引用本文： 吳薇, 彭小嶺, 楊卜凡, 曾憲容. 高壓氧治療一氧化碳中毒遲發性腦病療效的系統評價. 華西醫學, 2019, 34(10): 1126-1133. doi: 10.7507/1002-0179.201907148 復制
急性一氧化碳中毒能引起機體多部位、多器官損害，嚴重時可導致急性中毒死亡。急性一氧化碳中毒患者在中毒后 2～60 d 內，可能會發生急性一氧化碳中毒遲發性腦病（delayed encephalopathy after acute carbon monoxide poisoning，DEACMP），主要表現為意識障礙、精神行為異常、認知功能障礙、大腦皮質功能受損、帕金森綜合征等[1]。目前國內 DEACMP 發生率為 3%～40%，有 25% 的 DEACMP 患者遺留永久性神經后遺癥[2]，該疾病降低了患者的生活質量，使患者家庭的經濟負擔增重。高壓氧作為 DEACMP 的一種治療手段，目前在國內已被大多數臨床醫生使用，但現階段仍未寫入指南推薦[3]。本研究使用系統評價的方法評估高壓氧治療 DEACMP 的療效，進而為高壓氧治療 DEACMP 的可行性提供理論依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 研究類型：隨機對照試驗，語種為中英文。② 研究對象：A. 符合 DEACMP 診斷標準[4]；B. 患者愿意接受隨機分組并配合隨訪；C. 排除顱內器質性病變。③ 干預措施：對照組予以常規治療（藥物、常氧、康復治療）；試驗組即高壓氧組，在對照組的基礎上給予高壓氧治療（1 次/d 或 2 次/d，總療程不定）。④ 結局指標：主要結局指標為臨床有效率（痊愈：恢復正常，無智能及言語障礙；好轉：患者較入院時癥狀明顯改善，但仍未痊愈，伴有一定程度智能及意識障礙；無效：與來院時比較癥狀無改善。以痊愈和好轉判定為有效），次要結局指標包括腦電圖正常率（分為正常、輕度異常、中度異常和重度異常；以正常為判定標準）、簡易精神狀態檢查（Mini-Mental State Examination，MMSE）評分和日常生活活動能力（Activities of Daily Living，ADL）評分。
1.1.2 排除標準
① 綜述、病例報告、臨床觀察、專家述評、描述性文獻；② 數據不全文獻。
1.2 文獻檢索
計算機檢索中國知網、萬方、維普、中國生物醫學文獻系統、PubMed、Embase 及 Cochrane Library，檢索時間為各數據庫建庫至 2019 年 3 月，并追溯其內相關參考文獻。
英文檢索詞包括：“high pressure oxygen”“hyperbaric oxygen”“carbon monoxide poisoning delayed encephalopathy”“delayed encephalopathy due to carbon monoxide poisoning”“delayed neuropsychiatric syndrome after acute carbon monoxide poisoning”等。中文檢索詞包括：“一氧化碳中毒遲發性腦病”“一氧化碳中毒性腦病”“一氧化碳中毒后遺癥”“高壓氧”等。以中國知網和 PubMed 為例，具體的檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選
由 2 位研究者按照納入和排除標準獨立篩選文獻，提取資料信息，包括作者、發表時間、對照組人數、試驗組人數、基線情況、干預措施、結局指標等內容。如有分歧，則征求第三位研究者意見。如文獻資料不全，則與原文作者聯系獲取。
1.4 研究質量評價
使用 Review Manager 偏倚風險評分表對納入文獻進行質量評價，對納入文獻進行偏倚風險評價，包括：① 隨機序列的生成；② 分配隱藏；③ 受試者和研究者采取盲法；④ 結果評估者采取盲法；⑤ 結局數據是否完整；⑥ 選擇性報告研究結果；⑦ 其他偏倚來源。
