子宮內膜異位癥（endometriosis，EM）是一種常見的婦科良性疾病，病因機制復雜，缺乏統一認識，近年來，干/祖細胞學說逐漸受到學者認可。子宮內膜中存在干/祖細胞，研究人員對干/祖細胞特異性標志物的認識得到了進一步發展，這對分選干/祖細胞并進一步闡述其在 EM 發病機制中的作用有著重要意義。目前，研究較多的子宮內膜干細胞信號通路包括 Wnt、Hedgehog、Notch、磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶 B、Smad/結締組織生長因子、CXCL12 / CXCR4 等，這些信號通路可調節子宮內膜干/祖細胞的增殖和遷移從而參與 EM 的發生發展。探究信號通路如何調節干細胞參與 EM 的發病，有助于闡明 EM 的具體發病機制并為其治療提供新方向。該文將對其展開綜述。
引用本文： 朱大秀, 張真真, 朱利, 黃美華, 萬貴平. 子宮內膜干/祖細胞在子宮內膜異位癥發病中的作用及研究進展. 華西醫學, 2020, 35(1): 84-88. doi: 10.7507/1002-0179.201908035 復制
子宮內膜異位癥（endometriosis，EM）是指子宮內膜組織（腺體和間質）出現在子宮體以外的部位而形成的一種常見婦科疾病，其在生育期婦女中的發病率為 10%～15%，在不孕女性中的發病率為 20%～50%[1]。該疾病的病因機制復雜，主要有經血逆流種植學說、體腔上皮化生學說、血管及淋巴轉移學說、免疫炎癥反應以及遺傳因素等[2]，但具體機制尚缺乏統一認識。隨著對 EM 研究的深入，研究表明子宮內膜中存在干/祖細胞，并且子宮內膜干/祖細胞對子宮內膜的周期性修復和再生有影響，可能參與了 EM 的發生發展[3]。近年來干細胞學說逐漸得到認可，新的干/祖細胞表面標志物不斷被發現，干細胞相關信號通路與 EM 的發生密切相關，為 EM 的治療提供了新的思路。現將干/祖細胞學說、子宮內膜干/祖細胞標志物及相關信號通路的研究進展綜述如下。
1 EM 干/祖細胞學說
EM 的發病機制尚不清楚，最廣為接受的是“經血逆流種植”學說[4]，但這一學說無法解釋在多數育齡女性中存在經血逆流，但只有少數人發病的現象，也無法解釋女性在初潮前發生 EM 的情況。在發現子宮內膜干/祖細胞后，這些現象可以得到解釋。經血經輸卵管進入腹腔，附著于盆腔器官和側壁，含有子宮內膜干/祖細胞的碎片附著于間皮細胞并促進病灶生長。而女性在初潮前發生 EM 可能和新生兒子宮出血有關[5]。5% 的女嬰在出生時因母體孕激素撤退而發生新生兒子宮內膜脫落，即新生兒子宮出血，有些子宮內膜碎片受到宮頸黏液的阻擋，可能會發生逆流。據推測，這些逆流的子宮內膜碎片經輸卵管進入腹腔，侵入間皮細胞，并保持休眠狀態。隨著青春期發育和月經來潮，升高的雌激素重新激活干/祖細胞，從而導致 EM 異位病灶的生長[6]。這表明干/祖細胞在正常條件下大部分處于休眠狀態，但在病理條件或外部刺激下表現出不同程度的再生和更新能力。越來越多的學者認為 EM 的形成是在干細胞與局部微環境共同作用下形成的，此學說可歸納為“種子”與“土壤”學說，其認為各種來源的干細胞為“種子”，逆流經血、局部的微環境、全身環境等為“土壤”；當“種子”與“土壤”同時存在時，EM 就會發生[7]。
2 子宮內膜干/祖細胞標志物
