta 分析[4]對 14 篇隨機對照試驗研究進行分析,結果表明 PRP 雖可降低再撕裂率,但對術后功能、疼痛無明顯改善。但該 meta 分析包括全層撕裂、部分撕裂的患者,其使用的 PRP 包括純 PRP、富血小板纖維蛋白、富白細胞血小板血漿等,含有較多影響因素。因此,本研究對肩關節鏡下應用純 PRP 治療全層肩袖撕裂修復術的隨機對照試驗研究行 meta 分析,并分析其對短期及中期臨床療效的影響,以期為臨床應用提供理論依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 研究類型:國內外公開發表、設計嚴謹的隨機對照試驗,文種限定為中、英文;② 研究對象:肩關節鏡治療全層肩袖撕裂的患者,隨訪時間 12 個月以上;③ 干預措施:試驗組使用 PRP,對照組使用安慰劑;④ 結局指標:短期及中期再撕裂率、短期及中期視覺模擬評分法(Visual Analogue Scale,VAS)評分、短期及中期美國加州大學(the University of California at Los Angeles,UCLA)肩關節評分或并發癥報道(需至少報告以上 1 個結果)。
1.1.2 排除標準
① 動物模型研究、指南、個案報道、綜述或專家意見;② 結局指標不包含上述任何一種。
1.2 檢索策略
按 Cochrane 系統評價方法,計算機檢索 Cochrane 圖書館、Embase、PubMed、中國生物醫學文獻數據庫(China Biology Medicine,CBM)、維普中文科技期刊數據庫、中國知網(China National Knowledge Infrastructure,CNKI)、萬方數據庫,檢索時間均為從建庫至 2020 年 9 月。檢索文種限定中、英文。中文檢索詞包括“富血小板血漿”“肩袖”“岡上肌”“血漿”。英文文獻的檢索詞包括“platelet-rich plasma”“rotator cuff”“supraspinatus”。以 CNKI 為例,檢索方式為:(富血小板血漿 or 血漿)and(肩袖 or 岡上肌)。
1.3 文獻篩選及數據提取
由 2 名研究人員根據 PICOS 策略[5]獨立閱讀文獻題目并提取有效信息,初步檢索符合要求后,再進一步仔細閱讀文章摘要和全文。對于有分歧的文獻則進行討論并請第 3 名研究員參與評議。根據 Han 等[6]的研究,使用 PRP 治療肩袖損傷時間術后 12 個月內均為短期隨訪,而使用 PRP 治療肩袖損傷時間≥24 個月可獲得強度更佳的肩袖,將術后≥24 個月稱為中期隨訪。提取的資料包括:① 納入研究的基本特征:作者、發表日期、樣本量、固定方式、年齡、評價方法、隨訪時間;② 納入研究的結果:短期隨訪和中期隨訪的再撕裂率、功能評分、疼痛及并發癥發生。為了獲得更詳細的資料,必要時和作者聯系。
1.4 文獻方法學質量評價
采用 Cochrane 系統評價手冊標準進行文獻方法學質量評價,主要包括:① 隨機分配方法是否正確;② 是否采用分配方案隱匿;③ 盲法是否正確;④ 結果數據是否完整;⑤ 是否存在選擇性報告結果;⑥ 是否存在其他偏倚。針對每篇文獻,對上述 6 條作出“是”(低偏倚)、“否”(高偏倚)和“不清楚”(缺乏相關信息或偏倚情況不確定)的判斷。
1.5 統計學方法
采用 Cochrane 協作網提供的 RevMan 5.2.0 軟件進行統計學分析。計量資料采用標準化均數差(standardized mean difference,SMD)及其 95% 置信區間(confidence interval,CI)分析,計數資料采用相對危險度(relative risk,RR)及其 95%CI 分析。對各研究進行異質性檢驗,納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析(檢驗水準為 α=0.10),同時結合 I2 定量判斷異質性的大小:I2<25% 認為異質性較低,25%≤I2<50% 認為異質性適中,I2≥50% 則認為異質性較高。當研究間存在統計學異質性(P<0.10 或 I2≥50%)時盡可能找出異質性來源,對仍然無法消除異質性但具有臨床一致性的文獻采用隨機效應模型,否則采用描述性分析。反之,則采用固定效應模型進行合并分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢文獻 504 篇,經逐層篩選后,最終納入 9 篇文獻[7-15](圖 1)。

