前列腺疾病是男性最常見的泌尿系統疾病之一。大量研究顯示，前列腺疾病與局部微環境的改變相關。牙周炎是一種由多種病原微生物引起的以牙周組織破壞為特征的慢性炎性疾病，其發病可能涉及多種因素，可能會對心血管、呼吸、消化、內分泌等系統造成不良影響。近來的研究發現，慢性牙周炎與良性前列腺增生和前列腺炎的發生發展相關聯，但兩者的關系并不明確。因此，需要進一步深入研究。該文就炎癥與良性前列腺增生和前列腺炎、牙周炎與前列腺炎和牙周炎與良性前列腺增生作一闡述，旨在為臨床研究和診療提供一定思路。
引用本文： 駱華, 魏強. 牙周炎與良性前列腺增生和前列腺炎. 華西醫學, 2021, 36(7): 990-994. doi: 10.7507/1002-0179.201909104 復制
牙周炎、良性前列腺增生和前列腺炎都是臨床上常見的慢性疾病。牙周炎是一種以牙周組織破壞為特征的炎性疾病，由齦下生物膜積累所致，齦下生物膜可能誘導促炎性介質在宿主中釋放，引起慢性炎癥反應，可能影響全身健康[1]。良性前列腺增生（benign prostatic hyperplasia，BPH）在組織學上以前列腺移行區的上皮細胞和間質細胞異常增殖為主要特征，引起前列腺組織結節樣增生，導致膀胱出口梗阻及相關的下尿路癥狀。研究顯示，炎癥可能在 BPH 的發生發展中發揮重要作用[2]。前列腺炎由多種因素引起，以尿道刺激癥狀和慢性盆腔疼痛為主要臨床表現，感染、衰老、性激素、代謝異常易導致前列腺局部慢性炎癥，而細胞因子和生長因子的改變與前列腺慢性炎癥有關[3]。近年來，有研究顯示，慢性牙周炎與前列腺疾病密切相關[4]。因此，本文就炎癥與 BPH 和前列腺炎、牙周炎與前列腺炎和牙周炎與 BPH 作一綜述，以進一步探討前列腺疾病的發病機制，以及牙周炎與前列腺疾病的關聯，旨在為臨床研究和診療提供一定思路。
1 炎癥與 BPH 和前列腺炎
前列腺是一種具有復雜免疫系統的免疫功能器官。細菌感染、病毒、性傳播有機體、自身免疫反應、繼發于尿液反流的化學刺激以及代謝綜合征的促炎狀態等多種刺激都可通過激活不同的分子途徑，導致前列腺炎，從而改變前列腺上皮細胞和間質細胞的結構。已有研究者在 BPH 大鼠模型的前列腺組織標本和人體前列腺標本中觀察到慢性炎癥和前列腺增生組織學改變共存，以及炎性細胞浸潤和增殖性炎性萎縮，提示炎癥在 BPH 的發生發展中可能起著重要作用[5-6]。有研究顯示可在 BPH 標本中分離出不同的細菌和病毒株，病毒或細菌感染可能觸發前列腺局部炎癥，局部炎癥將導致細胞因子、趨化因子和生長因子的釋放，隨后引起前列腺上皮細胞和間質細胞的過度生長[7]。此外，REDUCE 研究顯示，前列腺組織中的炎癥細胞與前列腺體積呈正相關，同時更大年齡和更高程度的慢性炎癥患者具有更高的國際前列腺癥狀評分[8]。而 BPH 患者的研究顯示，前列腺炎嚴重程度與下尿路癥狀嚴重程度強相關，慢性炎癥患者具有更高的國際前列腺癥狀評分和更大的前列腺體積[9]。慢性前列腺炎也被發現與 BPH 的臨床進展、尿潴留風險性和手術需求密切相關[10]。Roehrborn 等[11]對 MTOPS研究的亞組分析發現，1 198 例 BPH 穿刺患者中，544 例患者存在前列腺炎癥，其中 94.3% 為慢性炎癥；且炎癥與前列體積、前列腺特異性抗原水平和急性尿潴留的發生呈正相關。