1.5 統計學方法
采用 RevMan 5.2 軟件對數據進行統計分析。采用 Cochrane Q 檢驗對納入的研究進行異質性檢驗，并根據 I2 值判斷異質性的大小，當各研究結果間無統計學異質性（P>0.10，I2<50%）時，使用固定效應模型計算統計量；研究結果間存在統計學異質性（P<0.10，I2>50%）時，使用隨機效應模型計算統計量。計數資料采用相對危險度（relative risk，RR）及其 95% 置信區間（confidence interval，CI）為療效分析統計量；計量資料采用均數差（mean difference，MD）或標準化均數差（standardized mean difference，SMD）及其 95%CI為療效分析統計量。使用漏斗圖分析研究的發表偏倚。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索流程及結果
首檢文獻 2 750 篇，剔除重復文獻后獲得文獻 314 篇，經初篩和復篩，最終納入 25 篇文獻[5-29]，均為中文文獻。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程圖
*具體包括：中國知網（
2.2 納入研究基本特征
納入研究中，病例總數 1 797 例，其中試驗組 924 例，對照組 873 例。除了 6 篇文獻[8, 20, 23, 25, 27, 29]未提及基線可比性外，其余文獻均提及基線資料可比，其中有 8 篇文獻[5, 16-19, 26-28]未描述基線詳細情況。21 篇文獻[5, 7-9, 11-20, 22, 24-29]對照組治療方法為藥物治療，試驗組在其基礎上增加高壓氧治療；3 篇文獻[10, 21, 23]對照組治療方法為藥物+吸氧，試驗組治療方法為藥物+高壓氧；1 篇文獻[6]對照組治療方法為藥物+康復，試驗組在其基礎上增加高壓氧治療。22 篇文獻[5, 8-20, 22-29]以臨床有效率為結局指標，10 篇文獻[6-7, 10, 12-15, 21, 23-24]以 MMSE 為結局指標，2 篇文獻[7, 21]以腦電圖正常率為結局指標，4 篇文獻[12-13, 15, 23]以 ADL 評分為結局指標。具體見表 1。
表1
納入研究基本特征
2.3 納入文獻質量及偏倚風險評價
納入文獻為隨機對照試驗，但僅有 2 篇文章[14, 24]具體描述了隨機分配方式（為隨機數字表法），其余研究隨機方式未進一步闡述。由于治療相對特殊，所有研究均未實施醫患雙盲及分析結果盲評定。所有研究結果數據均完整，未出現選擇性報告。研究中出現的其他偏倚情況未知。見表 2。
表2
納入研究偏倚風險評價
2.4 Meta 分析結果
2.4.1 臨床有效率
22 個研究[5, 8-20, 22-29]比較了試驗組與對照組治療 DEACMP 后的臨床有效率，各研究無統計學異質性（P=0.42，I2=3%），采用固定效應模型合并效應量。分析結果顯示試驗組與對照組差異有統計學意義［RR=1.24，95%CI（1.19，1.30），P<0.000 01］，這表明高壓氧治療能夠有效緩解 DEACMP 患者的臨床癥狀。見圖 2。
圖2
試驗組與對照組臨床有效率比較的 meta 分析森林圖
2.4.2 腦電圖
2 個研究[7, 21]比較了試驗組與對照組治療后 DEACMP 患者的腦電圖改變，各研究無統計學異質性（P=0.55，I2=0%），采用固定效應模型合并效應量分析。結果顯示試驗組與對照組患者治療后腦電圖正常率差異有統計學意義［RR=2.10，95%CI（1.18，3.75），P=0.01］，高壓氧治療能有效改善 DEACMP 患者的腦電圖正常率。見圖 3。
圖3
試驗組與對照組治療后腦電圖正常率比較的 meta 分析森林圖
2.4.3 MMSE 評分