*具體包括:CNKI(
2.2 納入研究的基本情況
9 篇文獻均為隨機對照試驗研究,其中 8 篇英文文獻[7-10, 12-15],1 篇中文文獻[11],發表年代為 2011 年—2017 年;包括 610 例患者,其中 PRP 組 305 例,對照組 305 例。納入研究的一般資料見表1。

2.3 納入研究的質量評價
9 篇文獻[7-15]的質量評價見表2。其中 6 篇文獻[8, 10-11, 13-15]采用隨機數字表,6 篇文獻[8-10, 13-15]采用雙盲。

2.4 Meta 分析結果
2.4.1 短期指標
① 短期再撕裂率。納入的 5 項研究[8-11, 14]間無統計學異質性(I2=0%,P=0.90),采用固定效應模型進行分析。結果顯示,PRP 組短期再撕裂率低于對照組,差異有統計學意義[RR=0.29,95%CI(0.13,0.65),P=0.003]。見圖 2。

② 短期 UCLA 評分。納入的 6 項研究[7-11, 13]間無統計學異質性(I2=0%,P=0.69),采用固定效應模型進行分析。結果顯示,PRP 組短期 UCLA 評分高于對照組,差異有統計學意義[SMD=0.35,95%CI(0.14,0.56),P=0.000 9]。見圖 3。

③ 短期 VAS 評分。納入的 5 項研究[8-11, 13]間無統計學異質性(I2=0%,P=0.99),采用固定效應模型進行分析。結果顯示,PRP 組短期 VAS 評分低于對照組,差異有統計學意義[SMD=?0.29,95%CI(?0.51,?0.07),P=0.009]。見圖 4。

2.4.2 中期指標
① 中期再撕裂率。納入的 3 項研究[7, 12, 15]間無統計學異質性(I2=0%,P=0.38),采用固定效應模型進行分析。結果顯示,PRP 組中期再撕裂率與對照組差異無統計學意義[RR=0.88,95%CI(0.48,1.63),P=0.69]。見圖 5。

② 中期 UCLA 評分。納入的 2 項研究[7, 13]間異質性較低(I2=19%,P=0.27),采用固定效應模型進行分析。結果顯示,PRP 組中期 UCLA 評分高于對照組,差異有統計學意義[SMD=0.87,95%CI(0.53,1.21),P<0.000 01]。見圖 6。

③ 中期 VAS 評分。納入的 2 項研究[9, 13]間異質性較低(I2=24%,P=0.25),采用固定效應模型進行分析。結果顯示,PRP 組中期 VAS 評分低于對照組,差異有統計學意義[SMD=?0.35,95%CI(?0.66,?0.03),P=0.03]。見圖 7。

2.4.3 并發癥發生率
4 項研究[7, 9, 11-12]的結果中分析了并發癥發生情況(表3)。各研究間無統計學異質性(I2=0%,P=0.57),采用固定效應模型進行分析。結果表明 PRP 組與對照組在并發癥的發生方面差異無統計學意義[RR=1.40,95%CI(0.78,2.54),P=0.26]。見圖 8。


