病例介紹　患者，男，33 歲，因“發現顏面部及右頸部浮腫 2 周”于 2019 年 2 月 14 日入我院（福建醫科大學附屬協和醫院）。患者緣于入院前 2 周無明顯誘因出現面部浮腫，以右側明顯，壓之凹陷，伴右側頸部浮腫，性質同上，伴少許干咳，當地醫院查肺部 CT 示：① 前上縱隔不規則形軟組織密度占位，縱隔多發腫大淋巴結，考慮縱隔淋巴瘤，惡性可能，建議行 CT 增強檢查；② 右肺炎性感染可能；③ 右側胸腔積液，右側胸膜增厚。未予治療，之后就診于我院，門診擬“前上縱隔占位”收治我院胸外三科，體格檢查：體溫 36.8℃，血壓 123/75 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），心率 95 次/min，呼吸頻率 21 次/min；神志清楚，精神一般，無貧血貌，顏面稍浮腫，全身皮膚無瘀點、瘀斑；左側雙鎖骨上部位可觸及一 3.5 cm×2.5 cm 大小腫物，無壓痛，與局部組織無粘連，活動度尚可，質地較韌，余淺表淋巴結未觸及腫大；雙肺呼吸音清，未聞及明顯干濕性啰音；心律整齊，無雜音；腹平軟，無壓痛、反跳痛，肝脾肋下未觸及腫大；雙下肢無浮腫，病理征陰性。入院后檢查：2019 年 2 月 14 日 CT 胸部平掃+增強（圖1）：① 縱隔、右肺門及心膈角多發腫大淋巴結，前上縱隔團塊包繞大血管為著，考慮淋巴瘤？② 右肺炎癥，右側胸腔少量胸腔積液。2 月 15 日血常規示白細胞計數 74.20×10⁹/L，血紅蛋白 159 g/L，血小板計數 330×10⁹/L；白細胞手工分類：分葉核中性粒細胞 10%，淋巴細胞 2%，幼稚細胞 88%，血小板分布常見。血生化示乳酸脫氫酶 714 U/L，余指標未見異常；糖鏈抗原 125（carbohydrate antigen 125，CA125）121.5 U/mL。全腹彩色多普勒超聲：① 右肝高回聲斑（血管瘤？）；② 脾腫大；③ 前列腺增大；④ 右側胸腔積液。于 2 月 18 日在全身麻醉下行“上腔靜脈造影+上腔靜脈支架成形術”，2 月 19 日行“右側胸腔閉式引流術”，2 月 20 日在局部麻醉下行“胸腔鏡下胸膜活組織檢查+淋巴結組織活檢術”，術中順利，術后恢復可。于 2 月 22 日轉入血液科進一步治療，2 月 26 日行骨髓穿刺+病理活檢術，3 月 1 日淋巴結、胸膜結節病理結果示：左鎖骨上淋巴結、右側胸膜結節 T 淋巴母細胞淋巴瘤（T-lymphoblastic lymphoma，T-LBL）。免疫組織化學結果示白細胞分化抗原（cluster of differentiation，CD）79a、B 細胞淋巴瘤/白血病（B-cell lymphoma/leukemia，bcl）-2、CD43、CD34、CD99、CD7 陽性，CD19、CD20 示淋巴細胞陽性，CD3、CD5、CD8、CD2、CD4 示 T 淋巴細胞陽性，CD21、CD23 示淋巴濾泡樹突細胞網破壞，bcl-6、CD10、細胞周期蛋白（cyclin）D1、廣譜細胞角蛋白（pan cytokeratin，CKpan）、多發性骨髓瘤癌基因 1（multiple myeloma oncogene 1，MUM1）、堿性磷酸酶 80、B 細胞特異性激活蛋白（cell specific activator protein，PAX-5）、CD1a、CD117 陰性。原位雜交：EB 病毒編碼的小 RNA（Epstein-Barr virus encoded small RNA，EBER）陰性。骨髓常規（圖2）示：急性淋巴細胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）。骨髓病理示：髂后蘇木精-伊紅及碘酸雪夫（periodic acid-Schiff，PAS）染色示急性白血病，免疫分析傾向急性 T 淋巴細胞白血病，網狀纖維染色 0～1 級；免疫組織化學：CD2（?）、CD3（±）、CD5（±）、CD7（+++）、PAX-5（?）、CD99（+++）、CD34（+++）、末端脫氧核苷酸轉移酶（+）、髓過氧化物酶（+）、CD117（?）、CD20（±）。骨髓流式細胞學檢測示：91.0%（占全部有核細胞的比例）表達人類白細胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）-DR、CD34、CD7、CD33、CD15dim、CD38，考慮急性白血病。融合基因示：陰性或低于檢測靈敏度。外周血基因重排示 T 細胞受體-delta（T cell receptor-delta，TCRD）陽性，TCRβ、TCRγ 陰性；骨髓染色體示：46，XY（8），可見 8 個正常中期核型。