10 個研究[6-7, 10, 12-15, 21, 23-24]對試驗組與對照組 DEACMP 患者治療后的 MMSE 評分進行分析，各研究有高度統計學異質性（P<0.000 01，I2=97%），采用隨機效應模型分析。結果顯示，試驗組與對照組之間差異有統計學意義［SMD=3.19，95%CI（2.06，4.32），P<0.000 01］，高壓氧治療能提高 DEACMP 治療后的 MMSE 評分，見圖 4。敏感性分析發現，在逐一剔除 10 項研究后合并效應量仍存在統計學意義。對異質性來源進行分析發現，因 MMSE 評分判定主要與患者受教育程度相關，推測異質性可能是由患者文化程度不同而引起的。
圖4
試驗組與對照組治療后 MMES 評分比較的 meta 分析森林圖
2.4.4 ADL 評分
4 個研究[12-13, 15, 23]對試驗組與對照組 DEACMP 患者治療后的 ADL 評分進行分析，各研究有統計學異質性（P=0.03，I2=67%），采用隨機效應模型分析。結果顯示試驗組與對照組差異有統計學意義［SMD=1.46，95%CI（1.02，1.90），P<0.000 01］，高壓氧治療能提高患者治療后 ADL 評分。考慮異質性來源可能為評分方法不同，故剔除評分結果與其他研究差異較大的一篇文章[12]后再進行分析，余 3 個研究[13, 15, 23]結果之間無統計學異質性（P=0.22，I2=33%），采用固定效應模型合并效應量分析，顯示試驗組與對照組差異仍有統計學意義［SMD=1.23，95%CI（0.97，1.50），P<0.000 01］。見圖 5、6。
圖5
試驗組與對照組治療后 ADL 評分比較的 meta 分析森林圖
圖6
試驗組與對照組治療后 ADL 評分比較敏感性分析森林圖
2.5 發表偏倚分析
通過比較高壓氧與其他治療方法對 DEACMP 的臨床有效率進行發表偏倚分析，漏斗圖提示不存在明顯發表偏倚（圖 7a），而 MMSE 評分提示存在一定的發表偏倚（圖 7b）；腦電圖正常率、ADL 評分指標由于納入文獻有限故未行漏斗圖分析。
圖7
發表偏倚漏斗圖
a. 有效率；b. MMSE 評分
3 討論
DEACMP 目前發病機制尚不明確，考慮主要與缺血缺氧、再灌注和自由基損傷、一氧化氮損傷、細胞凋亡、神經免疫反應、興奮性氨基酸[30]、神經遞質代謝異常[31]等因素有關。高壓氧治療通過增加血氧、組織氧含量，提高氧彌散率來改善腦代謝，恢復腦功能，緩解 DEACMP 患者神經精神癥狀，進一步減少 DEACMP 病死率、致殘率。
現階段對于 DEACMP 的治療缺乏明確的指導指南。治療原則主要依據可能的發病機制采用綜合治療，目前臨床常使用高壓氧及藥物治療[32]。國內外大多數學者認為高壓氧是治療一氧化碳中毒最有效的方法[33]，盡早進行足療程的高壓氧治療，可預防遲發性腦病的發生。但也有部分國外學者認為高壓氧治療可能會對患者造成損傷，不主張使用高壓氧治療[34]。還有學者提出高壓氧與常壓氧相比對改善患者神經認知功能不明確[35]，國外目前對該疾病研究主要為單個病案報道[36]，無大樣本臨床研究。因此我們主要通過從國內現有研究進行整合分析，明確高壓氧的療效和價值，為 DEACMP 提供更加科學的治療方案。
本研究通過分析比較高壓氧與其他治療（藥物、康復、常壓氧）對 DEACMP 患者的療效，并且通過臨床有效率、腦電圖正常率、MMSE、ADL 評分等方面對患者病情進行綜合評估。結果表明，高壓氧治療較其他治療能提高臨床有效率和腦電圖正常率，改善患者的認知功能及運動功能，從而改善其臨床癥狀及生活質量。
本研究納入文獻的不足：① 所納入文章均為中文文獻，有一定程度的選擇偏倚，國外目前對該疾病研究較少，故納入困難；② 納入文獻質量相對比較低，隨機分組方法未仔細闡述，所有納入研究均未施行雙盲法，研究在實施及評價過程中存在高偏倚性，同時治療的不良反應、研究樣本量估算等方面均未提到，一定程度影響了結論的可信度；③ 納入的各個研究中高壓氧治療的壓力、升壓時間、穩壓時間、減壓時間、總治療療程及隨訪時間不一致，對結果的分析有一定影響，不能分析最佳治療療程。
