病例介紹　患者，男，56 歲。2018 年 4 月 23 日因“腹痛 1 d”于我院急診科就診，腹痛性質為持續性劍突下隱痛，進食后加重，無嘔血、黑便，無惡心、嘔吐，無發熱、放射痛等癥狀。疼痛數字評分法評分 3 分。入院生命體征：體溫 36.4℃，脈搏 84 次/min，呼吸頻率 20 次/min，血壓 127/85 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；體格檢查：腹軟，左上腹部壓痛，無反跳痛，肝脾肋下未及。既往有冠心病、高脂血癥及高血壓病史，長期服用阿司匹林、非諾貝特及阿托伐他汀，自訴血脂、血壓控制可。急診查血常規示：血紅蛋白 128 g/L（正常參考值 130～175 g/L）；血生化：總膽紅素 11.1 μmol/L，直接膽紅素 3.0 μmol/L，間接膽紅素 8.1 μmol/L；大便隱血陽性；胃鏡提示十二指腸球部多發潰瘍 H1 期（圖 1a）；¹⁴C 尿素呼氣試驗陽性。考慮診斷“幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，HP）陽性十二指腸潰瘍”，于門診就診后予“四環素 750 mg/次、呋喃唑酮 100 mg/次、埃索美拉唑鎂腸溶片 20 mg/次、膠體果膠鉍 300 mg/次，2 次/d”口服。用藥后 1 d 患者出現皮膚瘙癢及乏力癥狀，于用藥后第 7 天門診復診，查網織紅細胞計數 0.243 9×10¹²/L，血紅蛋白 117 g/L，紅細胞計數 3.59×10¹²/L[正常參考值（4.3～5.8）×10¹²/L]，紅細胞比容（hematocrit，HCT）0.36（正常參考值 0.40～0.50）；總膽紅素 37.2 μmol/L，直接膽紅素 9.6 μmol/L，間接膽紅素 27.6 μmol/L；直接抗人血球蛋白試驗陰性；乳酸脫氫酶 238 U/L（正常參考值 110～220 U/L）；大便隱血 2 次均為陰性，尿常規未見明顯異常；神經元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）17.37 ng/mL（正常參考值<15 ng/mL）。考慮診斷“藥物相關溶血性貧血”，立即停用抗 HP 藥物，并予“地塞米松 5 mg/次，2 次/d”口服，停藥 3 d 后復查網織紅細胞計數 0.271 9×10¹²/L，血紅蛋白 113 g/L，紅細胞計數 3.45×10¹²/L，HCT 0.36；肝功能：總膽紅素 10.0 μmol/L，直接膽紅素 3.5 μmol/L，間接膽紅素 6.5 μmol/L。停藥 10 d 后患者乏力、皮膚瘙癢等癥狀明顯好轉，再次復查網織紅細胞計數 0.190 8×10¹²/L，血紅蛋白 126 g/L，紅細胞計數 3.91×10¹²/L，HCT 0.39；總膽紅素 11.3 μmol/L，直接膽紅素 4.2 μmol/L，間接膽紅素 7.1 μmol/L；大便隱血陰性。停藥 5 個月后復查血紅蛋白 138 g/L，總膽紅素 15.6 μmol/L，直接膽紅素 5.2 μmol/L，間接膽紅素 10.4 μmol/L；NSE 9.54 ng/mL；復查¹⁴C 尿素呼氣試驗陰性，胃鏡提示十二指潰瘍已愈合（圖 1b）。

圖1 患者治療前后胃鏡檢查

a. 治療前十二指腸球部可見 2 條線性潰瘍，底覆白苔，周邊黏膜向底部聚集，呈柵欄樣充血發紅；b. 停藥 5 個月后復查胃鏡，十二指腸球部黏膜光滑，未見潰瘍

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討論　呋喃唑酮為硝基呋喃類抗菌藥物，通過干擾細菌的氧化還原酶，引起細菌的代謝紊亂和死亡。呋喃唑酮價格便宜、耐藥率低，在發展中國家可選的抗 HP 藥物中占有重要地位^[1]。但由于其可發生多種胃腸道不良反應，甚至引起溶血性貧血、多發性神經炎等少見但較為嚴重的副作用，使用前需詳細告知患者，并于用藥期間密切隨訪患者是否發生不良反應。