炎癥反應通過組織損傷后前列腺自身抗原的釋放而持續，使得免疫系統敏感并啟動自身免疫反應[12]，而慢性前列腺炎被認為是這種自身免疫應答的結果。有為期 4 年的縱向研究顯示，炎癥與慢性前列腺炎發生風險增加無關，但已有慢性前列腺炎的男性中，有慢性炎癥者的癥狀進展風險更高[10]。正常前列腺內有少量的炎癥細胞定植，如 T 淋巴細胞、B 淋巴細胞、巨噬細胞和肥大細胞；在這種情況下，前列腺免疫反應主要是 T 細胞介導的。在慢性炎癥條件下，活化細胞因子的釋放和生長因子濃度的增加，導致前列腺局部環境的惡性循環。在這種情況下，BPH 患者的前列腺組織中促炎細胞因子表達上調，如白細胞介素（interleukin，IL）-15、IL-17、γ 干擾素和 IL-8[13]；尤其是 IL-17，它調控著上皮和間質細胞中 IL-6 和 IL-8 的表達，并觸發腫瘤壞死因子-α、IL-5 和其他細胞因子的釋放[14]。IL-8 被認為在慢性前列腺炎和 BPH 之間存在關聯性，它的釋放可誘導成纖維細胞生長因子-2 表達增高，進一步促進前列腺細胞的異常增殖[15]。另一個潛在的關鍵因素是轉化生長因子-β，它在前列腺炎癥中表達水平升高，并且在 BPH 中參與上皮-間質轉化。人前列腺增生的間質細胞在炎癥刺激物（腫瘤壞死因子、脂多糖）的誘導下產生大量炎癥介質，如 IL-6、IL-8、成纖維細胞生長因子，通過自分泌或旁分泌引起間質細胞及上皮細胞過度生長。前列腺組織在炎癥刺激下也產生氧自由基，通過氧化應激反應途徑誘導組織增殖。前列腺組織的炎癥引起局部缺氧，導致活性氧的釋放，活性氧又能促進新生血管形成和生成因子釋放如血管內皮生長因子、IL-8、成纖維細胞生長因子-7、轉化生長因子-β、成纖維細胞生長因子-2；這些生長因子不但與炎癥細胞相互作用，而且能與前列腺上皮和間質細胞作用，導致前列腺增大。Di Silverio 等[16]發現，前列腺增生細胞在環氧化酶-2 抑制劑的作用下，細胞凋亡數明顯增加。
前列腺與其他副性腺組織一樣，在其生長、維持和分泌中受到激素的持續刺激，雄激素、雌激素和雄激素/雌激素比例調控著前列腺的生長。隨著年齡的增長，睪酮水平逐漸下降，雌激素水平相對升高，促進炎性反應的發生發展。有臨床研究結果表明，年齡相關的代謝異常（代謝綜合征、肥胖、血脂異常和糖尿病）與 BPH、下尿路癥狀相關[17]，而代謝綜合征與 C 反應蛋白、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α 水平升高相關，反應了全身性炎癥狀態[18]。與肥胖、代謝綜合征相關的細胞因子和巨噬細胞的浸潤，可能促發 BPH 患者的慢性炎癥狀態，從而導致創傷性愈合和隨后的前列腺組織增殖。前列腺鈣化在 BPH 患者中也常見，且隨年齡的增長發生率增加[19]。Shoskes 等[20]對 130 例慢性骨盆疼痛綜合征經直腸超聲前列腺檢查存在前列腺鈣化的患者進行研究，發現鈣化與炎癥程度、癥狀持續時間顯著相關。Soric 等[21]對有下尿路癥狀的 70 例年齡≤50 歲的男性進行研究，發現前列腺結石可能會影響下尿路癥狀的嚴重程度和慢性前列腺炎的癥狀。同時，前列腺結石也可能降低最大尿流率和導致游離前列腺特異性抗原與總前列腺特異性抗原比值降低，以及增加精液中 IL-1β 和 IL-8濃度，導致更嚴重的炎癥。因此，推測鈣化可能是以前感染導致慢性炎癥過程的表現，隨著時間的推移，BPH 發展的風險更高。