Chan 等[8]從子宮內膜組織中分離出子宮內膜干細胞，證實了干細胞的存在。Kao 等[9]從卵巢子宮內膜異位囊腫中分離出異位子宮內膜間充質干細胞（mesenchymal stem cell，MSC），經過體外實驗證實其可向骨、軟骨、脂肪、心肌細胞分化，表現出較強的增殖和克隆形成能力，具有干細胞特性。近年來，研究人員發現子宮內膜干/祖細胞與 EM 的復發、侵襲、轉移等均存在相關性[10]，找到子宮內膜干/祖細胞的特異性標志物有助于闡明 EM 的發病機制。子宮內膜干/祖細胞包括子宮內膜 MSC、子宮內膜上皮祖細胞（epithelial progenitor cell，EP）、側群細胞等[11]，目前對子宮內膜干/祖細胞特異性標志物的認識得到了進一步發展。
2.1 子宮內膜 MSC
子宮內膜 MSC 是多能的、自我更新的成體干細胞，存在于子宮內膜的基底層和功能層[12]。早在 2007 年 Schwab 等[13]使用標志物 CD146+ 和血小板衍生生長因子受體 β（platelet-derived growth factor receptors beta，PDGFRβ）從原代組織中分離出 MSC，使用 2 種標志物分離 MSC 需要 2 次流式分選，2 次連續操作可能影響細胞活力。Masuda 等[14]通過磁珠選擇的方法用單個標志物 SUSD2+ 細胞（以前稱為 W5C5 細胞）鑒定出 MSC，單個標志物的發現為鑒定 MSC 提供了簡單且有效的方法。CD146+ 、PDGFRβ 和 SUSD2+ 將 MSC 分別定位于基底層和功能層的周細胞和血管周細胞中。在增殖期，SUSD2+ 細胞的數量增加，提示其可能在功能層的快速生長中起作用。在萎縮性和經雌激素治療的絕經后婦女的子宮內膜中也存在 SUSD2+ 細胞[15]。在小鼠腎被膜下移植 MSC 可重建子宮內膜樣組織[14]，表明子宮內膜 MSC 具有再生潛能。
2.2 子宮內膜 EP
子宮內膜 EP 是具有克隆性的上皮細胞，可能存在于子宮內膜基底部。最近，Nguyen 等[16]通過鑒定絕經前后子宮內膜上皮細胞之間差異表達的表面標記基因，把神經鈣黏素鑒定為人類 EP 的第一個特異性標志物，并且通過雙色免疫熒光和共聚焦顯微鏡觀察子宮內膜中表達神經鈣黏素細胞的特征、位置和表型，提示 EP 位于絕經前后子宮內膜中近子宮肌層的基底層的基部腺體。研究顯示 EM 的發生、發展依賴于充足的血液供應，EP 參與了血管的形成[17]。
2.3 側群細胞
側群表型是哺乳動物中成體干細胞的通用標記。Kato[18]通過流式熒光染料 Hoechst 33342 在子宮內膜中分離出側群細胞，其具有干細胞的特性，可以長期增殖。體外實驗中，Miyazaki 等[19]使用子宮內膜細胞特定標志物對細胞類型進行鑒定，發現側群細胞含有 CD326+上皮細胞、CD10+ 間質細胞、CD31+ 內皮細胞、CD34+（內皮細胞、造血干細胞）和 CD146+（內皮細胞、MSC），其中內皮細胞占主要部分。在體實驗中，從子宮內膜細胞分離的側群細胞感染慢病毒以表達紅色熒光蛋白 TdTom，將側群細胞與未標記的子宮內膜細胞混合，移植到去卵巢免疫缺陷小鼠的腎包膜下，在腎包膜下可重建子宮內膜樣組織，免疫熒光顯示 TdTom 標記的側群細胞可分化子宮內膜間質細胞、上皮細胞、內皮細胞。內皮細胞和 MSC（CD146+、PDGFRβ+）的富集[20]提示子宮內膜側群細胞在子宮內膜再生過程中具有促血管新生的作用。
3 子宮內膜干細胞信號通路
