糖尿病腎病（diabetic kidney disease，DKD）是糖尿病的主要并發癥，晚期 1/3 的患者可進展至尿毒癥，嚴重危害人們健康。近年來隨著我國人民生活水平的提高，糖尿病發病率不斷增加，目前已成為我國終末期腎臟病的主要原因。近 20 年來，人們對 DKD 的診斷與治療認識也不斷提高，例如提出了無蛋白尿 DKD 新概念以及研發了多種新型抗糖尿病藥物等，但目前仍然以健康生活方式、控制血糖、控制血壓、調節血脂為 DKD 治療的基本策略。
引用本文： 韓雅純, 孫林. 糖尿病腎病診療進展. 華西醫學, 2019, 34(7): 813-822. doi: 10.7507/1002-0179.201906121 復制
全球成年人糖尿病和糖耐量受損的患病率逐年上升，2017 年全球估計有 4.25 億人患有糖尿病，患病率約為 8.4%，到 2045 年，全球糖尿病患病人數預計將增至 6.29 億人，約為 9.9%[1]。我國 2013 年糖尿病和糖尿病前期的總體患病率分別為 10.9% 和 35.7%[2]。在發達國家，2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是導致終末期腎臟病（end stage renal disease，ESRD）的主要原因。在發展中國家，T2DM 正在迅速取代傳染病，成為腎衰竭的主要原因[3]。近期我國一項橫斷面研究表明，糖尿病相關的慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）患者居我國 CKD 住院人數的第 1 位（1.1%）[4]，同時，糖尿病腎病（diabetic kidney disease，DKD）也成為引起我國 ESRD 的主要原因之一（占 16.4%），且呈逐年增長的趨勢[5]。因此，及時診斷和治療對管理 DKD 至關重要，本文將根據最近國內外有關 DKD 診療最新進展進行評述。
1 診斷
1.1 DKD 診斷
目前 DKD 診斷仍然按照傳統的定義：糖尿病患者尿白蛋白排泄率（urinary albumin excretion rate，UAER）增加（>300 mg/d），伴或不伴腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）降低，動脈血壓升高[6-7]。其中，UAER 升高是 DKD 最常見的特征。根據美國糖尿病協會（American Diabetes Association，ADA）最新發布的指南，病程≥5 年的 1 型糖尿病（type 1diabetes mellitus，T1DM）患者和所有 T2DM 患者及所有伴有高血壓的患者，至少每年定量評估尿白蛋白排泄量，如隨機尿的尿白蛋白/肌酐比值（urinary albumin/creatinine ratio，UACR）和估算腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）[8]。同時強調 UACR 與 24 h 尿標本中的 UAER 一樣準確，但更方便。由于 UAE 生物變異性，因此要求 3～6 個月內檢測 3 次 UACR，其中有 2 次異常才能考慮患者是否有蛋白尿。另外，需要注意的是在檢測 UACR 時，下列因素可以影響 UACR 的含量：如運動、感染、發燒、充血性心力衰竭、明顯的高血糖、月經和明顯的高血壓，因為這些因素可獨立于腎臟損害而使 UACR 升高[8]。其次，評估患者 eGFR 時，建議采用公認的慢性腎臟病流行病學協作組公布的計算公式（CKD-EPI 公式）計算[8]。
1.2 正常蛋白尿糖尿病腎病診斷
DKD 診斷通常基于蛋白尿和/或 eGFR 減少，且缺乏其他原發性原因的腎臟損害跡象或癥狀。DKD 典型表現演變過程包括：長期的糖尿病史、視網膜病變、蛋白尿而無血尿、eGFR 逐漸進行性喪失[9-10]。然而，越來越多的證據表明，在糖尿病患者中，特別是 T2DM 患者中，正常蛋白尿糖尿病腎病（normoalbuminuric diabetic kidney disease，NA-DKD）的患病率很高。美國的一項包括 6 521 例成年糖尿病患者的國民健康和營養檢查調查（NHANES）研究顯示，CKD 的總體患病率并沒有隨著時間的推移而明顯改變，從 1988 年— 1994 年的 28.4% 到 2009 年— 2014 年的 26.2%。然而，蛋白尿從 20.8% 降到 15.9%，eGFR 的下降率從由 9.2% 升至 14.1%，且 eGFR 降至<30 mL/（min·1.73 m2）從 1.0% 增加到 2.7%[9]。