結合相關回報的檢查結果，考慮診斷為“T-LBL/白血病（TCRD 重排）”。患者于 2019 年 3 月 6 日返院，查血常規示：白細胞計數 210.60×10⁹/L，血紅蛋白 131 g/L，血小板計數 163×10⁹/L；白細胞手工分類：分葉核中性粒細胞 2%，幼稚細胞 98%，血小板分布常見。血生化：白蛋白 33.9 g/L，乳酸脫氫酶 890 U/L，余指標未見異常。男性腫瘤標志物檢測示 CA125 101.89 U/mL，神經元特異性烯醇化酶 66.76 ng/mL，余指標未見異常。于 3 月 7 日予 Hyper-CVAD 方案化學治療（化療）：環磷酰胺 0.5 g/次，1 次/d，第 1～3 天用藥；長春地辛 4 mg/次，1 次/d，第 4 天用藥；地塞米松 40 mg/次，1 次/d，第 1～4 天用藥；多柔比星脂質體第 4 天一次用藥 20 mg，第 5 天一次用藥 40 mg。住院期間合并口腔感染，予美洛西林舒巴坦抗感染，癥狀好轉。出院后患者未遵醫囑及時返院治療，自行口服中草藥（具體不詳），于 2019 年 4 月 21 日患者因“咳嗽、氣促伴發熱”再次就診于我院，查血常規示：白細胞計數 575.72×10⁹/L，血紅蛋白 58.0 g/L，血小板計數 37×10⁹/L；白細胞手工分類：幼稚細胞 100%，血小板分布少見。急查肝功能+生化 8 項+腎功能示：血糖 2.46 mmol/L，乳酸脫氫酶 1 285 U/L，余指標未見明顯異常；血漿乳酸測定：乳酸 7.90 mmol/L；N 氨基末端腦鈉肽前體 207 pg/mL。4 月 21 日肺部 CT 平掃（圖3）示：① 縱隔、右肺門及心膈角多發腫大淋巴結，前上縱隔團塊包繞大血管為著，較前大致相仿；② 右肺炎癥較前增多，右側胸腔積液較前增多，伴右肺部分膨脹不全。4 月 23 日白血病融合基因檢測報告示：磷脂酰肌醇結合性網格蛋白裝配蛋白（phosphatidylinositol-binding clathrin assembly protein，PICALM）-MLLT10（myeloid/lymphoid or mixed-lineage leukemia translocated to 10）陽性（提示預后不良）。基因突變檢測報告示：Wilms 瘤基因 1（Wilms tumor gene1，WT1）、KDM6A（lysine-specific demethylase 6A）、PHF6（plant homeodomain finger protein 6）、SH2B（Src homology 2）銜接蛋白 3（SH2B adaptor protein 3，SH2B3）、NOTCH1（Notch1 受體基因）、Runt-相關轉錄因子 1（Runt-related transcription factor 1，RUNX1）基因突變。4 月 23 日急性 T 淋巴細胞白血病免疫分型示：異常細胞群約占有核細胞的 98.14%，表達 CD34、CD7、CD38、CD33、CD123，少部分細胞表達 CD15，部分表達胞漿 CD3（陽性率 40.70%），弱表達 HLA-DR，符合 T 淋巴母細胞白血病。入院后緊急予白細胞單采術降白細胞，予 CP 方案預處理：環磷酰胺 200 mg/次，1 次/d，第 1～3 天用藥；地塞米松 10 mg/次，1 次/d，第 1～3 天用藥。再于 4 月 25 日行 VICLP 方案化療：長春地辛 4 mg/次，1 次/d，第 1 天和第 8 天用藥；伊達比星 10 mg/次，1 次/d，第 1～3 天及第 8 天用藥；環磷酰胺 0.6 g/次，1 次/d，第 1 天用藥；培門冬酶 3 750 U/次，1 次/d，第 5 天用藥；地塞米松第 1～11 天用藥 10 mg/次，1 次/d，第 12～13 天用藥 7.5 mg/次，1 次/d，第 14 天用藥 5 mg/次，1 次/d。同時予抗感染處理。治療后患者發熱、咳嗽、氣促等癥狀好轉。5 月 5 日復查肺部 CT 平掃（圖4）示：① 雙腋窩、縱隔、右肺門及心膈角多發腫大淋巴結，前上縱隔團塊包繞大血管為著，較前縮小；② 右肺復張良好，右肺炎癥較前減少，右側胸腔積液較前減少；③ 右肺尖小結節，較前大致相仿；④ 右側經外周靜脈置入中心靜脈導管后，上腔靜脈支架后。5 月 7 日復查血常規示：白細胞計數 25.06×10⁹/L，血紅蛋白 61.0 g/L，血小板計數 29×10⁹/L；白細胞手工分類：淋巴細胞 71%，幼稚細胞 29%，血小板分布少見。患者于 2019 年 5 月 8 日出院，出院至今患者未再返院行化療。