2 牙周炎與前列腺炎
牙周炎是由牙菌斑中的革蘭陰性菌引起的一種慢性炎癥性疾病。目前研究表明，慢性牙周炎與多種全身性疾病，包括血液系統疾病、心血管疾病、糖尿病和骨密度降低等有關[22-23]。牙周炎和全身性疾病之間可能通過感染和細菌毒素的傳播或免疫功能障礙等途徑相關聯[24]。對慢性牙周炎的進一步研究發現，血漿蛋白、IL-6 和纖維蛋白原水平升高，提示慢性牙周感染可通過全身炎癥狀態誘導內皮細胞功能障礙，而前列腺容易受到細菌等病原微生物感染，牙周感染可通過直接或間接損傷引起前列腺炎[25]。
前列腺炎是一種與牙周炎有關的疾病。Fu 等[26]開展了一項針對中國臺灣地區人群的隊列研究，將前列腺炎事件作為主要終點，隨訪 15 年，發現牙周炎患者發展為前列腺炎的風險增加了 4.6 倍以上。前列腺特異性抗原是由前列腺上皮細胞分泌產生，存在于前列腺組織和精液中，正常人血清中含量極低；然而，當正常的前列腺結構被前列腺疾病、炎癥或創傷破壞后，大量前列腺特異性抗原進入血液循環。Boyapati 等[27]研究發現，中重度前列腺炎伴牙周炎患者，前列腺特異性抗原水平明顯增高。國內尹良勝[28]對 91 例慢性牙周炎患者進行 3 個月的牙周基礎治療（如齦下刮治術、根面平整術和齦上潔治術），并根據具體情況術后予以抗生素和加強口腔衛生宣教；治療后 3 個月發現，患者前列腺疾病（前列腺炎或 BPH）發生率和血清前列腺特異性抗原水平明顯降低。慢性前列腺炎的病因取決于多種宿主免疫炎癥因子，促炎細胞因子和抗炎細胞因子比例失衡與牙周炎、前列腺炎的發病機制有關，發病機制類似且均有前列腺特異性抗原水平升高，提示牙周炎與前列腺炎之間可能存在關聯[29]。Estemalik 等[30]研究發現，對于慢性牙周炎伴前列腺疾病的患者，在牙齦菌斑和前列腺分泌物中都可檢測出類似的細菌 DNA；研究者還對 10 例診斷為 BPH 和 14 例診斷為慢性前列腺炎患者進行分析，發現 70.8%患者的前列腺分泌物中有 1 種或多種口腔病原體；35.3%患者的前列腺分泌物和牙齦菌斑中均發現牙齦卟啉單胞菌，46.7% 患者在前列腺分泌物和牙齦菌斑中發現了齒垢密螺旋體以及 20% 患者在 2 個樣本中發現了大腸桿菌。國內王馨[31]認為，口腔的微生物可通過血流遷移至身體的其他部位，引起慢性炎癥。牙周炎和前列腺炎患者的前列腺分泌物中存在類似的口腔病原體，如牙齦卟啉單胞菌、齒垢密螺旋體和大腸桿菌等。而幾項研究均顯示在離口腔較遠的其他器官中也存在口腔病原體[32-34]。在口腔中，牙齦卟啉單胞菌分泌的精氨酸蛋白酶和齒垢密螺旋體分泌的胰凝乳蛋白酶樣蛋白酶，能使牙周及相關組織損害。這些口腔病原體一旦通過血液循環進入前列腺，并穿透前列腺上皮內組織，就可能發揮類似的作用，導致器官的炎性組織學改變。牙周病原體和/或含有脂多糖內毒素的微生物也可誘導先天免疫通路，如 Toll 樣受體[35]這些通路的激活導致下游合成和釋放促炎介質如 IL-1β、IL-6、腫瘤壞死因子-α、前列腺素 E2、基質金屬蛋白酶。這些分子可能進入體循環，導致全身炎癥。有證據證明，牙周炎會導致促炎細胞因子的增加，這些因子在前列腺炎患者的血漿中被發現[36]。因此認為，牙周炎可通過細胞因子間接引起前列腺炎。