一項納入 18 個研究的 meta 分析表明，呋喃唑酮聯合鉍劑根除 HP 的成功率約 92.2%，且與呋喃唑酮使用劑量呈正相關^[2]。隨著呋喃唑酮劑量增加，由其導致的發熱、厭食等輕度不良反應也隨之增加，但總副作用及嚴重副作用并無明顯增加。近期中國的一項納入 175 例根除 HP 患者的隨機對照試驗表明，包括呋喃唑酮在內的四聯根除 HP 藥物服用后皮膚瘙癢癥狀的發生率為 3.3%～15.2%^[3]，雖大多數患者不良反應較輕微，停藥后可自行緩解，但也有研究數據表明，因嚴重不良反應導致患者不能耐受而停止治療者達 3.8%^[4]。目前臨床上鮮有根除 HP 過程中使用呋喃唑酮導致溶血性貧血的病例報道。本例患者依從性良好，因此我們觀察到了患者用藥前后膽紅素的動態變化。

患者無肝炎病史，根除 HP 前曾因腹痛查血，提示輕度貧血、膽紅素水平正常，用藥后出現皮膚瘙癢癥狀，查血提示血紅蛋白下降、膽紅素升高，且以間接膽紅素升高為主，停藥后復查，患者于較短時間內膽紅素恢復至正常，coomb 試驗陰性可排除免疫介導的溶血性貧血，結合患者用藥史，考慮為藥物所致溶血性貧血可能性大。此例患者服用呋喃唑酮劑量較小，急性溶血性貧血相對輕微，患者無明顯癥狀，停藥后膽紅素迅速恢復正常，提示我們藥物所致溶血性貧血時，需立即停藥，必要時予保肝藥物或激素類藥物。既往有研究表明四環素可通過免疫或非免疫介導引起溶血性貧血^[5-6]，但在臨床極為罕見，目前僅有個例報道，且發生時多為嚴重的溶血性貧血，其發生溶血的機制仍不明確。由于本例抗 HP 方案中的呋喃唑酮及四環素均可導致溶血性貧血這一不良反應，本病例尚不能完全排除為四環素所致溶血性貧血。

另外，我們偶然發現患者于急性溶血后出現 NSE 輕度升高。NSE 主要存在于神經組織中，是定位于神經元和神經內分泌細胞的特異性蛋白，對判斷中樞神經系統的損傷具有敏感性和特異性^[7]。當腦細胞發生損傷時，NSE 從腦細胞中釋放入腦脊液，通過循環進入外周血^[8]，而體液中 NSE 含量與各種腦損傷（如腦出血、腦梗死等）密切相關。既往多數研究報道均關注新生兒黃疸與 NSE 的關系^[9-10]，目前尚無研究表明成人中膽紅素升高是否會致使 NSE 升高。本例患者由于良好的依從性以及治療積極性，被偶然發現其 NSE 有輕度升高，該指標異常對于成人溶血性貧血的診斷及對于膽紅素升高導致腦損傷的預防是否有意義尚需進一步研究。

綜上所述，本例患者使用含呋喃唑酮及四環素四聯方案根除 HP 的過程中出現溶血性貧血，及時停藥后監測膽紅素逐漸恢復正常。另外，對本例患者隨訪發現，患者發生急性溶血時 NSE 有輕度升高，并隨患者病情好轉而恢復正常，該指標與急性溶血的關系有待進一步研究。臨床實踐中，根除 HP 的標準劑量為“呋喃唑酮 100 mg/次，2 次/d，四環素 750 mg/次，2 次/d”，其不良反應發生率隨上述藥物劑量增加而增加，臨床工作中需使用呋喃唑酮及四環素時，應規范使用劑量，盡量減少超劑量使用，并告知患者可能出現的藥物不良反應，提高患者依從性，并在不良反應發生時積極處理，以避免不良事件發生。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：劉鑫磊：病例收集、論文撰寫；趙穎、楊錦林：研究指導、論文修改。