圖1 確診前患者肺部CT像

前上縱隔包塊（紅箭）伴少量胸腔積液（藍箭）

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圖2 骨髓常規圖像

a. 骨髓涂片（瑞士染色　×400）示骨髓有核細胞增生明顯活躍，粒系、紅系增生減低，原幼粒淋巴細胞占 90.5%；b. 過氧化物酶（peroxidase，POX）染色陰性（POX　×400）；c. PAS 染色陽性率 19%（PAS　×400）；d. 氯醋酸 AS-D 萘酚酯酶（Naphthal AS-D Chloroacetate，NAS-DCE）染色陰性（NAS-DCE　×400）

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圖3 第 2 次就診我院時患者肺部CT像

前上縱隔包塊（紅箭）伴右側大量胸腔積液（藍箭）、右肺部分膨脹不全

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圖4 患者接受 VICLP 方案化療和抗感染治療后復查CT像

前上縱隔包塊（紅箭）較前縮小，右肺復張良好，右肺炎癥、右側胸腔積液（藍箭）較前減少

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討論　淋巴母細胞淋巴瘤（lymphoblastic lymphoma，LBL）是一類高度惡性的非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma，NHL），又稱前體 LBL，好發于青年男性，常表現為原發胸腺、淋巴結和結外部位受累即 T-LBL，或累及骨髓、外周血即 T 細胞 ALL（T-ALL），具有高度侵襲性。當骨髓中幼稚淋巴細胞比例>25% 時，可定義為 T-ALL。早在 2008 年世界衛生組織已將 LBL 和 ALL 定義為同一疾病^[1]。其根據細胞免疫表型可分為 T-LBL/ALL 和 B-LBL/ALL，其中 T-LBL/ALL 占所有 LBL 的 85%～90%，約占兒童 NHL 的 30%，占所有 NHL 的比例<2%^[2]，復發率高，預后差，常累及外周血、骨髓和中樞神經系統，無標準治療方案。近年來，因高強度化療方案的使用，T-LBL/ALL 較以往的緩解率和總體生存率有所提高。因 T-LBL/ALL 常以縱隔淋巴結腫大、胸腔積液或其他非血液系統癥狀為首發，在臨床或病理診斷上存在著誤診和漏診，>70% 的患者在診斷時即為Ⅲ/Ⅳ期^[3]。筆者此次報道的患者早期淋巴瘤癥狀不典型，最先以“前上縱隔占位”就診于我院胸外科，后經上腔靜脈造影+上腔靜脈支架成形術、右側胸腔閉式引流術、胸腔鏡下胸膜活組織檢查+淋巴結組織活檢術、骨髓穿刺+病理活檢術等一系列診療措施才明確診斷，診療經過曲折。

高白細胞急性白血病（hyperleukocyte acute leukemia，HAL）是血液內科的危急重癥，HAL 是指初診時外周血白細胞計數>100×10⁹/L 的急性白血病。HAL 病情進展迅速，常伴發白細胞淤積綜合征、呼吸窘迫綜合征、高黏血癥、致命性臟器出血、彌散性血管內凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）等，屬于急性白血病中的高危、預后不良亞組^[4]。根據目前報道，成人高白細胞 ALL（hyperleukocyte ALL，HALL）發病率占白血病的 10%～30%^[5-6]，成人 HALL 的無事件生存率低，病死率、復發率高，預后差，極易出現白細胞瘀滯、DIC 及腫瘤溶解綜合征等嚴重并發癥，早期病死率高，入院后應盡早行白細胞單采術、羥基脲降白細胞等臨床干預，這些都是能有效降低早期病死率的必要手段。此外，兒童 ALL 初診時若外周血白細胞計數≥300×10⁹/L，則易出現中樞神經系統浸潤，無事件生存率低，復發率高，預后不良^[7]。同樣，在成人或老年急性髓系白血病中，高白細胞急性髓系白血病（hyperleukocytic acute myeloid leukemia，HAML）通常表現為進展快的骨髓衰竭，同時易并發凝血功能異常、白細胞瘀滯等嚴重并發癥，死亡風險極高，須給予個體化的誘導化療，進而提升生存率^[8-9]。Chen 等^[10]曾報道過一例青年男性外周血白細胞計數為 640.34×10⁹/L 的慢性粒細胞白血病（chronic myeloid leukemia，CML）患者，該患者因白細胞極高導致微循環淤滯，進而引起視網膜病變。因此，高白細胞 CML 可能具有緊急、不可逆性非血液系統器官受累的威脅。目前，高白細胞的 T-LBL/ALL 病例較為罕見，這啟示臨床醫師面對此類疾病應盡早有效采取干預措施，減輕白細胞瘀滯癥狀，糾正凝血功能異常并延緩骨髓功能衰竭，進而降低早期病死率和改善預后。

克隆性免疫球蛋白（immunoglobulin，IG）和 TCR 重排常見于淋巴細胞增殖性疾病，在 T 細胞腫瘤中，TCRB（β）、TCRG（γ）的陽性率分別為 94% 和 89%，兩者同時檢出陽性率>98%，而 TCRD（δ）重排見于淋巴細胞增殖性疾病，是 TCRB 和 TCRG 重排的補充^[11]。當然，檢測出單克隆或寡克隆重排并非就是惡性疾病，某些自身免疫性疾病、病毒感染（如 EB 病毒）、良性單克隆 γ 球蛋白血癥等疾病也會出現單克隆重排，而在部分未成熟淋巴細胞性惡性腫瘤中 IG 和 TCR 基因重排存在譜系交叉，因此 IG 和 TCR 克隆性不能特異性代表各系異常。T-LBL/ALL 患者常伴 TCR 基因的克隆重排，多數 T-ALL 患者 TCRγδ 重排陽性，而在 T-LBL 中則多為 TCRαβ 重排，本例患者外周血基因重排示 TCRD 陽性，TCRβ、TCRγ 陰性。有研究發現，伴有克隆性 TCRγ 和（或）TCRδ 基因重排的 T-LBL/ALL 在化療后很難完全緩解，即便完全緩解，在短期內也容易復發，預后差，異基因造血干細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）或者靶向藥物將是可行的治療手段^[12]。