熱激蛋白 70 是熱激蛋白家族的重要成員，具有保護細胞和降低應激反應損傷的功能[37]。在正常情況下，細胞中僅含有少量的熱激蛋白 70，當在炎癥刺激或應激狀態下，細胞中的熱激蛋白 70 合成增高，慢性細菌性前列腺炎患者精漿中熱激蛋白 70 的含量明顯高于健康者，而牙周致病菌可通過對宿主體內熱激蛋白的自身免疫，導致牙周支持結構的自身免疫破壞[38]。Takai 等[39]應用酶聯免疫吸附法對 9 例慢性牙周炎患者的齦溝液進行檢測，發現正常對照部位齦溝液的抗熱激蛋白 70 抗體水平高于牙周炎部位；同時，經過牙周治療后，2 個部位的抗熱激蛋白 70 抗體水平均升高，提示抗熱激蛋白 70 抗體與牙周炎有關。因此，熱激蛋白和抗熱激蛋白抗體表達的失衡是導致牙周疾病的原因之一。而來源于免疫細胞和炎癥細胞的細胞因子，在前列腺局部和全身炎癥微環境中也具有重要的作用，比如腫瘤壞死因子-α、IL-8。有學者發現，在牙周炎和前列腺炎組織中，細胞因子如腫瘤壞死因子-α 和 IL-8 水平均增高，因而推測牙周炎局部產生的炎癥因子通過循環系統可引起全身炎性反應，包括前列腺，進而導致或加劇前列腺的炎癥[40]。
此外，微量元素鋅的缺乏與前列腺炎、牙周炎的發生也具有相關性。Unterasser 等[41]和牛保華等[42]研究發現，與正常人相比，患有牙周炎和慢性前列腺炎的人群體內及前列腺液中鋅含量明顯降低，因而認為慢性前列腺炎的炎癥程度與慢性牙周炎引起鋅含量的下降有關。除了上述原因，精神心理因素也是不可忽視。姚本棧等[43]發現，心理社會因素在慢性牙周炎的發生中具有重要的作用。牙周炎患者的這些心理社會因素會誘發前列腺炎癥狀出現，甚至加重癥狀。
3 牙周炎與 BPH
牙周炎產生的炎癥微環境可使機體的多個系統或器官處于炎性環境中。BPH 可能一開始就表現為低級別炎癥的亞臨床癥狀，但臨床癥狀不明顯。來自遠處的病原體如牙周組織，可能在維持低級別前列腺炎過程中具有重要的作用，這種持續性的炎癥最終可能導致 BPH。牙周炎的病原體或產生的炎癥介質可以通過某種途徑引起機體局部（如前列腺）發生相關的病理生理改變。在人前列腺組織中，間質細胞可作為抗原呈遞細胞，激活同種抗原特異性 CD4+ T 細胞，并產生 γ 干擾素和 IL-17，誘導 IL-6 和 IL-8 出現和增加，促進前列腺上皮細胞和間質細胞增殖[44]。同時，前列腺局部慢性炎癥可引起缺氧，導致一氧化氮和活性氧的釋放；后者通過環氧合酶將花生四烯酸轉化為前列腺素，而前列腺素起著調節細胞增殖的作用。此外，缺氧會激活血管內皮生長因子的釋放，從而促進新生血管的形成和成纖維細胞向肌成纖維細胞分化。因此，牙周病的促炎細胞和介質可導致細胞增殖、血管生成、突變、對氧化應激的適應性減弱以及抑制凋亡[45]。
研究發現，慢性牙周炎會引起體內微量營養素水平發生變化[46]。維生素 D 水平的高低與許多口腔疾病的發生都有相關性。因此，慢性牙周炎可能通過影響人的咀嚼功能、胃腸道菌群、誘發全身應激反應加重系統性疾病以及與機體競爭營養物質等途徑來干擾體內維生素 D 水平。口腔黏膜上皮細胞可以將惰性維生素 D 轉化為活性 25 羥維生素 D，從而發揮對牙周炎的抗菌抗炎特性[47]。進一步對維生素 D 與 BPH 的研究顯示，血清 25 羥維生素 D 水平高低是決定 BPH 發生的危險因素之一[48]。Yal??nkaya 等[49]發現，前列腺增生組與正常組相比，血清 25 羥維生素 D 水平明顯降低。維生素 D 受體激動劑還具有抗血管生成、抗增殖以及促分化的作用。因此，推測牙周炎可通過影響體內維生素 D 水平來直接或間接影響前列腺的增殖。