目前，研究較多的子宮內膜干細胞相關信號通路包括 Wnt、Hedgehog、Notch、磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）/蛋白激酶 B（protein kinase B，PKB，又稱 Akt）、Smad/結締組織生長因子（connective tissue growth factor，CTGF）、CXCL12 / CXCR4 等通路。探究信號通路如何調節干細胞參與 EM 的發生發展，有助于探討 EM 的發病機制并為其治療提供新方向。
3.1 Wnt 信號通路
Wnt 信號通路是調節干細胞的重要信號通路之一，多種疾病與它的激活、失調密切相關。Wnt 信號通路通過促進疾病相關生長因子的過度表達促使疾病的發生，它還在維持各種干細胞功能（如胚胎干細胞和腫瘤干細胞）中發揮重要的調節作用。Mohammed 等[21]認為 Wnt/β-聯蛋白（β-catenin）信號通路在多種婦科腫瘤如乳腺癌、卵巢癌、子宮內膜癌及宮頸癌中異常表達，可導致婦科腫瘤干細胞的無限增殖及生長，從而促使腫瘤發生。Zhang[22]發現乳腺癌干細胞與正常乳腺干細胞相比，Wnt 信號通路相關蛋白表達增高，通過抑制 Wnt/β-catenin 信號轉導途徑可以抑制乳腺癌細胞的增殖和遷移。Wnt 信號通路在干細胞向子宮內膜細胞分化的過程中發揮著重要作用。有研究在人胚胎干細胞向子宮內膜分化的過程中發現，Wnt5A 參與人胚胎干細胞向子宮內膜細胞分化，而分泌型卷曲相關蛋白在該過程中起抑制作用[23]。Li 等[24]通過卵巢子宮內膜異位囊腫患者在位、異位 MSC 條件培養基培養間質細胞，發現間質細胞纖維化標志物表達增高，異位 MSC 較在位 MSC 表達及分泌更多的轉化生長因子 β1 和 Wnt1，從而增加細胞核中 β-catenin 的水平，進一步激活下游 Axin-2 基因表達，促進間質細胞增殖、遷移、侵襲和纖維化，這提示子宮內膜 MSC 可以通過旁分泌轉化生長因子 β1 和 Wnt1 激活 Wnt/β-catenin 信號通路，促進 EM 纖維化。
3.2 Hedgehog 信號通路
Hedgehog 信號通路參與調控組織動態平衡、再生和干細胞維持[25]，是一條經典的干細胞調控通路，主要組成部分為 Hh 配體、2 個細胞膜跨膜蛋白受體 Ptch 和 Smo 以及轉錄因子 Gli（包括 Gli1、Gli2、Gli3 3 種亞型）。腫瘤干細胞可通過 Hedgehog 通路的異常激活從而在各種類型的腫瘤中起著重要的作用。Valenti 等[26]發現乳腺癌干細胞可分泌配體 Shh 激活 Hedgehog 信號通路，且 Hedgehog 通路抑制劑可抑制乳腺癌干細胞的增殖。盧小路等[27]研究表明，半枝蓮可以抑制結腸腫瘤干細胞標記基因 CD133 和 Lgr5 的表達，降低結腸腫瘤干細胞中 Hedgehog 信號通路基因 Ptch1 和 Gli1 mRNA 轉錄，從而抑制結腸腫瘤干細胞體外活性和結腸腫瘤干細胞球形成，提示半枝蓮可通過 Hedgehog 信號通路抑制結腸腫瘤干細胞的自我更新。Hedgehog 信號通路對許多組織中的成體干細胞的維持和增殖至關重要，而 EM 患者異位病灶與分泌性子宮內膜相比，成體干細胞標志物 Musashi 和 SOX-2 顯示高表達[28-29]。Heard 等[30]實驗發現，子宮內膜組織 KLF9 表達缺失通過 Hedgehog 信號通路失調促進子宮內膜異位病灶的形成。Hedgehog 信號通路失調可調控子宮內膜干細胞參與 EM 的發病。
3.3 Notch 信號通路