另外，美國亞利桑那州皮馬印第安人糖尿病患者的 CKD 研究也顯示了類似的趨勢。在研究的第一階段（1982 年— 1988 年），837 例 T2DM 患者中有 6.5% 的 eGFR<60 mL/（min·1.73 m2）。其中大量蛋白尿患者占 83.3%，微量蛋白尿患者僅占 7.4%，UACR 正常的患者占 9.3%。在研究第二階段（2001 年— 2006 年）的 1 310 例受試者中，eGFR 降低的患病率與前相似（6.6%）。然而在 eGFR 降低的人群中，正常 UACR 患者所占比例約增長了 1 倍，達到 17.2%，微量白蛋白尿患病率達到 19.5%。同時，大量蛋白尿患者下降到 63.2%[11]。同樣的，在 1980 年美國的慢性腎功能不全隊列研究（CRIC）、英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）、ADVANCE 等大規模的糖尿病前瞻性研究中都出現了 NA-DKD 的高患病率[12-14]。這些研究結果提示盡管蛋白尿模式仍然是糖尿病患者中最常見的 CKD 表型，但在腎損害的 T2DM 患者中，NA-DKD 患者也占有相當大的比例，因此，值得引起注意。
NA-DKD 發生可能與血糖、血壓和血脂的有效控制及廣泛使用腎素-血管緊張素系統（renin - angiotensin system，RAS）阻滯劑和戒煙有關[15]。意大利的一項多中心的腎功能不全和心血管事件（RIACE）研究指出 NA-DKD 在女性中更為普遍，并且與高血壓和冠狀動脈疾病有關[16]。另外，NA-DKD 會增加糖尿病患者心肌梗死、卒中和心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）死亡的風險[15]。目前有學者認為，NA-DKD 與以蛋白尿為特征的 DKD 可能均是不同形式的糖尿病腎臟損傷。正常蛋白尿的 DKD 表型可能與大血管病變有關，而不是微血管病變，或者是反復發作和/或未解決的急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）的結果[17]。形態學研究發現 T1DM 患者正常白蛋白尿，但 GFR<90 mL/（min·1.73 m2）的患者與 GFR>90 mL/（min·1.73 m2）的患者比較，前者腎小球受累更明顯，表現為腎小球基底膜的寬度和系膜基質的體積增加[18]。而 T2DM 的 NA-DKD 患者的腎活檢顯示，腎小管間質改變和動脈硬化比較明顯，而腎小球病變較少[19-20]。
此外，近年來人們也積極開展在無蛋白尿的情況下，如何采用新的生物標志物診斷 NA-DKD，目前認為一些腎小管損傷和間質纖維化標志物、炎癥介質的評估，以及蛋白質組學方法是 NA-DKD 具有前景的診斷和預后監測指標，例如血清和尿液中中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白、胱抑素 C、轉化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）、白細胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-1 受體拮抗劑、IL-6、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、巨噬細胞集落刺激因子、C 反應蛋白等[21-24]，但是上述部分標志物對腎臟病理判定的特異性較低，其診斷價值受到限制。而 eGFR 本身可能是 NA-DKD 患者重要的預后指標。一項包括 2 533 例 T2DM 患者的回顧性觀察研究結果表明，eGFR 在 1 年下降>7.5% 是一個很好的預測腎功能衰竭的預后指標[25]。此外，一些炎癥標志物是被認為是 DKD 預測的候選項，如血清中高水平的 TNF-α 可溶性受體（sTNFR1 和 sTNFR2）與 DKD 相關，可預測 T2DM 患者心血管事件以及死亡率[26]。高靈敏度 C 反應蛋白、視黃醇結合蛋白 4、成纖維細胞生長因子-21、α-klotho 等也可作為 eGFR>60 mL/（min·1.73 m2）和正常蛋白尿的 T2DM 患者腎病進展的預測因子[27-29]。但這些指標仍然需要大量的臨床循證醫學證據。
2 治療