4 小結
牙周炎是一種炎癥性疾病，涉及細菌、宿主和環境因素之間復雜的相互作用，它可以通過多種途徑直接或間接誘發或加重前列腺炎性疾病。目前大量研究證明，前列腺疾病與多種因素密切相關。但對于牙周炎和前列腺炎性疾病的關系并不明確，還需要進一步深入研究，以便進一步理解炎癥和前列腺疾病的發病機制。
牙周炎、良性前列腺增生和前列腺炎都是臨床上常見的慢性疾病。牙周炎是一種以牙周組織破壞為特征的炎性疾病，由齦下生物膜積累所致，齦下生物膜可能誘導促炎性介質在宿主中釋放，引起慢性炎癥反應，可能影響全身健康[1]。良性前列腺增生（benign prostatic hyperplasia，BPH）在組織學上以前列腺移行區的上皮細胞和間質細胞異常增殖為主要特征，引起前列腺組織結節樣增生，導致膀胱出口梗阻及相關的下尿路癥狀。研究顯示，炎癥可能在 BPH 的發生發展中發揮重要作用[2]。前列腺炎由多種因素引起，以尿道刺激癥狀和慢性盆腔疼痛為主要臨床表現，感染、衰老、性激素、代謝異常易導致前列腺局部慢性炎癥，而細胞因子和生長因子的改變與前列腺慢性炎癥有關[3]。近年來，有研究顯示，慢性牙周炎與前列腺疾病密切相關[4]。因此，本文就炎癥與 BPH 和前列腺炎、牙周炎與前列腺炎和牙周炎與 BPH 作一綜述，以進一步探討前列腺疾病的發病機制，以及牙周炎與前列腺疾病的關聯，旨在為臨床研究和診療提供一定思路。
1 炎癥與 BPH 和前列腺炎
前列腺是一種具有復雜免疫系統的免疫功能器官。細菌感染、病毒、性傳播有機體、自身免疫反應、繼發于尿液反流的化學刺激以及代謝綜合征的促炎狀態等多種刺激都可通過激活不同的分子途徑，導致前列腺炎，從而改變前列腺上皮細胞和間質細胞的結構。已有研究者在 BPH 大鼠模型的前列腺組織標本和人體前列腺標本中觀察到慢性炎癥和前列腺增生組織學改變共存，以及炎性細胞浸潤和增殖性炎性萎縮，提示炎癥在 BPH 的發生發展中可能起著重要作用[5-6]。有研究顯示可在 BPH 標本中分離出不同的細菌和病毒株，病毒或細菌感染可能觸發前列腺局部炎癥，局部炎癥將導致細胞因子、趨化因子和生長因子的釋放，隨后引起前列腺上皮細胞和間質細胞的過度生長[7]。此外，REDUCE 研究顯示，前列腺組織中的炎癥細胞與前列腺體積呈正相關，同時更大年齡和更高程度的慢性炎癥患者具有更高的國際前列腺癥狀評分[8]。而 BPH 患者的研究顯示，前列腺炎嚴重程度與下尿路癥狀嚴重程度強相關，慢性炎癥患者具有更高的國際前列腺癥狀評分和更大的前列腺體積[9]。慢性前列腺炎也被發現與 BPH 的臨床進展、尿潴留風險性和手術需求密切相關[10]。Roehrborn 等[11]對 MTOPS研究的亞組分析發現，1 198 例 BPH 穿刺患者中，544 例患者存在前列腺炎癥，其中 94.3% 為慢性炎癥；且炎癥與前列體積、前列腺特異性抗原水平和急性尿潴留的發生呈正相關。