PICALM-MLLT10 融合基因最早稱作鈣調蛋白（calmodulin1，CALM）-AF10（ALL1 fused gene from chromosome 10），由 t（10；11）（p12-13；q14-21）易位產生，此易位最初用于描述彌漫性組織細胞性淋巴瘤，常見于急性 T-ALL，約占 T-ALL 患者的 7%，多提示復發和預后不良^[13]，PICALM-MLLT10 融合的成熟淋巴細胞白血病的免疫表達常為 CD5、TCRγ/δ、CD4、CD8，而未成熟的 T 淋巴細胞白血病則表達 CD13、CD33、CD34。Ben 等^[14]研究發現，PICALM-MLLT10 融合基因陽性的 T-ALL 和急性早期前體 T 淋巴細胞白血病（early T-cell precursor acute lymphoblastic leukemia，ETP-ALL）患者在無事件生存期和總生存期上較 PICALM-MLLT10 融合基因陰性者更短，提示 PICALM-MLLT10 融合的患者預后差。此外，MLLT10 能與 CALM、混合譜系白血病（mixed lineage leukemia，MLL）等基因發生融合，MLLT10 能通過 OM-LZ（cooperation of MLL/AF10）基因序列結合組蛋白 H3 第 79 位賴氨酸（H3K79）甲基轉移酶 DOT1L（disruptor of telomeric silencing 1-like），而 DOT1L 能使 H3K79 甲基化，進而上調同源盒 A（homeobox A，HOXA）等基因的表達。DOT1L 小分子抑制劑對 MLLT10 融合的小鼠模型有良好的作用，DOT1L 抑制劑 EPZ-5676 在臨床Ⅰ期實驗中效果顯著^[15]，但 DOT1L 抑制劑無法抑制 PICALM-MLLT10 陽性的 U937 細胞增殖。由于相關研究較少，DOT1L 抑制劑的療效與應用前景還需進一步探討。此外，在早期高強度化療和緩解后維持治療期間對 PICALM-MLLT10 的微小殘留病灶的監測，是評估復發和預后的標志之一，以便及時調整臨床治療方案，最大程度改善患者預后。

在大多數急性髓性白血病（acute myeloid leukemia，AML）中可見 WT1、KDM6A/UTX（ubiquitously transcribed tetratricopeptide repeat, X chromosome）突變，并且已證實其具有預后不良意義。Bordin 等^[16]研究表明，WT1 基因突變在 T-ALL 和 AML 病例中發生率約為 10%，易產生耐藥性，存在高復發風險，遠期生存率低。KDM6A 是 X 連鎖 T-ALL 的驅動基因，KDM6A 基因突變可致 AML 化療期間產生耐藥性^[17]。Li 等^[18]研究發現，在亞洲成人 T-ALL 中觀察到 PHF6 突變的發生率為 27.1%，PHF6 突變僅限于 T 細胞譜系的淋巴腫瘤，有明顯的種族差異性， PHF6 與 NOTCH1 同時突變的患者無事件生存期明顯縮短，預后差。SH2B3 作為 Janus 激酶-信號轉導和轉錄激活因子（Janus kinase-signal transducer and activator of transcription，JAK-STAT）信號通路的負性調節因子，其突變與缺失在骨髓增殖性腫瘤、B-ALL 中提示預后不良、易復發，且易出現中樞神經系統浸潤，難以獲得較長的無事件生存期和總生存期^[19]。RUNX1 突變常見于髓系腫瘤，亦可見于 ETP-ALL，提示疾病進展快，臨床療效差，動態監測 RUNX1a 和 RUNX1b/c 異構體的表達水平可以作為化療后監測微小殘留病灶的有效指標，用于評估療效、早期識別復發風險^[20]。與此同時，張弦等^[21]研究證實，對于伴有多基因突變、染色體異常的復發難治性急性白血病，西達本胺聯合化療所取得客觀緩解率為 55%，完全緩解率為 37%，尤其是對于在 2 個療程后仍未緩解的患者盡早在療程中加入西達本胺，客觀緩解率可達 80%。

綜上，本文報道的 T-LBL/ALL 患者早期淋巴瘤癥狀不典型、進展快，歷經曲折的診治經過后明確為高度惡性的 T-LBL/ALL，且骨髓基因突變篩查結果提示存在 WT1、KDM6A、PHF6 等多個基因位點突變，綜合判斷該患者的預后差、易復發、總體生存率較低。此外，鑒于 T-LBL/ALL 的高度侵襲的特性，美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南認為無論是Ⅰ期或Ⅳ期患者，均按 ALL 的方案治療^[22]；對于找到合適干細胞移植供者的患者，化療完全緩解后推薦 allo-HSCT。本例患者白細胞極高，先行白細胞單采術及預化療，充分水化、堿化、利尿，避免直接高強度化療可能引起的腫瘤溶解綜合征，在先后行 Hyper-CVAD 方案、VICLP 方案化療各 1 個療程后，仍未完全緩解。

本例患者和家屬因經濟因素放棄 allo-HSCT 和表觀遺傳學靶向藥物治療，出院后囑其定期監測血象，但患者至今未返院治療。本例 T-LBL/ALL 伴極高白細胞、PICALM-MLLT10 融合、多基因突變極為罕見，預后極差、生存率低，且目前國際上尚無推薦治療方案。因此，此類患者首選新藥臨床試驗，其次，若患者伴有表觀遺傳學異常，高強度化療聯合表觀遺傳學靶向藥物、橋接移植或是可行的治療方法。