CKD 患者是發生心血管事件的高危人群[30]，而 CVD 又是 DKD 患者的首要死亡原因[31]。DKD 病理生理學改變的主要特征為腎小球內高濾過和高血壓、腎小球硬化和間質纖維化，臨床表現為蛋白尿和高血壓。因此控制心血管風險因素，抗蛋白尿和降壓治療是治療 DKD 的基石[32-33]。近 20 年來，人們在治療 DKD 方面積極研發了一系列新的藥物，包括 PKC- 抑制劑（魯伯斯塔）[34]、TGF-β 生成抑制劑（吡非尼酮）[35]、腎素抑制劑（阿利吉侖）[36]、Kept1-Nrf2 通路激活劑（甲基巴多索隆）[37]、內皮素拮抗劑（Avosentan）[38]、雙重血管緊張素轉化酶抑制劑/血緊張素Ⅱ受體阻滯劑（angiotensin-converting enzyme inhibitor/ angiotensin receptor antagonist，ACEI/ARB）（賴諾普利/氯沙坦）[39]等，但這些藥物在 DKD 臨床治療方面并未完全取得滿意的療效。目前仍然主要圍繞改變生活方式，控制血糖、控制血壓、調節血脂等方面對 DKD 進行干預防治，下面就最新的，較為公認的研究成果進行介紹。
2.1 調節生活方式
日常生活中應采取體育活動，主要是有氧活動，提倡健康飲食生活方式，減少鈉鹽、飽和脂肪、蛋白質和酒精的攝入等。這些因素可增加體重、導致高脂血癥和高血壓，因此健康的生活方式可降低 CVD 的風險。此外，吸煙是 CVD 的危險因素，故 DKD 患者應該戒煙[40]。
2.2 血糖控制
血糖水平是評估 DKD 治療效果的重要依據，2015 年歐洲腎臟最佳臨床實踐提出，與空腹血糖比較，糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）能更好地反映體內血糖控制狀態，提倡檢測 HbA1c 作為監控指標[41]。HbA1c 治療靶標應根據患者個體情況確定。糖尿病控制和并發癥試驗（DCCT）研究比較了強化血糖控制（HbA1c 7%）和常規治療（HbA1c 9%）對 T1DM 患者長期并發癥的影響，結果顯示強化血糖控制與微血管并發癥（視網膜病變、神經病變以及 DKD）發生和進展降低 50%～76% 有關[42]。后續的 EDIC 研究證實了這些微血管受益長期存在[43]。另外，英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）證實了強化血糖控制同樣可顯著降低 T2DM 患者微血管并發癥發生率[44-45]。嚴格控制 HbA1c<6.5%，對 T1DM 患者和新發 T2DM 且無 CVD 患者有益[31]。因此，一般來說，對于非妊娠的成人糖尿病患者 HbA1c 治療靶標為 7%（53 mmol/mol）；在不出現明顯低血糖或其他不良反應的前提下，對于糖尿病病程短、僅用生活方式或二甲雙胍治療的 T2DM 患者、預期壽命長或無明顯 CVD 的患者，HbA1c 目標值可更為嚴格（如 6.5%）[46]。然而，ACCORD 研究發現嚴格控制 T2DM 患者血糖后雖然非致死心機梗死發生率明顯降低，但是死亡率也有所增加[47]，在年輕患者組（<65 歲）CVD 及總死亡風險增加尤為明顯，而且嚴重低血糖風險在老年患者組及年輕患者組都相對增高[48]，提示強化血糖控制并不適合有高危險因素的 T2DM 患者。因此，對于有嚴重低血糖病史，壽命有限，伴有微血管或大血管并發癥，或罹患其他嚴重疾病以及盡管已實施了糖尿病自我管理教育，適當的血糖監測和有效劑量的包括胰島素在內的多種降糖藥物但仍難以達標的患者，可能 HbA1c<8% 作為靶標更為合適[46]。目前，較為有效的新型降糖藥包括：
2.2.1 鈉-葡萄糖協同轉運體 2 抑制劑（sodium - glucose cotransporter 2 inhibitor，SGLT-2i）
已知約 90% 的葡萄糖再吸收通常發生在 S1 段[49]，SGLT-2i 是一種新型的抗糖尿病藥物，對近端腎小管 S1 段的 SGLT-2 具有高度選擇性。抑制 SGLT-2 可增加尿中葡萄糖的排泄，降低血漿中的葡萄糖水平。除了降糖作用外，SGLT-2i 似乎還能降低血壓、體重和血漿尿酸水平[49]。因此，SGLT-2i 在 T2DM 患者中已被廣泛應用于二甲雙胍后的二線治療[50]。其中恩格列凈（empagliflozin）、卡格列凈（canagliflozin）和達格列凈（dapagliflozin）在歐洲和美國獲得批準。最近一項 meta 分析結果顯示，與其他 SGLT-2i 和安慰劑相比，恩格列凈在復合腎臟事件（肌酐或血尿素氮水平升高、eGFR 下降、腎功能衰竭或腎功能損害）方面的風險較低，同時導致 AKI 風險更低，而達格列凈則具有更高的復合腎臟事件風險[51]。