3 討論
對于肩袖損傷,如何降低術后再撕裂率、提高肩關節功能仍是運動醫學醫生面臨的一個嚴峻問題。PRP 由于含有大量促進組織修復的生長因子,包括表皮生長因子、血管內皮生長因子等,引起了眾多醫師和研究人員的注意。有研究指出,肩袖損傷的療效與肩袖損傷是否為全層撕裂有關[15]。Han 等[6]指出,若研究對象包含部分肩袖損傷及全層撕裂損傷的患者,可能會得到不同的臨床結果。另外,目前可依據 Ehrenfest 分類[16]將 PRP 分為純 PRP、富白細胞血小板血漿、純富血小板纖維蛋白以及富白細胞血小板纖維蛋白 4 類,不同類型所含血小板濃度以及釋放的生長因子濃度均不同,這導致了 PRP 的修復效果不一致。考慮肩袖損傷類型和 PRP 類型是影響臨床療效的因素,本研究對肩關節鏡下應用純 PRP 治療全層肩袖撕裂修復術的隨機對照試驗研究行 meta 分析,以期更準確地為臨床應用提供理論依據。
本 meta 分析結果顯示,PRP 可降低全層肩袖損傷修復術后短期再撕裂率(RR=0.29,P=0.003)。肩袖愈合需要經歷炎癥期、擴增期及重塑期 3 個時期,其 3 期受到各種生長因子的調節。PRP 激活后可形成天然的富含生長因子的纖維蛋白支架,這樣可有效負載細胞,更利于肩袖的腱骨愈合,降低術后短期的再撕裂率。劉宇等[17]也指出,在充分評估患者的年齡、撕裂大小、脂肪浸潤情況、有無合并盂肱關節炎等的前提下,正確應用手術技術,合理的術后康復鍛煉方案,再加上 PRP 的輔助治療,可降低其短期再撕裂的發生。與 Charles 等的[2]結果所不同的是,本次 meta 分析中 PRP 組中期再撕裂率無明顯降低,這可能與其再愈合強度無明顯增強有一定關系。今后可通過改良 PRP 的制作和儲存技術等,來提高肩袖修復術后的愈合強度,以期達到臨床結果與理論一致。
本研究的短期及中期功能評分顯示 PRP 組的功能評分優于對照組,這也提示使用 RPR 利于術后功能恢復,與 Han 等[6]的結果類似,與孫程等[4]的 meta 結果不同。PRP 能夠通過釋放蛋白酶激活受體-4 減輕疼痛[11],這可能是 PRP 組術后短期及中期功能更佳的原因。孫程等[4]的 meta 分析包括全層撕裂、部分撕裂的患者,其使用的 PRP 包括純 PRP、富血小板纖維蛋白、富白細胞血小板血漿等,含有較多影響因素,這可能是與本 meta 分析得到不同結果的原因。
疼痛緩解也是評估臨床療效的一個常用指標。Pandey 等[13]的研究指出,PRP 具有緩解疼痛作用,只要劑量合適,其可有效緩解疼痛。本研究結果顯示 PRP 組短期及中期疼痛評分低于對照組,與 Martinelli 等[18]的結果不同。術后只有輕度的疼痛則利于功能鍛煉,可有效降低關節僵硬發生的風險。另外,本研究結果顯示,兩組并發癥發生差異無統計學意義,與董佩龍等[11]的結果類似,提示應用 PRP 修復全層肩袖損傷對臨床療效安全性無明顯影響。
本文不足之處在于納入文獻并未詳細描述其 PRP 的制備及制劑類型,故本 meta 分析均可能存在潛在比較誤差風險。另外,納入的各項研究的失訪情況及相應的處理文中無具體描述,可能會對結果造成影響。
綜上所述,PRP 可降低全層肩袖撕裂修復術后早期再撕裂率,改善術后功能,減輕術后疼痛,可考慮應用 PRP 提高全層肩袖撕裂修復術后的臨床療效。
肩袖損傷是成人肩關節疼痛的常見原因,多伴隨有活動受限,嚴重影響患者的工作和生活。隨著關節鏡技術的進步、錨釘技術的成熟、手術器械的創新,關節鏡下行肩袖修復手術是目前重要的治療手段,包括單排固定、雙排固定以及縫合橋固定等。盡管手術技術不斷進步,但仍有 9%~12% 的患者術后出現再撕裂[1]。如何降低再撕裂率仍是臨床醫生非常關注的問題。富血小板血漿(platelet-rich plasma,PRP)是一種自體全血經離心、分離得到的血小板濃縮物,其中含有大量的生長因子,可有效提高組織再生和愈合能力[2]。理論上使用 PRP 可降低肩袖修補術后的再撕裂率,但 PRP 用于治療肩袖損傷的臨床效果仍不明確[3]。既往關于 PRP 治療肩袖損傷的 meta 分析[4]對 14 篇隨機對照試驗研究進行分析,結果表明 PRP 雖可降低再撕裂率,但對術后功能、疼痛無明顯改善。