病例介紹　患者，男，33 歲，因“發現顏面部及右頸部浮腫 2 周”于 2019 年 2 月 14 日入我院（福建醫科大學附屬協和醫院）。患者緣于入院前 2 周無明顯誘因出現面部浮腫，以右側明顯，壓之凹陷，伴右側頸部浮腫，性質同上，伴少許干咳，當地醫院查肺部 CT 示：① 前上縱隔不規則形軟組織密度占位，縱隔多發腫大淋巴結，考慮縱隔淋巴瘤，惡性可能，建議行 CT 增強檢查；② 右肺炎性感染可能；③ 右側胸腔積液，右側胸膜增厚。未予治療，之后就診于我院，門診擬“前上縱隔占位”收治我院胸外三科，體格檢查：體溫 36.8℃，血壓 123/75 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），心率 95 次/min，呼吸頻率 21 次/min；神志清楚，精神一般，無貧血貌，顏面稍浮腫，全身皮膚無瘀點、瘀斑；左側雙鎖骨上部位可觸及一 3.5 cm×2.5 cm 大小腫物，無壓痛，與局部組織無粘連，活動度尚可，質地較韌，余淺表淋巴結未觸及腫大；雙肺呼吸音清，未聞及明顯干濕性啰音；心律整齊，無雜音；腹平軟，無壓痛、反跳痛，肝脾肋下未觸及腫大；雙下肢無浮腫，病理征陰性。入院后檢查：2019 年 2 月 14 日 CT 胸部平掃+增強（圖1）：① 縱隔、右肺門及心膈角多發腫大淋巴結，前上縱隔團塊包繞大血管為著，考慮淋巴瘤？② 右肺炎癥，右側胸腔少量胸腔積液。2 月 15 日血常規示白細胞計數 74.20×10⁹/L，血紅蛋白 159 g/L，血小板計數 330×10⁹/L；白細胞手工分類：分葉核中性粒細胞 10%，淋巴細胞 2%，幼稚細胞 88%，血小板分布常見。血生化示乳酸脫氫酶 714 U/L，余指標未見異常；糖鏈抗原 125（carbohydrate antigen 125，CA125）121.5 U/mL。全腹彩色多普勒超聲：① 右肝高回聲斑（血管瘤？）；② 脾腫大；③ 前列腺增大；④ 右側胸腔積液。于 2 月 18 日在全身麻醉下行“上腔靜脈造影+上腔靜脈支架成形術”，2 月 19 日行“右側胸腔閉式引流術”，2 月 20 日在局部麻醉下行“胸腔鏡下胸膜活組織檢查+淋巴結組織活檢術”，術中順利，術后恢復可。于 2 月 22 日轉入血液科進一步治療，2 月 26 日行骨髓穿刺+病理活檢術，3 月 1 日淋巴結、胸膜結節病理結果示：左鎖骨上淋巴結、右側胸膜結節 T 淋巴母細胞淋巴瘤（T-lymphoblastic lymphoma，T-LBL）。免疫組織化學結果示白細胞分化抗原（cluster of differentiation，CD）79a、B 細胞淋巴瘤/白血病（B-cell lymphoma/leukemia，bcl）-2、CD43、CD34、CD99、CD7 陽性，CD19、CD20 示淋巴細胞陽性，CD3、CD5、CD8、CD2、CD4 示 T 淋巴細胞陽性，CD21、CD23 示淋巴濾泡樹突細胞網破壞，bcl-6、CD10、細胞周期蛋白（cyclin）D1、廣譜細胞角蛋白（pan cytokeratin，CKpan）、多發性骨髓瘤癌基因 1（multiple myeloma oncogene 1，MUM1）、堿性磷酸酶 80、B 細胞特異性激活蛋白（cell specific activator protein，PAX-5）、CD1a、CD117 陰性。原位雜交：EB 病毒編碼的小 RNA（Epstein-Barr virus encoded small RNA，EBER）陰性。骨髓常規（圖2）示：急性淋巴細胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）。骨髓病理示：髂后蘇木精-伊紅及碘酸雪夫（periodic acid-Schiff，PAS）染色示急性白血病，免疫分析傾向急性 T 淋巴細胞白血病，網狀纖維染色 0～1 級；免疫組織化學：CD2（?）、CD3（±）、CD5（±）、CD7（+++）、PAX-5（?）、CD99（+++）、CD34（+++）、末端脫氧核苷酸轉移酶（+）、髓過氧化物酶（+）、CD117（?）、CD20（±）。骨髓流式細胞學檢測示：91.0%（占全部有核細胞的比例）表達人類白細胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）-DR、CD34、CD7、CD33、CD15dim、CD38，考慮急性白血病。融合基因示：陰性或低于檢測靈敏度。外周血基因重排示 T 細胞受體-delta（T cell receptor-delta，TCRD）陽性，TCRβ、TCRγ 陰性；骨髓染色體示：46，XY（8），可見 8 個正常中期核型。