Notch 信號通路通過調控干細胞的維持，構成了多細胞發育的中心機制，影響了許多增殖、分化和凋亡的生理過程。Notch 信號通路由 4 個跨膜受體（notch1-4）和 5 個 Jagged/Delta 樣家族的跨膜配體介導。成體干細胞標志物 notch 和 numb 是進化上高度保守的蛋白，參與細胞命運的決定。Schüring 等[31]發現與正常子宮內膜組織相比，EM 患者在位內膜管腔上皮中 numb、腺體中 notch-1 表達顯著升高，在位子宮內膜的干細胞標志物 notch 和 numb 與 EM 及其臨床表現相關。He 等[32]通過短發卡 RNA 敲除 Notch1 后發現子宮內膜干細胞增殖和遷移顯著下降。此外，分別將 Notch1 敲除或未敲除的人子宮內膜基質和上皮干細胞注射到裸鼠腹腔內，發現用 Notch1 敲除的小鼠模型異位病灶的體積明顯小于對照組，表明 Notch1 的缺失抑制了異位病灶的進展，進一步提示了 Notch1 信號通過調節子宮內膜上皮和基質干細胞的增殖和遷移可能參與 EM 的發生和發展，抑制 Notch1 可能有助于 EM 的治療。
3.4 PI3K/Akt 信號通路
PI3K/Akt 信號通路是一條高度保守的信號通路，主要通過激活核糖體激酶從而調節腫瘤細胞的生長、增殖、侵襲和轉移。Diao 等[33]發現，與正常子宮內膜組織相比，EM 患者子宮內膜組織中 CCL19 及其受體 CCR7 的表達顯著增加，CCL19/CCR7 相互作用顯著增強了子宮內膜間質細胞中 Akt、Bcl2、基質金屬蛋白酶 2 和基質金屬蛋白酶 9 的磷酸化，激活 PI3K/Akt 信號通路，增強子宮內膜間質細胞增殖和侵襲，從而促進 EM 發生。正常子宮內膜和異位內膜組織中的上皮細胞表達干細胞標志物 c-kit，c-kit 是一種原癌基因，其編碼酪氨酸激酶受體，配體是干細胞因子（stem cell factor，SCF）。Franco-Murillo 等[34]研究發現 c-kit 和 SCF 在 EM 患者子宮內膜組織中的表達高于正常子宮內膜組織，Akt 和糖原合成酶激酶 3β（glycogen synthase kinase 3β，GSK3β）的表達無差別。與正常子宮內膜組織相反，在 EM 患者子宮內膜組織中磷酸化 Akt 和磷酸化 GSK3β 在分泌期保持過表達，提示 SCF/c-kit 可通過 Akt/GSK3β 促進上皮細胞增殖和存活，EM 患者分泌期細胞持續增殖與 Akt/GSK3β 信號通路的失調有關。這些研究表明，PI3K/Akt 信號通路可能參與子宮內膜干細胞的調控，并與 EM 的發病機制密切相關。
3.5 其他信號通路
Zhang 等[35]發現 EM 患者腹腔液中激活素 A 高表達，激活素 A 可促進 MSC 向肌成纖維細胞分化，增強 CTGF 的表達。研究發現激活素 A 通過信號轉導及轉錄激活因子 3 依賴的 Smad/CTGF 通路誘導子宮內膜 MSC 向肌成纖維細胞分化，在體實驗中，阻斷激活素 A 信號可抑制子宮 MSC 向肌成纖維細胞分化，減輕 EM 小鼠的纖維化。Li 等[36]將 DsRed+ 小鼠子宮內膜組織移植到 DsRed- 小鼠腹腔，建立 EM 模型。研究人員發現 EM 小鼠血液中存在 DsRed+ 細胞，循環供體細胞表達 CXCR4 和 MSC 生物標志物，在 EM 小鼠腹腔壁和周圍血管中存在表達 DsRed、CXCR4 和 MSC 標志物的細胞，提示對 EM 和血管生成有促進作用。EM 病灶表達高水平的 CXCL12，即 CXCR4 的配體，CXCR4/CXCL12 通路參與 EM 小鼠異位病灶的擴張和增殖，提示 CXCL12/CXCR4 軸可能在 EM 發病中起著重要的作用，通過抑制 CXCL12 / CXCR4 軸可能是治療 EM 的一種新穎方法。