炎癥反應通過組織損傷后前列腺自身抗原的釋放而持續，使得免疫系統敏感并啟動自身免疫反應[12]，而慢性前列腺炎被認為是這種自身免疫應答的結果。有為期 4 年的縱向研究顯示，炎癥與慢性前列腺炎發生風險增加無關，但已有慢性前列腺炎的男性中，有慢性炎癥者的癥狀進展風險更高[10]。正常前列腺內有少量的炎癥細胞定植，如 T 淋巴細胞、B 淋巴細胞、巨噬細胞和肥大細胞；在這種情況下，前列腺免疫反應主要是 T 細胞介導的。在慢性炎癥條件下，活化細胞因子的釋放和生長因子濃度的增加，導致前列腺局部環境的惡性循環。在這種情況下，BPH 患者的前列腺組織中促炎細胞因子表達上調，如白細胞介素（interleukin，IL）-15、IL-17、γ 干擾素和 IL-8[13]；尤其是 IL-17，它調控著上皮和間質細胞中 IL-6 和 IL-8 的表達，并觸發腫瘤壞死因子-α、IL-5 和其他細胞因子的釋放[14]。IL-8 被認為在慢性前列腺炎和 BPH 之間存在關聯性，它的釋放可誘導成纖維細胞生長因子-2 表達增高，進一步促進前列腺細胞的異常增殖[15]。另一個潛在的關鍵因素是轉化生長因子-β，它在前列腺炎癥中表達水平升高，并且在 BPH 中參與上皮-間質轉化。人前列腺增生的間質細胞在炎癥刺激物（腫瘤壞死因子、脂多糖）的誘導下產生大量炎癥介質，如 IL-6、IL-8、成纖維細胞生長因子，通過自分泌或旁分泌引起間質細胞及上皮細胞過度生長。前列腺組織在炎癥刺激下也產生氧自由基，通過氧化應激反應途徑誘導組織增殖。前列腺組織的炎癥引起局部缺氧，導致活性氧的釋放，活性氧又能促進新生血管形成和生成因子釋放如血管內皮生長因子、IL-8、成纖維細胞生長因子-7、轉化生長因子-β、成纖維細胞生長因子-2；這些生長因子不但與炎癥細胞相互作用，而且能與前列腺上皮和間質細胞作用，導致前列腺增大。Di Silverio 等[16]發現，前列腺增生細胞在環氧化酶-2 抑制劑的作用下，細胞凋亡數明顯增加。
前列腺與其他副性腺組織一樣，在其生長、維持和分泌中受到激素的持續刺激，雄激素、雌激素和雄激素/雌激素比例調控著前列腺的生長。隨著年齡的增長，睪酮水平逐漸下降，雌激素水平相對升高，促進炎性反應的發生發展。有臨床研究結果表明，年齡相關的代謝異常（代謝綜合征、肥胖、血脂異常和糖尿病）與 BPH、下尿路癥狀相關[17]，而代謝綜合征與 C 反應蛋白、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α 水平升高相關，反應了全身性炎癥狀態[18]。與肥胖、代謝綜合征相關的細胞因子和巨噬細胞的浸潤，可能促發 BPH 患者的慢性炎癥狀態，從而導致創傷性愈合和隨后的前列腺組織增殖。前列腺鈣化在 BPH 患者中也常見，且隨年齡的增長發生率增加[19]。Shoskes 等[20]對 130 例慢性骨盆疼痛綜合征經直腸超聲前列腺檢查存在前列腺鈣化的患者進行研究，發現鈣化與炎癥程度、癥狀持續時間顯著相關。Soric 等[21]對有下尿路癥狀的 70 例年齡≤50 歲的男性進行研究，發現前列腺結石可能會影響下尿路癥狀的嚴重程度和慢性前列腺炎的癥狀。同時，前列腺結石也可能降低最大尿流率和導致游離前列腺特異性抗原與總前列腺特異性抗原比值降低，以及增加精液中 IL-1β 和 IL-8濃度，導致更嚴重的炎癥。因此，推測鈣化可能是以前感染導致慢性炎癥過程的表現，隨著時間的推移，BPH 發展的風險更高。
2 牙周炎與前列腺炎
牙周炎是由牙菌斑中的革蘭陰性菌引起的一種慢性炎癥性疾病。目前研究表明，慢性牙周炎與多種全身性疾病，包括血液系統疾病、心血管疾病、糖尿病和骨密度降低等有關[22-23]。牙周炎和全身性疾病之間可能通過感染和細菌毒素的傳播或免疫功能障礙等途徑相關聯[24]。對慢性牙周炎的進一步研究發現，血漿蛋白、IL-6 和纖維蛋白原水平升高，提示慢性牙周感染可通過全身炎癥狀態誘導內皮細胞功能障礙，而前列腺容易受到細菌等病原微生物感染，牙周感染可通過直接或間接損傷引起前列腺炎[25]。