結合相關回報的檢查結果，考慮診斷為“T-LBL/白血病（TCRD 重排）”。患者于 2019 年 3 月 6 日返院，查血常規示：白細胞計數 210.60×10⁹/L，血紅蛋白 131 g/L，血小板計數 163×10⁹/L；白細胞手工分類：分葉核中性粒細胞 2%，幼稚細胞 98%，血小板分布常見。血生化：白蛋白 33.9 g/L，乳酸脫氫酶 890 U/L，余指標未見異常。男性腫瘤標志物檢測示 CA125 101.89 U/mL，神經元特異性烯醇化酶 66.76 ng/mL，余指標未見異常。于 3 月 7 日予 Hyper-CVAD 方案化學治療（化療）：環磷酰胺 0.5 g/次，1 次/d，第 1～3 天用藥；長春地辛 4 mg/次，1 次/d，第 4 天用藥；地塞米松 40 mg/次，1 次/d，第 1～4 天用藥；多柔比星脂質體第 4 天一次用藥 20 mg，第 5 天一次用藥 40 mg。住院期間合并口腔感染，予美洛西林舒巴坦抗感染，癥狀好轉。出院后患者未遵醫囑及時返院治療，自行口服中草藥（具體不詳），于 2019 年 4 月 21 日患者因“咳嗽、氣促伴發熱”再次就診于我院，查血常規示：白細胞計數 575.72×10⁹/L，血紅蛋白 58.0 g/L，血小板計數 37×10⁹/L；白細胞手工分類：幼稚細胞 100%，血小板分布少見。急查肝功能+生化 8 項+腎功能示：血糖 2.46 mmol/L，乳酸脫氫酶 1 285 U/L，余指標未見明顯異常；血漿乳酸測定：乳酸 7.90 mmol/L；N 氨基末端腦鈉肽前體 207 pg/mL。4 月 21 日肺部 CT 平掃（圖3）示：① 縱隔、右肺門及心膈角多發腫大淋巴結，前上縱隔團塊包繞大血管為著，較前大致相仿；② 右肺炎癥較前增多，右側胸腔積液較前增多，伴右肺部分膨脹不全。4 月 23 日白血病融合基因檢測報告示：磷脂酰肌醇結合性網格蛋白裝配蛋白（phosphatidylinositol-binding clathrin assembly protein，PICALM）-MLLT10（myeloid/lymphoid or mixed-lineage leukemia translocated to 10）陽性（提示預后不良）。基因突變檢測報告示：Wilms 瘤基因 1（Wilms tumor gene1，WT1）、KDM6A（lysine-specific demethylase 6A）、PHF6（plant homeodomain finger protein 6）、SH2B（Src homology 2）銜接蛋白 3（SH2B adaptor protein 3，SH2B3）、NOTCH1（Notch1 受體基因）、Runt-相關轉錄因子 1（Runt-related transcription factor 1，RUNX1）基因突變。4 月 23 日急性 T 淋巴細胞白血病免疫分型示：異常細胞群約占有核細胞的 98.14%，表達 CD34、CD7、CD38、CD33、CD123，少部分細胞表達 CD15，部分表達胞漿 CD3（陽性率 40.70%），弱表達 HLA-DR，符合 T 淋巴母細胞白血病。入院后緊急予白細胞單采術降白細胞，予 CP 方案預處理：環磷酰胺 200 mg/次，1 次/d，第 1～3 天用藥；地塞米松 10 mg/次，1 次/d，第 1～3 天用藥。再于 4 月 25 日行 VICLP 方案化療：長春地辛 4 mg/次，1 次/d，第 1 天和第 8 天用藥；伊達比星 10 mg/次，1 次/d，第 1～3 天及第 8 天用藥；環磷酰胺 0.6 g/次，1 次/d，第 1 天用藥；培門冬酶 3 750 U/次，1 次/d，第 5 天用藥；地塞米松第 1～11 天用藥 10 mg/次，1 次/d，第 12～13 天用藥 7.5 mg/次，1 次/d，第 14 天用藥 5 mg/次，1 次/d。同時予抗感染處理。治療后患者發熱、咳嗽、氣促等癥狀好轉。5 月 5 日復查肺部 CT 平掃（圖4）示：① 雙腋窩、縱隔、右肺門及心膈角多發腫大淋巴結，前上縱隔團塊包繞大血管為著，較前縮小；② 右肺復張良好，右肺炎癥較前減少，右側胸腔積液較前減少；③ 右肺尖小結節，較前大致相仿；④ 右側經外周靜脈置入中心靜脈導管后，上腔靜脈支架后。5 月 7 日復查血常規示：白細胞計數 25.06×10⁹/L，血紅蛋白 61.0 g/L，血小板計數 29×10⁹/L；白細胞手工分類：淋巴細胞 71%，幼稚細胞 29%，血小板分布少見。患者于 2019 年 5 月 8 日出院，出院至今患者未再返院行化療。