但該 meta 分析包括全層撕裂、部分撕裂的患者,其使用的 PRP 包括純 PRP、富血小板纖維蛋白、富白細胞血小板血漿等,含有較多影響因素。因此,本研究對肩關節鏡下應用純 PRP 治療全層肩袖撕裂修復術的隨機對照試驗研究行 meta 分析,并分析其對短期及中期臨床療效的影響,以期為臨床應用提供理論依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 研究類型:國內外公開發表、設計嚴謹的隨機對照試驗,文種限定為中、英文;② 研究對象:肩關節鏡治療全層肩袖撕裂的患者,隨訪時間 12 個月以上;③ 干預措施:試驗組使用 PRP,對照組使用安慰劑;④ 結局指標:短期及中期再撕裂率、短期及中期視覺模擬評分法(Visual Analogue Scale,VAS)評分、短期及中期美國加州大學(the University of California at Los Angeles,UCLA)肩關節評分或并發癥報道(需至少報告以上 1 個結果)。
1.1.2 排除標準
① 動物模型研究、指南、個案報道、綜述或專家意見;② 結局指標不包含上述任何一種。
1.2 檢索策略
按 Cochrane 系統評價方法,計算機檢索 Cochrane 圖書館、Embase、PubMed、中國生物醫學文獻數據庫(China Biology Medicine,CBM)、維普中文科技期刊數據庫、中國知網(China National Knowledge Infrastructure,CNKI)、萬方數據庫,檢索時間均為從建庫至 2020 年 9 月。檢索文種限定中、英文。中文檢索詞包括“富血小板血漿”“肩袖”“岡上肌”“血漿”。英文文獻的檢索詞包括“platelet-rich plasma”“rotator cuff”“supraspinatus”。以 CNKI 為例,檢索方式為:(富血小板血漿 or 血漿)and(肩袖 or 岡上肌)。
1.3 文獻篩選及數據提取
由 2 名研究人員根據 PICOS 策略[5]獨立閱讀文獻題目并提取有效信息,初步檢索符合要求后,再進一步仔細閱讀文章摘要和全文。對于有分歧的文獻則進行討論并請第 3 名研究員參與評議。根據 Han 等[6]的研究,使用 PRP 治療肩袖損傷時間術后 12 個月內均為短期隨訪,而使用 PRP 治療肩袖損傷時間≥24 個月可獲得強度更佳的肩袖,將術后≥24 個月稱為中期隨訪。提取的資料包括:① 納入研究的基本特征:作者、發表日期、樣本量、固定方式、年齡、評價方法、隨訪時間;② 納入研究的結果:短期隨訪和中期隨訪的再撕裂率、功能評分、疼痛及并發癥發生。為了獲得更詳細的資料,必要時和作者聯系。
1.4 文獻方法學質量評價
采用 Cochrane 系統評價手冊標準進行文獻方法學質量評價,主要包括:① 隨機分配方法是否正確;② 是否采用分配方案隱匿;③ 盲法是否正確;④ 結果數據是否完整;⑤ 是否存在選擇性報告結果;⑥ 是否存在其他偏倚。針對每篇文獻,對上述 6 條作出“是”(低偏倚)、“否”(高偏倚)和“不清楚”(缺乏相關信息或偏倚情況不確定)的判斷。
1.5 統計學方法
采用 Cochrane 協作網提供的 RevMan 5.2.0 軟件進行統計學分析。計量資料采用標準化均數差(standardized mean difference,SMD)及其 95% 置信區間(confidence interval,CI)分析,計數資料采用相對危險度(relative risk,RR)及其 95%CI 分析。對各研究進行異質性檢驗,納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析(檢驗水準為 α=0.10),同時結合 I2 定量判斷異質性的大小:I2<25% 認為異質性較低,25%≤I2<50% 認為異質性適中,I2≥50% 則認為異質性較高。當研究間存在統計學異質性(P<0.10 或 I2≥50%)時盡可能找出異質性來源,對仍然無法消除異質性但具有臨床一致性的文獻采用隨機效應模型,否則采用描述性分析。反之,則采用固定效應模型進行合并分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢文獻 504 篇,經逐層篩選后,最終納入 9 篇文獻[7-15](圖 1)。