4 展望
EM 病因機制尚不明確，故治療效果不理想，如復發率較高，治療不育困難，對疼痛的緩解有限等。干/祖細胞學說從個體差異的角度為闡述 EM 的發病機制提供了新的視角，關于 EM 干/祖細胞學說的研究在不斷地推進，找到子宮內膜干/祖細胞的特異標志物有助于分選干/祖細胞，探究信號通路調節干/祖細胞參與 EM 的具體發病機制，可為有效治療 EM 提供新的角度。
子宮內膜異位癥（endometriosis，EM）是指子宮內膜組織（腺體和間質）出現在子宮體以外的部位而形成的一種常見婦科疾病，其在生育期婦女中的發病率為 10%～15%，在不孕女性中的發病率為 20%～50%[1]。該疾病的病因機制復雜，主要有經血逆流種植學說、體腔上皮化生學說、血管及淋巴轉移學說、免疫炎癥反應以及遺傳因素等[2]，但具體機制尚缺乏統一認識。隨著對 EM 研究的深入，研究表明子宮內膜中存在干/祖細胞，并且子宮內膜干/祖細胞對子宮內膜的周期性修復和再生有影響，可能參與了 EM 的發生發展[3]。近年來干細胞學說逐漸得到認可，新的干/祖細胞表面標志物不斷被發現，干細胞相關信號通路與 EM 的發生密切相關，為 EM 的治療提供了新的思路。現將干/祖細胞學說、子宮內膜干/祖細胞標志物及相關信號通路的研究進展綜述如下。
1 EM 干/祖細胞學說
EM 的發病機制尚不清楚，最廣為接受的是“經血逆流種植”學說[4]，但這一學說無法解釋在多數育齡女性中存在經血逆流，但只有少數人發病的現象，也無法解釋女性在初潮前發生 EM 的情況。在發現子宮內膜干/祖細胞后，這些現象可以得到解釋。經血經輸卵管進入腹腔，附著于盆腔器官和側壁，含有子宮內膜干/祖細胞的碎片附著于間皮細胞并促進病灶生長。而女性在初潮前發生 EM 可能和新生兒子宮出血有關[5]。5% 的女嬰在出生時因母體孕激素撤退而發生新生兒子宮內膜脫落，即新生兒子宮出血，有些子宮內膜碎片受到宮頸黏液的阻擋，可能會發生逆流。據推測，這些逆流的子宮內膜碎片經輸卵管進入腹腔，侵入間皮細胞，并保持休眠狀態。隨著青春期發育和月經來潮，升高的雌激素重新激活干/祖細胞，從而導致 EM 異位病灶的生長[6]。這表明干/祖細胞在正常條件下大部分處于休眠狀態，但在病理條件或外部刺激下表現出不同程度的再生和更新能力。越來越多的學者認為 EM 的形成是在干細胞與局部微環境共同作用下形成的，此學說可歸納為“種子”與“土壤”學說，其認為各種來源的干細胞為“種子”，逆流經血、局部的微環境、全身環境等為“土壤”；當“種子”與“土壤”同時存在時，EM 就會發生[7]。
2 子宮內膜干/祖細胞標志物
Chan 等[8]從子宮內膜組織中分離出子宮內膜干細胞，證實了干細胞的存在。Kao 等[9]從卵巢子宮內膜異位囊腫中分離出異位子宮內膜間充質干細胞（mesenchymal stem cell，MSC），經過體外實驗證實其可向骨、軟骨、脂肪、心肌細胞分化，表現出較強的增殖和克隆形成能力，具有干細胞特性。近年來，研究人員發現子宮內膜干/祖細胞與 EM 的復發、侵襲、轉移等均存在相關性[10]，找到子宮內膜干/祖細胞的特異性標志物有助于闡明 EM 的發病機制。子宮內膜干/祖細胞包括子宮內膜 MSC、子宮內膜上皮祖細胞（epithelial progenitor cell，EP）、側群細胞等[11]，目前對子宮內膜干/祖細胞特異性標志物的認識得到了進一步發展。