綜上所述，對 DEACMP 患者行高壓氧治療能全面改善其臨床癥狀、認知功能及運動功能。但因納入文獻質量較低，因此未來仍需進行多中心、大規模、高質量研究來進一步論證。
急性一氧化碳中毒能引起機體多部位、多器官損害，嚴重時可導致急性中毒死亡。急性一氧化碳中毒患者在中毒后 2～60 d 內，可能會發生急性一氧化碳中毒遲發性腦病（delayed encephalopathy after acute carbon monoxide poisoning，DEACMP），主要表現為意識障礙、精神行為異常、認知功能障礙、大腦皮質功能受損、帕金森綜合征等[1]。目前國內 DEACMP 發生率為 3%～40%，有 25% 的 DEACMP 患者遺留永久性神經后遺癥[2]，該疾病降低了患者的生活質量，使患者家庭的經濟負擔增重。高壓氧作為 DEACMP 的一種治療手段，目前在國內已被大多數臨床醫生使用，但現階段仍未寫入指南推薦[3]。本研究使用系統評價的方法評估高壓氧治療 DEACMP 的療效，進而為高壓氧治療 DEACMP 的可行性提供理論依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 研究類型：隨機對照試驗，語種為中英文。② 研究對象：A. 符合 DEACMP 診斷標準[4]；B. 患者愿意接受隨機分組并配合隨訪；C. 排除顱內器質性病變。③ 干預措施：對照組予以常規治療（藥物、常氧、康復治療）；試驗組即高壓氧組，在對照組的基礎上給予高壓氧治療（1 次/d 或 2 次/d，總療程不定）。④ 結局指標：主要結局指標為臨床有效率（痊愈：恢復正常，無智能及言語障礙；好轉：患者較入院時癥狀明顯改善，但仍未痊愈，伴有一定程度智能及意識障礙；無效：與來院時比較癥狀無改善。以痊愈和好轉判定為有效），次要結局指標包括腦電圖正常率（分為正常、輕度異常、中度異常和重度異常；以正常為判定標準）、簡易精神狀態檢查（Mini-Mental State Examination，MMSE）評分和日常生活活動能力（Activities of Daily Living，ADL）評分。
1.1.2 排除標準
① 綜述、病例報告、臨床觀察、專家述評、描述性文獻；② 數據不全文獻。
1.2 文獻檢索
計算機檢索中國知網、萬方、維普、中國生物醫學文獻系統、PubMed、Embase 及 Cochrane Library，檢索時間為各數據庫建庫至 2019 年 3 月，并追溯其內相關參考文獻。
英文檢索詞包括：“high pressure oxygen”“hyperbaric oxygen”“carbon monoxide poisoning delayed encephalopathy”“delayed encephalopathy due to carbon monoxide poisoning”“delayed neuropsychiatric syndrome after acute carbon monoxide poisoning”等。中文檢索詞包括：“一氧化碳中毒遲發性腦病”“一氧化碳中毒性腦病”“一氧化碳中毒后遺癥”“高壓氧”等。以中國知網和 PubMed 為例，具體的檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選
由 2 位研究者按照納入和排除標準獨立篩選文獻，提取資料信息，包括作者、發表時間、對照組人數、試驗組人數、基線情況、干預措施、結局指標等內容。如有分歧，則征求第三位研究者意見。如文獻資料不全，則與原文作者聯系獲取。
1.4 研究質量評價
使用 Review Manager 偏倚風險評分表對納入文獻進行質量評價，對納入文獻進行偏倚風險評價，包括：① 隨機序列的生成；② 分配隱藏；③ 受試者和研究者采取盲法；④ 結果評估者采取盲法；⑤ 結局數據是否完整；⑥ 選擇性報告研究結果；⑦ 其他偏倚來源。
1.5 統計學方法