*具體包括:CNKI(
2.2 納入研究的基本情況
9 篇文獻均為隨機對照試驗研究,其中 8 篇英文文獻[7-10, 12-15],1 篇中文文獻[11],發表年代為 2011 年—2017 年;包括 610 例患者,其中 PRP 組 305 例,對照組 305 例。納入研究的一般資料見表1。

2.3 納入研究的質量評價
9 篇文獻[7-15]的質量評價見表2。其中 6 篇文獻[8, 10-11, 13-15]采用隨機數字表,6 篇文獻[8-10, 13-15]采用雙盲。

2.4 Meta 分析結果
2.4.1 短期指標
① 短期再撕裂率。納入的 5 項研究[8-11, 14]間無統計學異質性(I2=0%,P=0.90),采用固定效應模型進行分析。結果顯示,PRP 組短期再撕裂率低于對照組,差異有統計學意義[RR=0.29,95%CI(0.13,0.65),P=0.003]。見圖 2。

② 短期 UCLA 評分。納入的 6 項研究[7-11, 13]間無統計學異質性(I2=0%,P=0.69),采用固定效應模型進行分析。結果顯示,PRP 組短期 UCLA 評分高于對照組,差異有統計學意義[SMD=0.35,95%CI(0.14,0.56),P=0.000 9]。見圖 3。

③ 短期 VAS 評分。納入的 5 項研究[8-11, 13]間無統計學異質性(I2=0%,P=0.99),采用固定效應模型進行分析。結果顯示,PRP 組短期 VAS 評分低于對照組,差異有統計學意義[SMD=?0.29,95%CI(?0.51,?0.07),P=0.009]。見圖 4。

2.4.2 中期指標
① 中期再撕裂率。納入的 3 項研究[7, 12, 15]間無統計學異質性(I2=0%,P=0.38),采用固定效應模型進行分析。結果顯示,PRP 組中期再撕裂率與對照組差異無統計學意義[RR=0.88,95%CI(0.48,1.63),P=0.69]。見圖 5。

② 中期 UCLA 評分。納入的 2 項研究[7, 13]間異質性較低(I2=19%,P=0.27),采用固定效應模型進行分析。結果顯示,PRP 組中期 UCLA 評分高于對照組,差異有統計學意義[SMD=0.87,95%CI(0.53,1.21),P<0.000 01]。見圖 6。

③ 中期 VAS 評分。納入的 2 項研究[9, 13]間異質性較低(I2=24%,P=0.25),采用固定效應模型進行分析。結果顯示,PRP 組中期 VAS 評分低于對照組,差異有統計學意義[SMD=?0.35,95%CI(?0.66,?0.03),P=0.03]。見圖 7。

2.4.3 并發癥發生率
4 項研究[7, 9, 11-12]的結果中分析了并發癥發生情況(表3)。各研究間無統計學異質性(I2=0%,P=0.57),采用固定效應模型進行分析。結果表明 PRP 組與對照組在并發癥的發生方面差異無統計學意義[RR=1.40,95%CI(0.78,2.54),P=0.26]。見圖 8。