圖1 確診前患者肺部CT像

前上縱隔包塊（紅箭）伴少量胸腔積液（藍箭）

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圖2 骨髓常規圖像

a. 骨髓涂片（瑞士染色　×400）示骨髓有核細胞增生明顯活躍，粒系、紅系增生減低，原幼粒淋巴細胞占 90.5%；b. 過氧化物酶（peroxidase，POX）染色陰性（POX　×400）；c. PAS 染色陽性率 19%（PAS　×400）；d. 氯醋酸 AS-D 萘酚酯酶（Naphthal AS-D Chloroacetate，NAS-DCE）染色陰性（NAS-DCE　×400）

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圖3 第 2 次就診我院時患者肺部CT像

前上縱隔包塊（紅箭）伴右側大量胸腔積液（藍箭）、右肺部分膨脹不全

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圖4 患者接受 VICLP 方案化療和抗感染治療后復查CT像

前上縱隔包塊（紅箭）較前縮小，右肺復張良好，右肺炎癥、右側胸腔積液（藍箭）較前減少

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討論　淋巴母細胞淋巴瘤（lymphoblastic lymphoma，LBL）是一類高度惡性的非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma，NHL），又稱前體 LBL，好發于青年男性，常表現為原發胸腺、淋巴結和結外部位受累即 T-LBL，或累及骨髓、外周血即 T 細胞 ALL（T-ALL），具有高度侵襲性。當骨髓中幼稚淋巴細胞比例>25% 時，可定義為 T-ALL。早在 2008 年世界衛生組織已將 LBL 和 ALL 定義為同一疾病^[1]。其根據細胞免疫表型可分為 T-LBL/ALL 和 B-LBL/ALL，其中 T-LBL/ALL 占所有 LBL 的 85%～90%，約占兒童 NHL 的 30%，占所有 NHL 的比例<2%^[2]，復發率高，預后差，常累及外周血、骨髓和中樞神經系統，無標準治療方案。近年來，因高強度化療方案的使用，T-LBL/ALL 較以往的緩解率和總體生存率有所提高。因 T-LBL/ALL 常以縱隔淋巴結腫大、胸腔積液或其他非血液系統癥狀為首發，在臨床或病理診斷上存在著誤診和漏診，>70% 的患者在診斷時即為Ⅲ/Ⅳ期^[3]。筆者此次報道的患者早期淋巴瘤癥狀不典型，最先以“前上縱隔占位”就診于我院胸外科，后經上腔靜脈造影+上腔靜脈支架成形術、右側胸腔閉式引流術、胸腔鏡下胸膜活組織檢查+淋巴結組織活檢術、骨髓穿刺+病理活檢術等一系列診療措施才明確診斷，診療經過曲折。

高白細胞急性白血病（hyperleukocyte acute leukemia，HAL）是血液內科的危急重癥，HAL 是指初診時外周血白細胞計數>100×10⁹/L 的急性白血病。HAL 病情進展迅速，常伴發白細胞淤積綜合征、呼吸窘迫綜合征、高黏血癥、致命性臟器出血、彌散性血管內凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）等，屬于急性白血病中的高危、預后不良亞組^[4]。根據目前報道，成人高白細胞 ALL（hyperleukocyte ALL，HALL）發病率占白血病的 10%～30%^[5-6]，成人 HALL 的無事件生存率低，病死率、復發率高，預后差，極易出現白細胞瘀滯、DIC 及腫瘤溶解綜合征等嚴重并發癥，早期病死率高，入院后應盡早行白細胞單采術、羥基脲降白細胞等臨床干預，這些都是能有效降低早期病死率的必要手段。此外，兒童 ALL 初診時若外周血白細胞計數≥300×10⁹/L，則易出現中樞神經系統浸潤，無事件生存率低，復發率高，預后不良^[7]。同樣，在成人或老年急性髓系白血病中，高白細胞急性髓系白血病（hyperleukocytic acute myeloid leukemia，HAML）通常表現為進展快的骨髓衰竭，同時易并發凝血功能異常、白細胞瘀滯等嚴重并發癥，死亡風險極高，須給予個體化的誘導化療，進而提升生存率^[8-9]。Chen 等^[10]曾報道過一例青年男性外周血白細胞計數為 640.34×10⁹/L 的慢性粒細胞白血病（chronic myeloid leukemia，CML）患者，該患者因白細胞極高導致微循環淤滯，進而引起視網膜病變。因此，高白細胞 CML 可能具有緊急、不可逆性非血液系統器官受累的威脅。目前，高白細胞的 T-LBL/ALL 病例較為罕見，這啟示臨床醫師面對此類疾病應盡早有效采取干預措施，減輕白細胞瘀滯癥狀，糾正凝血功能異常并延緩骨髓功能衰竭，進而降低早期病死率和改善預后。

克隆性免疫球蛋白（immunoglobulin，IG）和 TCR 重排常見于淋巴細胞增殖性疾病，在 T 細胞腫瘤中，TCRB（β）、TCRG（γ）的陽性率分別為 94% 和 89%，兩者同時檢出陽性率>98%，而 TCRD（δ）重排見于淋巴細胞增殖性疾病，是 TCRB 和 TCRG 重排的補充^[11]。當然，檢測出單克隆或寡克隆重排并非就是惡性疾病，某些自身免疫性疾病、病毒感染（如 EB 病毒）、良性單克隆 γ 球蛋白血癥等疾病也會出現單克隆重排，而在部分未成熟淋巴細胞性惡性腫瘤中 IG 和 TCR 基因重排存在譜系交叉，因此 IG 和 TCR 克隆性不能特異性代表各系異常。T-LBL/ALL 患者常伴 TCR 基因的克隆重排，多數 T-ALL 患者 TCRγδ 重排陽性，而在 T-LBL 中則多為 TCRαβ 重排，本例患者外周血基因重排示 TCRD 陽性，TCRβ、TCRγ 陰性。有研究發現，伴有克隆性 TCRγ 和（或）TCRδ 基因重排的 T-LBL/ALL 在化療后很難完全緩解，即便完全緩解，在短期內也容易復發，預后差，異基因造血干細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）或者靶向藥物將是可行的治療手段^[12]。