采用 RevMan 5.2 軟件對數據進行統計分析。采用 Cochrane Q 檢驗對納入的研究進行異質性檢驗，并根據 I2 值判斷異質性的大小，當各研究結果間無統計學異質性（P>0.10，I2<50%）時，使用固定效應模型計算統計量；研究結果間存在統計學異質性（P<0.10，I2>50%）時，使用隨機效應模型計算統計量。計數資料采用相對危險度（relative risk，RR）及其 95% 置信區間（confidence interval，CI）為療效分析統計量；計量資料采用均數差（mean difference，MD）或標準化均數差（standardized mean difference，SMD）及其 95%CI為療效分析統計量。使用漏斗圖分析研究的發表偏倚。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索流程及結果
首檢文獻 2 750 篇，剔除重復文獻后獲得文獻 314 篇，經初篩和復篩，最終納入 25 篇文獻[5-29]，均為中文文獻。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程圖
*具體包括：中國知網（
2.2 納入研究基本特征
納入研究中，病例總數 1 797 例，其中試驗組 924 例，對照組 873 例。除了 6 篇文獻[8, 20, 23, 25, 27, 29]未提及基線可比性外，其余文獻均提及基線資料可比，其中有 8 篇文獻[5, 16-19, 26-28]未描述基線詳細情況。21 篇文獻[5, 7-9, 11-20, 22, 24-29]對照組治療方法為藥物治療，試驗組在其基礎上增加高壓氧治療；3 篇文獻[10, 21, 23]對照組治療方法為藥物+吸氧，試驗組治療方法為藥物+高壓氧；1 篇文獻[6]對照組治療方法為藥物+康復，試驗組在其基礎上增加高壓氧治療。22 篇文獻[5, 8-20, 22-29]以臨床有效率為結局指標，10 篇文獻[6-7, 10, 12-15, 21, 23-24]以 MMSE 為結局指標，2 篇文獻[7, 21]以腦電圖正常率為結局指標，4 篇文獻[12-13, 15, 23]以 ADL 評分為結局指標。具體見表 1。
表1
納入研究基本特征
2.3 納入文獻質量及偏倚風險評價
納入文獻為隨機對照試驗，但僅有 2 篇文章[14, 24]具體描述了隨機分配方式（為隨機數字表法），其余研究隨機方式未進一步闡述。由于治療相對特殊，所有研究均未實施醫患雙盲及分析結果盲評定。所有研究結果數據均完整，未出現選擇性報告。研究中出現的其他偏倚情況未知。見表 2。
表2
納入研究偏倚風險評價
2.4 Meta 分析結果
2.4.1 臨床有效率
22 個研究[5, 8-20, 22-29]比較了試驗組與對照組治療 DEACMP 后的臨床有效率，各研究無統計學異質性（P=0.42，I2=3%），采用固定效應模型合并效應量。分析結果顯示試驗組與對照組差異有統計學意義［RR=1.24，95%CI（1.19，1.30），P<0.000 01］，這表明高壓氧治療能夠有效緩解 DEACMP 患者的臨床癥狀。見圖 2。
圖2
試驗組與對照組臨床有效率比較的 meta 分析森林圖
2.4.2 腦電圖
2 個研究[7, 21]比較了試驗組與對照組治療后 DEACMP 患者的腦電圖改變，各研究無統計學異質性（P=0.55，I2=0%），采用固定效應模型合并效應量分析。結果顯示試驗組與對照組患者治療后腦電圖正常率差異有統計學意義［RR=2.10，95%CI（1.18，3.75），P=0.01］，高壓氧治療能有效改善 DEACMP 患者的腦電圖正常率。見圖 3。
圖3
試驗組與對照組治療后腦電圖正常率比較的 meta 分析森林圖
2.4.3 MMSE 評分