3 討論
對于肩袖損傷,如何降低術后再撕裂率、提高肩關節功能仍是運動醫學醫生面臨的一個嚴峻問題。PRP 由于含有大量促進組織修復的生長因子,包括表皮生長因子、血管內皮生長因子等,引起了眾多醫師和研究人員的注意。有研究指出,肩袖損傷的療效與肩袖損傷是否為全層撕裂有關[15]。Han 等[6]指出,若研究對象包含部分肩袖損傷及全層撕裂損傷的患者,可能會得到不同的臨床結果。另外,目前可依據 Ehrenfest 分類[16]將 PRP 分為純 PRP、富白細胞血小板血漿、純富血小板纖維蛋白以及富白細胞血小板纖維蛋白 4 類,不同類型所含血小板濃度以及釋放的生長因子濃度均不同,這導致了 PRP 的修復效果不一致。考慮肩袖損傷類型和 PRP 類型是影響臨床療效的因素,本研究對肩關節鏡下應用純 PRP 治療全層肩袖撕裂修復術的隨機對照試驗研究行 meta 分析,以期更準確地為臨床應用提供理論依據。
本 meta 分析結果顯示,PRP 可降低全層肩袖損傷修復術后短期再撕裂率(RR=0.29,P=0.003)。肩袖愈合需要經歷炎癥期、擴增期及重塑期 3 個時期,其 3 期受到各種生長因子的調節。PRP 激活后可形成天然的富含生長因子的纖維蛋白支架,這樣可有效負載細胞,更利于肩袖的腱骨愈合,降低術后短期的再撕裂率。劉宇等[17]也指出,在充分評估患者的年齡、撕裂大小、脂肪浸潤情況、有無合并盂肱關節炎等的前提下,正確應用手術技術,合理的術后康復鍛煉方案,再加上 PRP 的輔助治療,可降低其短期再撕裂的發生。與 Charles 等的[2]結果所不同的是,本次 meta 分析中 PRP 組中期再撕裂率無明顯降低,這可能與其再愈合強度無明顯增強有一定關系。今后可通過改良 PRP 的制作和儲存技術等,來提高肩袖修復術后的愈合強度,以期達到臨床結果與理論一致。
本研究的短期及中期功能評分顯示 PRP 組的功能評分優于對照組,這也提示使用 RPR 利于術后功能恢復,與 Han 等[6]的結果類似,與孫程等[4]的 meta 結果不同。PRP 能夠通過釋放蛋白酶激活受體-4 減輕疼痛[11],這可能是 PRP 組術后短期及中期功能更佳的原因。孫程等[4]的 meta 分析包括全層撕裂、部分撕裂的患者,其使用的 PRP 包括純 PRP、富血小板纖維蛋白、富白細胞血小板血漿等,含有較多影響因素,這可能是與本 meta 分析得到不同結果的原因。
疼痛緩解也是評估臨床療效的一個常用指標。Pandey 等[13]的研究指出,PRP 具有緩解疼痛作用,只要劑量合適,其可有效緩解疼痛。本研究結果顯示 PRP 組短期及中期疼痛評分低于對照組,與 Martinelli 等[18]的結果不同。術后只有輕度的疼痛則利于功能鍛煉,可有效降低關節僵硬發生的風險。另外,本研究結果顯示,兩組并發癥發生差異無統計學意義,與董佩龍等[11]的結果類似,提示應用 PRP 修復全層肩袖損傷對臨床療效安全性無明顯影響。
本文不足之處在于納入文獻并未詳細描述其 PRP 的制備及制劑類型,故本 meta 分析均可能存在潛在比較誤差風險。另外,納入的各項研究的失訪情況及相應的處理文中無具體描述,可能會對結果造成影響。
綜上所述,PRP 可降低全層肩袖撕裂修復術后早期再撕裂率,改善術后功能,減輕術后疼痛,可考慮應用 PRP 提高全層肩袖撕裂修復術后的臨床療效。