前列腺炎是一種與牙周炎有關的疾病。Fu 等[26]開展了一項針對中國臺灣地區人群的隊列研究，將前列腺炎事件作為主要終點，隨訪 15 年，發現牙周炎患者發展為前列腺炎的風險增加了 4.6 倍以上。前列腺特異性抗原是由前列腺上皮細胞分泌產生，存在于前列腺組織和精液中，正常人血清中含量極低；然而，當正常的前列腺結構被前列腺疾病、炎癥或創傷破壞后，大量前列腺特異性抗原進入血液循環。Boyapati 等[27]研究發現，中重度前列腺炎伴牙周炎患者，前列腺特異性抗原水平明顯增高。國內尹良勝[28]對 91 例慢性牙周炎患者進行 3 個月的牙周基礎治療（如齦下刮治術、根面平整術和齦上潔治術），并根據具體情況術后予以抗生素和加強口腔衛生宣教；治療后 3 個月發現，患者前列腺疾病（前列腺炎或 BPH）發生率和血清前列腺特異性抗原水平明顯降低。慢性前列腺炎的病因取決于多種宿主免疫炎癥因子，促炎細胞因子和抗炎細胞因子比例失衡與牙周炎、前列腺炎的發病機制有關，發病機制類似且均有前列腺特異性抗原水平升高，提示牙周炎與前列腺炎之間可能存在關聯[29]。Estemalik 等[30]研究發現，對于慢性牙周炎伴前列腺疾病的患者，在牙齦菌斑和前列腺分泌物中都可檢測出類似的細菌 DNA；研究者還對 10 例診斷為 BPH 和 14 例診斷為慢性前列腺炎患者進行分析，發現 70.8%患者的前列腺分泌物中有 1 種或多種口腔病原體；35.3%患者的前列腺分泌物和牙齦菌斑中均發現牙齦卟啉單胞菌，46.7% 患者在前列腺分泌物和牙齦菌斑中發現了齒垢密螺旋體以及 20% 患者在 2 個樣本中發現了大腸桿菌。國內王馨[31]認為，口腔的微生物可通過血流遷移至身體的其他部位，引起慢性炎癥。牙周炎和前列腺炎患者的前列腺分泌物中存在類似的口腔病原體，如牙齦卟啉單胞菌、齒垢密螺旋體和大腸桿菌等。而幾項研究均顯示在離口腔較遠的其他器官中也存在口腔病原體[32-34]。在口腔中，牙齦卟啉單胞菌分泌的精氨酸蛋白酶和齒垢密螺旋體分泌的胰凝乳蛋白酶樣蛋白酶，能使牙周及相關組織損害。這些口腔病原體一旦通過血液循環進入前列腺，并穿透前列腺上皮內組織，就可能發揮類似的作用，導致器官的炎性組織學改變。牙周病原體和/或含有脂多糖內毒素的微生物也可誘導先天免疫通路，如 Toll 樣受體[35]這些通路的激活導致下游合成和釋放促炎介質如 IL-1β、IL-6、腫瘤壞死因子-α、前列腺素 E2、基質金屬蛋白酶。這些分子可能進入體循環，導致全身炎癥。有證據證明，牙周炎會導致促炎細胞因子的增加，這些因子在前列腺炎患者的血漿中被發現[36]。因此認為，牙周炎可通過細胞因子間接引起前列腺炎。
熱激蛋白 70 是熱激蛋白家族的重要成員，具有保護細胞和降低應激反應損傷的功能[37]。在正常情況下，細胞中僅含有少量的熱激蛋白 70，當在炎癥刺激或應激狀態下，細胞中的熱激蛋白 70 合成增高，慢性細菌性前列腺炎患者精漿中熱激蛋白 70 的含量明顯高于健康者，而牙周致病菌可通過對宿主體內熱激蛋白的自身免疫，導致牙周支持結構的自身免疫破壞[38]。Takai 等[39]應用酶聯免疫吸附法對 9 例慢性牙周炎患者的齦溝液進行檢測，發現正常對照部位齦溝液的抗熱激蛋白 70 抗體水平高于牙周炎部位；同時，經過牙周治療后，2 個部位的抗熱激蛋白 70 抗體水平均升高，提示抗熱激蛋白 70 抗體與牙周炎有關。