2.1 子宮內膜 MSC
子宮內膜 MSC 是多能的、自我更新的成體干細胞，存在于子宮內膜的基底層和功能層[12]。早在 2007 年 Schwab 等[13]使用標志物 CD146+ 和血小板衍生生長因子受體 β（platelet-derived growth factor receptors beta，PDGFRβ）從原代組織中分離出 MSC，使用 2 種標志物分離 MSC 需要 2 次流式分選，2 次連續操作可能影響細胞活力。Masuda 等[14]通過磁珠選擇的方法用單個標志物 SUSD2+ 細胞（以前稱為 W5C5 細胞）鑒定出 MSC，單個標志物的發現為鑒定 MSC 提供了簡單且有效的方法。CD146+ 、PDGFRβ 和 SUSD2+ 將 MSC 分別定位于基底層和功能層的周細胞和血管周細胞中。在增殖期，SUSD2+ 細胞的數量增加，提示其可能在功能層的快速生長中起作用。在萎縮性和經雌激素治療的絕經后婦女的子宮內膜中也存在 SUSD2+ 細胞[15]。在小鼠腎被膜下移植 MSC 可重建子宮內膜樣組織[14]，表明子宮內膜 MSC 具有再生潛能。
2.2 子宮內膜 EP
子宮內膜 EP 是具有克隆性的上皮細胞，可能存在于子宮內膜基底部。最近，Nguyen 等[16]通過鑒定絕經前后子宮內膜上皮細胞之間差異表達的表面標記基因，把神經鈣黏素鑒定為人類 EP 的第一個特異性標志物，并且通過雙色免疫熒光和共聚焦顯微鏡觀察子宮內膜中表達神經鈣黏素細胞的特征、位置和表型，提示 EP 位于絕經前后子宮內膜中近子宮肌層的基底層的基部腺體。研究顯示 EM 的發生、發展依賴于充足的血液供應，EP 參與了血管的形成[17]。
2.3 側群細胞
側群表型是哺乳動物中成體干細胞的通用標記。Kato[18]通過流式熒光染料 Hoechst 33342 在子宮內膜中分離出側群細胞，其具有干細胞的特性，可以長期增殖。體外實驗中，Miyazaki 等[19]使用子宮內膜細胞特定標志物對細胞類型進行鑒定，發現側群細胞含有 CD326+上皮細胞、CD10+ 間質細胞、CD31+ 內皮細胞、CD34+（內皮細胞、造血干細胞）和 CD146+（內皮細胞、MSC），其中內皮細胞占主要部分。在體實驗中，從子宮內膜細胞分離的側群細胞感染慢病毒以表達紅色熒光蛋白 TdTom，將側群細胞與未標記的子宮內膜細胞混合，移植到去卵巢免疫缺陷小鼠的腎包膜下，在腎包膜下可重建子宮內膜樣組織，免疫熒光顯示 TdTom 標記的側群細胞可分化子宮內膜間質細胞、上皮細胞、內皮細胞。內皮細胞和 MSC（CD146+、PDGFRβ+）的富集[20]提示子宮內膜側群細胞在子宮內膜再生過程中具有促血管新生的作用。
3 子宮內膜干細胞信號通路
目前，研究較多的子宮內膜干細胞相關信號通路包括 Wnt、Hedgehog、Notch、磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）/蛋白激酶 B（protein kinase B，PKB，又稱 Akt）、Smad/結締組織生長因子（connective tissue growth factor，CTGF）、CXCL12 / CXCR4 等通路。探究信號通路如何調節干細胞參與 EM 的發生發展，有助于探討 EM 的發病機制并為其治療提供新方向。
3.1 Wnt 信號通路