PICALM-MLLT10 融合基因最早稱作鈣調蛋白（calmodulin1，CALM）-AF10（ALL1 fused gene from chromosome 10），由 t（10；11）（p12-13；q14-21）易位產生，此易位最初用于描述彌漫性組織細胞性淋巴瘤，常見于急性 T-ALL，約占 T-ALL 患者的 7%，多提示復發和預后不良^[13]，PICALM-MLLT10 融合的成熟淋巴細胞白血病的免疫表達常為 CD5、TCRγ/δ、CD4、CD8，而未成熟的 T 淋巴細胞白血病則表達 CD13、CD33、CD34。Ben 等^[14]研究發現，PICALM-MLLT10 融合基因陽性的 T-ALL 和急性早期前體 T 淋巴細胞白血病（early T-cell precursor acute lymphoblastic leukemia，ETP-ALL）患者在無事件生存期和總生存期上較 PICALM-MLLT10 融合基因陰性者更短，提示 PICALM-MLLT10 融合的患者預后差。此外，MLLT10 能與 CALM、混合譜系白血病（mixed lineage leukemia，MLL）等基因發生融合，MLLT10 能通過 OM-LZ（cooperation of MLL/AF10）基因序列結合組蛋白 H3 第 79 位賴氨酸（H3K79）甲基轉移酶 DOT1L（disruptor of telomeric silencing 1-like），而 DOT1L 能使 H3K79 甲基化，進而上調同源盒 A（homeobox A，HOXA）等基因的表達。DOT1L 小分子抑制劑對 MLLT10 融合的小鼠模型有良好的作用，DOT1L 抑制劑 EPZ-5676 在臨床Ⅰ期實驗中效果顯著^[15]，但 DOT1L 抑制劑無法抑制 PICALM-MLLT10 陽性的 U937 細胞增殖。由于相關研究較少，DOT1L 抑制劑的療效與應用前景還需進一步探討。此外，在早期高強度化療和緩解后維持治療期間對 PICALM-MLLT10 的微小殘留病灶的監測，是評估復發和預后的標志之一，以便及時調整臨床治療方案，最大程度改善患者預后。

在大多數急性髓性白血病（acute myeloid leukemia，AML）中可見 WT1、KDM6A/UTX（ubiquitously transcribed tetratricopeptide repeat, X chromosome）突變，并且已證實其具有預后不良意義。Bordin 等^[16]研究表明，WT1 基因突變在 T-ALL 和 AML 病例中發生率約為 10%，易產生耐藥性，存在高復發風險，遠期生存率低。KDM6A 是 X 連鎖 T-ALL 的驅動基因，KDM6A 基因突變可致 AML 化療期間產生耐藥性^[17]。Li 等^[18]研究發現，在亞洲成人 T-ALL 中觀察到 PHF6 突變的發生率為 27.1%，PHF6 突變僅限于 T 細胞譜系的淋巴腫瘤，有明顯的種族差異性， PHF6 與 NOTCH1 同時突變的患者無事件生存期明顯縮短，預后差。SH2B3 作為 Janus 激酶-信號轉導和轉錄激活因子（Janus kinase-signal transducer and activator of transcription，JAK-STAT）信號通路的負性調節因子，其突變與缺失在骨髓增殖性腫瘤、B-ALL 中提示預后不良、易復發，且易出現中樞神經系統浸潤，難以獲得較長的無事件生存期和總生存期^[19]。RUNX1 突變常見于髓系腫瘤，亦可見于 ETP-ALL，提示疾病進展快，臨床療效差，動態監測 RUNX1a 和 RUNX1b/c 異構體的表達水平可以作為化療后監測微小殘留病灶的有效指標，用于評估療效、早期識別復發風險^[20]。與此同時，張弦等^[21]研究證實，對于伴有多基因突變、染色體異常的復發難治性急性白血病，西達本胺聯合化療所取得客觀緩解率為 55%，完全緩解率為 37%，尤其是對于在 2 個療程后仍未緩解的患者盡早在療程中加入西達本胺，客觀緩解率可達 80%。

綜上，本文報道的 T-LBL/ALL 患者早期淋巴瘤癥狀不典型、進展快，歷經曲折的診治經過后明確為高度惡性的 T-LBL/ALL，且骨髓基因突變篩查結果提示存在 WT1、KDM6A、PHF6 等多個基因位點突變，綜合判斷該患者的預后差、易復發、總體生存率較低。此外，鑒于 T-LBL/ALL 的高度侵襲的特性，美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南認為無論是Ⅰ期或Ⅳ期患者，均按 ALL 的方案治療^[22]；對于找到合適干細胞移植供者的患者，化療完全緩解后推薦 allo-HSCT。本例患者白細胞極高，先行白細胞單采術及預化療，充分水化、堿化、利尿，避免直接高強度化療可能引起的腫瘤溶解綜合征，在先后行 Hyper-CVAD 方案、VICLP 方案化療各 1 個療程后，仍未完全緩解。

本例患者和家屬因經濟因素放棄 allo-HSCT 和表觀遺傳學靶向藥物治療，出院后囑其定期監測血象，但患者至今未返院治療。本例 T-LBL/ALL 伴極高白細胞、PICALM-MLLT10 融合、多基因突變極為罕見，預后極差、生存率低，且目前國際上尚無推薦治療方案。因此，此類患者首選新藥臨床試驗，其次，若患者伴有表觀遺傳學異常，高強度化療聯合表觀遺傳學靶向藥物、橋接移植或是可行的治療方法。