病例介紹　患者，男，56 歲。2018 年 4 月 23 日因“腹痛 1 d”于我院急診科就診，腹痛性質為持續性劍突下隱痛，進食后加重，無嘔血、黑便，無惡心、嘔吐，無發熱、放射痛等癥狀。疼痛數字評分法評分 3 分。入院生命體征：體溫 36.4℃，脈搏 84 次/min，呼吸頻率 20 次/min，血壓 127/85 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；體格檢查：腹軟，左上腹部壓痛，無反跳痛，肝脾肋下未及。既往有冠心病、高脂血癥及高血壓病史，長期服用阿司匹林、非諾貝特及阿托伐他汀，自訴血脂、血壓控制可。急診查血常規示：血紅蛋白 128 g/L（正常參考值 130～175 g/L）；血生化：總膽紅素 11.1 μmol/L，直接膽紅素 3.0 μmol/L，間接膽紅素 8.1 μmol/L；大便隱血陽性；胃鏡提示十二指腸球部多發潰瘍 H1 期（圖 1a）；¹⁴C 尿素呼氣試驗陽性。考慮診斷“幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，HP）陽性十二指腸潰瘍”，于門診就診后予“四環素 750 mg/次、呋喃唑酮 100 mg/次、埃索美拉唑鎂腸溶片 20 mg/次、膠體果膠鉍 300 mg/次，2 次/d”口服。用藥后 1 d 患者出現皮膚瘙癢及乏力癥狀，于用藥后第 7 天門診復診，查網織紅細胞計數 0.243 9×10¹²/L，血紅蛋白 117 g/L，紅細胞計數 3.59×10¹²/L[正常參考值（4.3～5.8）×10¹²/L]，紅細胞比容（hematocrit，HCT）0.36（正常參考值 0.40～0.50）；總膽紅素 37.2 μmol/L，直接膽紅素 9.6 μmol/L，間接膽紅素 27.6 μmol/L；直接抗人血球蛋白試驗陰性；乳酸脫氫酶 238 U/L（正常參考值 110～220 U/L）；大便隱血 2 次均為陰性，尿常規未見明顯異常；神經元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）17.37 ng/mL（正常參考值<15 ng/mL）。考慮診斷“藥物相關溶血性貧血”，立即停用抗 HP 藥物，并予“地塞米松 5 mg/次，2 次/d”口服，停藥 3 d 后復查網織紅細胞計數 0.271 9×10¹²/L，血紅蛋白 113 g/L，紅細胞計數 3.45×10¹²/L，HCT 0.36；肝功能：總膽紅素 10.0 μmol/L，直接膽紅素 3.5 μmol/L，間接膽紅素 6.5 μmol/L。停藥 10 d 后患者乏力、皮膚瘙癢等癥狀明顯好轉，再次復查網織紅細胞計數 0.190 8×10¹²/L，血紅蛋白 126 g/L，紅細胞計數 3.91×10¹²/L，HCT 0.39；總膽紅素 11.3 μmol/L，直接膽紅素 4.2 μmol/L，間接膽紅素 7.1 μmol/L；大便隱血陰性。停藥 5 個月后復查血紅蛋白 138 g/L，總膽紅素 15.6 μmol/L，直接膽紅素 5.2 μmol/L，間接膽紅素 10.4 μmol/L；NSE 9.54 ng/mL；復查¹⁴C 尿素呼氣試驗陰性，胃鏡提示十二指潰瘍已愈合（圖 1b）。

圖1 患者治療前后胃鏡檢查

a. 治療前十二指腸球部可見 2 條線性潰瘍，底覆白苔，周邊黏膜向底部聚集，呈柵欄樣充血發紅；b. 停藥 5 個月后復查胃鏡，十二指腸球部黏膜光滑，未見潰瘍

圖選項

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討論　呋喃唑酮為硝基呋喃類抗菌藥物，通過干擾細菌的氧化還原酶，引起細菌的代謝紊亂和死亡。呋喃唑酮價格便宜、耐藥率低，在發展中國家可選的抗 HP 藥物中占有重要地位^[1]。但由于其可發生多種胃腸道不良反應，甚至引起溶血性貧血、多發性神經炎等少見但較為嚴重的副作用，使用前需詳細告知患者，并于用藥期間密切隨訪患者是否發生不良反應。