Wnt 信號通路是調節干細胞的重要信號通路之一，多種疾病與它的激活、失調密切相關。Wnt 信號通路通過促進疾病相關生長因子的過度表達促使疾病的發生，它還在維持各種干細胞功能（如胚胎干細胞和腫瘤干細胞）中發揮重要的調節作用。Mohammed 等[21]認為 Wnt/β-聯蛋白（β-catenin）信號通路在多種婦科腫瘤如乳腺癌、卵巢癌、子宮內膜癌及宮頸癌中異常表達，可導致婦科腫瘤干細胞的無限增殖及生長，從而促使腫瘤發生。Zhang[22]發現乳腺癌干細胞與正常乳腺干細胞相比，Wnt 信號通路相關蛋白表達增高，通過抑制 Wnt/β-catenin 信號轉導途徑可以抑制乳腺癌細胞的增殖和遷移。Wnt 信號通路在干細胞向子宮內膜細胞分化的過程中發揮著重要作用。有研究在人胚胎干細胞向子宮內膜分化的過程中發現，Wnt5A 參與人胚胎干細胞向子宮內膜細胞分化，而分泌型卷曲相關蛋白在該過程中起抑制作用[23]。Li 等[24]通過卵巢子宮內膜異位囊腫患者在位、異位 MSC 條件培養基培養間質細胞，發現間質細胞纖維化標志物表達增高，異位 MSC 較在位 MSC 表達及分泌更多的轉化生長因子 β1 和 Wnt1，從而增加細胞核中 β-catenin 的水平，進一步激活下游 Axin-2 基因表達，促進間質細胞增殖、遷移、侵襲和纖維化，這提示子宮內膜 MSC 可以通過旁分泌轉化生長因子 β1 和 Wnt1 激活 Wnt/β-catenin 信號通路，促進 EM 纖維化。
3.2 Hedgehog 信號通路
Hedgehog 信號通路參與調控組織動態平衡、再生和干細胞維持[25]，是一條經典的干細胞調控通路，主要組成部分為 Hh 配體、2 個細胞膜跨膜蛋白受體 Ptch 和 Smo 以及轉錄因子 Gli（包括 Gli1、Gli2、Gli3 3 種亞型）。腫瘤干細胞可通過 Hedgehog 通路的異常激活從而在各種類型的腫瘤中起著重要的作用。Valenti 等[26]發現乳腺癌干細胞可分泌配體 Shh 激活 Hedgehog 信號通路，且 Hedgehog 通路抑制劑可抑制乳腺癌干細胞的增殖。盧小路等[27]研究表明，半枝蓮可以抑制結腸腫瘤干細胞標記基因 CD133 和 Lgr5 的表達，降低結腸腫瘤干細胞中 Hedgehog 信號通路基因 Ptch1 和 Gli1 mRNA 轉錄，從而抑制結腸腫瘤干細胞體外活性和結腸腫瘤干細胞球形成，提示半枝蓮可通過 Hedgehog 信號通路抑制結腸腫瘤干細胞的自我更新。Hedgehog 信號通路對許多組織中的成體干細胞的維持和增殖至關重要，而 EM 患者異位病灶與分泌性子宮內膜相比，成體干細胞標志物 Musashi 和 SOX-2 顯示高表達[28-29]。Heard 等[30]實驗發現，子宮內膜組織 KLF9 表達缺失通過 Hedgehog 信號通路失調促進子宮內膜異位病灶的形成。Hedgehog 信號通路失調可調控子宮內膜干細胞參與 EM 的發病。
3.3 Notch 信號通路
Notch 信號通路通過調控干細胞的維持，構成了多細胞發育的中心機制，影響了許多增殖、分化和凋亡的生理過程。Notch 信號通路由 4 個跨膜受體（notch1-4）和 5 個 Jagged/Delta 樣家族的跨膜配體介導。成體干細胞標志物 notch 和 numb 是進化上高度保守的蛋白，參與細胞命運的決定。Schüring 等[31]發現與正常子宮內膜組織相比，EM 患者在位內膜管腔上皮中 numb、腺體中 notch-1 表達顯著升高，在位子宮內膜的干細胞標志物 notch 和 numb 與 EM 及其臨床表現相關。He 等[32]通過短發卡 RNA 敲除 Notch1 后發現子宮內膜干細胞增殖和遷移顯著下降。此外，分別將 Notch1 敲除或未敲除的人子宮內膜基質和上皮干細胞注射到裸鼠腹腔內，發現用 Notch1 敲除的小鼠模型異位病灶的體積明顯小于對照組，表明 Notch1 的缺失抑制了異位病灶的進展，進一步提示了 Notch1 信號通過調節子宮內膜上皮和基質干細胞的增殖和遷移可能參與 EM 的發生和發展，抑制 Notch1 可能有助于 EM 的治療。