因此，熱激蛋白和抗熱激蛋白抗體表達的失衡是導致牙周疾病的原因之一。而來源于免疫細胞和炎癥細胞的細胞因子，在前列腺局部和全身炎癥微環境中也具有重要的作用，比如腫瘤壞死因子-α、IL-8。有學者發現，在牙周炎和前列腺炎組織中，細胞因子如腫瘤壞死因子-α 和 IL-8 水平均增高，因而推測牙周炎局部產生的炎癥因子通過循環系統可引起全身炎性反應，包括前列腺，進而導致或加劇前列腺的炎癥[40]。
此外，微量元素鋅的缺乏與前列腺炎、牙周炎的發生也具有相關性。Unterasser 等[41]和牛保華等[42]研究發現，與正常人相比，患有牙周炎和慢性前列腺炎的人群體內及前列腺液中鋅含量明顯降低，因而認為慢性前列腺炎的炎癥程度與慢性牙周炎引起鋅含量的下降有關。除了上述原因，精神心理因素也是不可忽視。姚本棧等[43]發現，心理社會因素在慢性牙周炎的發生中具有重要的作用。牙周炎患者的這些心理社會因素會誘發前列腺炎癥狀出現，甚至加重癥狀。
3 牙周炎與 BPH
牙周炎產生的炎癥微環境可使機體的多個系統或器官處于炎性環境中。BPH 可能一開始就表現為低級別炎癥的亞臨床癥狀，但臨床癥狀不明顯。來自遠處的病原體如牙周組織，可能在維持低級別前列腺炎過程中具有重要的作用，這種持續性的炎癥最終可能導致 BPH。牙周炎的病原體或產生的炎癥介質可以通過某種途徑引起機體局部（如前列腺）發生相關的病理生理改變。在人前列腺組織中，間質細胞可作為抗原呈遞細胞，激活同種抗原特異性 CD4+ T 細胞，并產生 γ 干擾素和 IL-17，誘導 IL-6 和 IL-8 出現和增加，促進前列腺上皮細胞和間質細胞增殖[44]。同時，前列腺局部慢性炎癥可引起缺氧，導致一氧化氮和活性氧的釋放；后者通過環氧合酶將花生四烯酸轉化為前列腺素，而前列腺素起著調節細胞增殖的作用。此外，缺氧會激活血管內皮生長因子的釋放，從而促進新生血管的形成和成纖維細胞向肌成纖維細胞分化。因此，牙周病的促炎細胞和介質可導致細胞增殖、血管生成、突變、對氧化應激的適應性減弱以及抑制凋亡[45]。
研究發現，慢性牙周炎會引起體內微量營養素水平發生變化[46]。維生素 D 水平的高低與許多口腔疾病的發生都有相關性。因此，慢性牙周炎可能通過影響人的咀嚼功能、胃腸道菌群、誘發全身應激反應加重系統性疾病以及與機體競爭營養物質等途徑來干擾體內維生素 D 水平。口腔黏膜上皮細胞可以將惰性維生素 D 轉化為活性 25 羥維生素 D，從而發揮對牙周炎的抗菌抗炎特性[47]。進一步對維生素 D 與 BPH 的研究顯示，血清 25 羥維生素 D 水平高低是決定 BPH 發生的危險因素之一[48]。Yal??nkaya 等[49]發現，前列腺增生組與正常組相比，血清 25 羥維生素 D 水平明顯降低。維生素 D 受體激動劑還具有抗血管生成、抗增殖以及促分化的作用。因此，推測牙周炎可通過影響體內維生素 D 水平來直接或間接影響前列腺的增殖。
4 小結
牙周炎是一種炎癥性疾病，涉及細菌、宿主和環境因素之間復雜的相互作用，它可以通過多種途徑直接或間接誘發或加重前列腺炎性疾病。目前大量研究證明，前列腺疾病與多種因素密切相關。但對于牙周炎和前列腺炎性疾病的關系并不明確，還需要進一步深入研究，以便進一步理解炎癥和前列腺疾病的發病機制。