一項納入 18 個研究的 meta 分析表明，呋喃唑酮聯合鉍劑根除 HP 的成功率約 92.2%，且與呋喃唑酮使用劑量呈正相關^[2]。隨著呋喃唑酮劑量增加，由其導致的發熱、厭食等輕度不良反應也隨之增加，但總副作用及嚴重副作用并無明顯增加。近期中國的一項納入 175 例根除 HP 患者的隨機對照試驗表明，包括呋喃唑酮在內的四聯根除 HP 藥物服用后皮膚瘙癢癥狀的發生率為 3.3%～15.2%^[3]，雖大多數患者不良反應較輕微，停藥后可自行緩解，但也有研究數據表明，因嚴重不良反應導致患者不能耐受而停止治療者達 3.8%^[4]。目前臨床上鮮有根除 HP 過程中使用呋喃唑酮導致溶血性貧血的病例報道。本例患者依從性良好，因此我們觀察到了患者用藥前后膽紅素的動態變化。

患者無肝炎病史，根除 HP 前曾因腹痛查血，提示輕度貧血、膽紅素水平正常，用藥后出現皮膚瘙癢癥狀，查血提示血紅蛋白下降、膽紅素升高，且以間接膽紅素升高為主，停藥后復查，患者于較短時間內膽紅素恢復至正常，coomb 試驗陰性可排除免疫介導的溶血性貧血，結合患者用藥史，考慮為藥物所致溶血性貧血可能性大。此例患者服用呋喃唑酮劑量較小，急性溶血性貧血相對輕微，患者無明顯癥狀，停藥后膽紅素迅速恢復正常，提示我們藥物所致溶血性貧血時，需立即停藥，必要時予保肝藥物或激素類藥物。既往有研究表明四環素可通過免疫或非免疫介導引起溶血性貧血^[5-6]，但在臨床極為罕見，目前僅有個例報道，且發生時多為嚴重的溶血性貧血，其發生溶血的機制仍不明確。由于本例抗 HP 方案中的呋喃唑酮及四環素均可導致溶血性貧血這一不良反應，本病例尚不能完全排除為四環素所致溶血性貧血。

另外，我們偶然發現患者于急性溶血后出現 NSE 輕度升高。NSE 主要存在于神經組織中，是定位于神經元和神經內分泌細胞的特異性蛋白，對判斷中樞神經系統的損傷具有敏感性和特異性^[7]。當腦細胞發生損傷時，NSE 從腦細胞中釋放入腦脊液，通過循環進入外周血^[8]，而體液中 NSE 含量與各種腦損傷（如腦出血、腦梗死等）密切相關。既往多數研究報道均關注新生兒黃疸與 NSE 的關系^[9-10]，目前尚無研究表明成人中膽紅素升高是否會致使 NSE 升高。本例患者由于良好的依從性以及治療積極性，被偶然發現其 NSE 有輕度升高，該指標異常對于成人溶血性貧血的診斷及對于膽紅素升高導致腦損傷的預防是否有意義尚需進一步研究。

綜上所述，本例患者使用含呋喃唑酮及四環素四聯方案根除 HP 的過程中出現溶血性貧血，及時停藥后監測膽紅素逐漸恢復正常。另外，對本例患者隨訪發現，患者發生急性溶血時 NSE 有輕度升高，并隨患者病情好轉而恢復正常，該指標與急性溶血的關系有待進一步研究。臨床實踐中，根除 HP 的標準劑量為“呋喃唑酮 100 mg/次，2 次/d，四環素 750 mg/次，2 次/d”，其不良反應發生率隨上述藥物劑量增加而增加，臨床工作中需使用呋喃唑酮及四環素時，應規范使用劑量，盡量減少超劑量使用，并告知患者可能出現的藥物不良反應，提高患者依從性，并在不良反應發生時積極處理，以避免不良事件發生。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：劉鑫磊：病例收集、論文撰寫；趙穎、楊錦林：研究指導、論文修改。