3.4 PI3K/Akt 信號通路
PI3K/Akt 信號通路是一條高度保守的信號通路，主要通過激活核糖體激酶從而調節腫瘤細胞的生長、增殖、侵襲和轉移。Diao 等[33]發現，與正常子宮內膜組織相比，EM 患者子宮內膜組織中 CCL19 及其受體 CCR7 的表達顯著增加，CCL19/CCR7 相互作用顯著增強了子宮內膜間質細胞中 Akt、Bcl2、基質金屬蛋白酶 2 和基質金屬蛋白酶 9 的磷酸化，激活 PI3K/Akt 信號通路，增強子宮內膜間質細胞增殖和侵襲，從而促進 EM 發生。正常子宮內膜和異位內膜組織中的上皮細胞表達干細胞標志物 c-kit，c-kit 是一種原癌基因，其編碼酪氨酸激酶受體，配體是干細胞因子（stem cell factor，SCF）。Franco-Murillo 等[34]研究發現 c-kit 和 SCF 在 EM 患者子宮內膜組織中的表達高于正常子宮內膜組織，Akt 和糖原合成酶激酶 3β（glycogen synthase kinase 3β，GSK3β）的表達無差別。與正常子宮內膜組織相反，在 EM 患者子宮內膜組織中磷酸化 Akt 和磷酸化 GSK3β 在分泌期保持過表達，提示 SCF/c-kit 可通過 Akt/GSK3β 促進上皮細胞增殖和存活，EM 患者分泌期細胞持續增殖與 Akt/GSK3β 信號通路的失調有關。這些研究表明，PI3K/Akt 信號通路可能參與子宮內膜干細胞的調控，并與 EM 的發病機制密切相關。
3.5 其他信號通路
Zhang 等[35]發現 EM 患者腹腔液中激活素 A 高表達，激活素 A 可促進 MSC 向肌成纖維細胞分化，增強 CTGF 的表達。研究發現激活素 A 通過信號轉導及轉錄激活因子 3 依賴的 Smad/CTGF 通路誘導子宮內膜 MSC 向肌成纖維細胞分化，在體實驗中，阻斷激活素 A 信號可抑制子宮 MSC 向肌成纖維細胞分化，減輕 EM 小鼠的纖維化。Li 等[36]將 DsRed+ 小鼠子宮內膜組織移植到 DsRed- 小鼠腹腔，建立 EM 模型。研究人員發現 EM 小鼠血液中存在 DsRed+ 細胞，循環供體細胞表達 CXCR4 和 MSC 生物標志物，在 EM 小鼠腹腔壁和周圍血管中存在表達 DsRed、CXCR4 和 MSC 標志物的細胞，提示對 EM 和血管生成有促進作用。EM 病灶表達高水平的 CXCL12，即 CXCR4 的配體，CXCR4/CXCL12 通路參與 EM 小鼠異位病灶的擴張和增殖，提示 CXCL12/CXCR4 軸可能在 EM 發病中起著重要的作用，通過抑制 CXCL12 / CXCR4 軸可能是治療 EM 的一種新穎方法。
4 展望
EM 病因機制尚不明確，故治療效果不理想，如復發率較高，治療不育困難，對疼痛的緩解有限等。干/祖細胞學說從個體差異的角度為闡述 EM 的發病機制提供了新的視角，關于 EM 干/祖細胞學說的研究在不斷地推進，找到子宮內膜干/祖細胞的特異標志物有助于分選干/祖細胞，探究信號通路調節干/祖細胞參與 EM 的具體發病機制，可為有效治療 EM 提供新的角度。