10 個研究[6-7, 10, 12-15, 21, 23-24]對試驗組與對照組 DEACMP 患者治療后的 MMSE 評分進行分析，各研究有高度統計學異質性（P<0.000 01，I2=97%），采用隨機效應模型分析。結果顯示，試驗組與對照組之間差異有統計學意義［SMD=3.19，95%CI（2.06，4.32），P<0.000 01］，高壓氧治療能提高 DEACMP 治療后的 MMSE 評分，見圖 4。敏感性分析發現，在逐一剔除 10 項研究后合并效應量仍存在統計學意義。對異質性來源進行分析發現，因 MMSE 評分判定主要與患者受教育程度相關，推測異質性可能是由患者文化程度不同而引起的。
圖4
試驗組與對照組治療后 MMES 評分比較的 meta 分析森林圖
2.4.4 ADL 評分
4 個研究[12-13, 15, 23]對試驗組與對照組 DEACMP 患者治療后的 ADL 評分進行分析，各研究有統計學異質性（P=0.03，I2=67%），采用隨機效應模型分析。結果顯示試驗組與對照組差異有統計學意義［SMD=1.46，95%CI（1.02，1.90），P<0.000 01］，高壓氧治療能提高患者治療后 ADL 評分。考慮異質性來源可能為評分方法不同，故剔除評分結果與其他研究差異較大的一篇文章[12]后再進行分析，余 3 個研究[13, 15, 23]結果之間無統計學異質性（P=0.22，I2=33%），采用固定效應模型合并效應量分析，顯示試驗組與對照組差異仍有統計學意義［SMD=1.23，95%CI（0.97，1.50），P<0.000 01］。見圖 5、6。
圖5
試驗組與對照組治療后 ADL 評分比較的 meta 分析森林圖
圖6
試驗組與對照組治療后 ADL 評分比較敏感性分析森林圖
2.5 發表偏倚分析
通過比較高壓氧與其他治療方法對 DEACMP 的臨床有效率進行發表偏倚分析，漏斗圖提示不存在明顯發表偏倚（圖 7a），而 MMSE 評分提示存在一定的發表偏倚（圖 7b）；腦電圖正常率、ADL 評分指標由于納入文獻有限故未行漏斗圖分析。
圖7
發表偏倚漏斗圖
a. 有效率；b. MMSE 評分
3 討論
DEACMP 目前發病機制尚不明確，考慮主要與缺血缺氧、再灌注和自由基損傷、一氧化氮損傷、細胞凋亡、神經免疫反應、興奮性氨基酸[30]、神經遞質代謝異常[31]等因素有關。高壓氧治療通過增加血氧、組織氧含量，提高氧彌散率來改善腦代謝，恢復腦功能，緩解 DEACMP 患者神經精神癥狀，進一步減少 DEACMP 病死率、致殘率。
現階段對于 DEACMP 的治療缺乏明確的指導指南。治療原則主要依據可能的發病機制采用綜合治療，目前臨床常使用高壓氧及藥物治療[32]。國內外大多數學者認為高壓氧是治療一氧化碳中毒最有效的方法[33]，盡早進行足療程的高壓氧治療，可預防遲發性腦病的發生。但也有部分國外學者認為高壓氧治療可能會對患者造成損傷，不主張使用高壓氧治療[34]。還有學者提出高壓氧與常壓氧相比對改善患者神經認知功能不明確[35]，國外目前對該疾病研究主要為單個病案報道[36]，無大樣本臨床研究。因此我們主要通過從國內現有研究進行整合分析，明確高壓氧的療效和價值，為 DEACMP 提供更加科學的治療方案。
本研究通過分析比較高壓氧與其他治療（藥物、康復、常壓氧）對 DEACMP 患者的療效，并且通過臨床有效率、腦電圖正常率、MMSE、ADL 評分等方面對患者病情進行綜合評估。結果表明，高壓氧治療較其他治療能提高臨床有效率和腦電圖正常率，改善患者的認知功能及運動功能，從而改善其臨床癥狀及生活質量。
本研究納入文獻的不足：① 所納入文章均為中文文獻，有一定程度的選擇偏倚，國外目前對該疾病研究較少，故納入困難；② 納入文獻質量相對比較低，隨機分組方法未仔細闡述，所有納入研究均未施行雙盲法，研究在實施及評價過程中存在高偏倚性，同時治療的不良反應、研究樣本量估算等方面均未提到，一定程度影響了結論的可信度；③ 納入的各個研究中高壓氧治療的壓力、升壓時間、穩壓時間、減壓時間、總治療療程及隨訪時間不一致，對結果的分析有一定影響，不能分析最佳治療療程。
綜上所述，對 DEACMP 患者行高壓氧治療能全面改善其臨床癥狀、認知功能及運動功能。但因納入文獻質量較低，因此未來仍需進行多中心、大規模、高質量研究來進一步論證。