2015 年《新英格蘭雜志》報道了達格列凈對伴有 CVD，且 eGFR≥30 mL/（min·1.73 m2）的 T2DM 患者心腎結局的影響，發現該藥物治療組非致命性卒中、非致命性心肌梗死和 CVD 死亡的主要復合終點發生率較低[52]。并發現對 eGFR≥30 mL/（min·1.73 m2）糖尿病患者有腎臟保護作用，進展至大量蛋白尿、血清肌酐水平加倍（eGFR≤45 mL/（min·1.73 m2）及腎替代治療開始風險均降低[53]。另外，CANVAS 研究顯示卡格列凈治療后能降低非致命性心肌梗死、非致命性卒中和心血管事件死亡以及蛋白尿進展風險以及腎臟復合終點（eGFR、腎臟替代治療開始和腎臟死亡）事件[54]。2019 年《新英格蘭雜志》再次報道了 T2DM 合并 CKD 患者中的腎臟事件臨床評估（CREDENCE）的研究結果，發現卡格列凈聯合 ACEI/ARB 能顯著降低腎臟復合硬終點（ESRD、血清肌酐倍增、腎臟或心血管死亡）的風險達 30%，能夠顯著降低到白蛋白尿水平（31%），延緩 eGFR 下降，并再次印證了心血管獲益，且不增加截肢風險[55]。其次，達格列凈抑制腎臟葡萄糖重吸收的能力隨著 GFR 的下降而降低，與腎功能正常或輕度受損的患者比較，CKD 3 期的 T2DM 患者在使用達格列凈治療后，尿糖的排泄率大約減少了 50%[56]。以往 Kohan 等[57]對 eGFR 30～60 mL/（min·1.73 m2）的中度腎功能損傷的糖尿病患者的長期研究中也發現，與安慰劑比較，達格列凈組并不能改善中度腎功能損傷的糖尿病患者血糖控制，但可減輕體重、控制血壓，而患者 GFR 在使用藥物第 1 周時出現下降，但是治療 104 周后趨于穩定，并且能夠減少患者蛋白尿。一項 2 期臨床試驗顯示，與安慰劑相比，達格列凈聯合 ACEI/ARB 治療可降低伴高血壓的 T2DM 患者蛋白尿風險，但 eGFR 呈下降趨勢[58]。使用達格列凈時，早期 eGFR 的下降可能與小劑量的降壓利尿作用及球管反饋有關[57]。以上結果提示，達格列凈對于晚期的 CKD 患者血糖影響并不明顯，而其是否能夠改善腎功能的喪失和蛋白尿的惡化仍需大規模的臨床試驗予以評估。
2.2.2 胰高血糖素樣肽-1 受體激動劑（glucagon - like peptide -1 receptor agonist，GLP-1RA）
胰高血糖素樣肽-1（glucagon - like peptide -1，GLP-1）是胃腸道黏膜 L 細胞分泌的一種腸促胰素。GLP-1 與靶器官（胰島 α 和 β 細胞、胃腸、肺、腦、腎臟、下丘腦、心血管）等特異受體相結合后發揮效應，如刺激胰島素合成和分泌，抑制 β 細胞凋亡、促進 β 細胞增殖，抑制胰高糖素的分泌等。GLP-1RA 可以促進 β 胰島細胞分泌胰島素[59]。GLP-1RA 是最新開發研制的另一類新型抗糖尿病藥物，包括利拉魯肽（liraglutide）、索瑪魯肽（sermaglutide）、阿必魯肽（albiglutide）、杜拉魯肽（dulaglutide）、艾塞那肽（exenatide）、他司魯泰（taspoglutide）、利西拉肽（lixisenatide）等[59]。2016 年 LEADER 研究顯示，利拉魯肽能夠降低伴有高 CVD 風險［eGFR 為 80 mL/（min·1.73 m2）］T2DM 患者心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中的綜合風險[60]。最近對 LEADER 研究中腎臟結局的分析顯示，利拉魯肽治療組患者腎死亡、血清肌酐水平翻倍、新發大量蛋白尿和 ESRD 的腎臟復合終點事件減少[61]。另外，SUSTAIN-6 研究提示，與安慰劑比較，索瑪魯肽治療后，伴有 CVD、CKD3 期或以上，或兩者兼有的 T2DM 患者，不僅其主要心臟不良反應的風險較低，同時新發腎病或現有腎病進展［包括大量蛋白尿、血清肌酐水平加倍、eGFR<45 mL/（min·1.73 m2）或需要腎臟替代治療］的風險也較低[62]。最近另一項研究發現，口服索瑪魯肽在降低 T2DM 患者 HbA1c 方面并不劣于皮下注射，且有降低體重的優勢，其安全性和耐受性與皮下注射利拉魯肽相似[63]。但最近有研究對索瑪魯肽口服安全性進行了一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，結果 3 183 例 T2DM 患者（年齡≥50 歲伴有 CVD 或 CKD，年齡≥60 歲伴有心血管風險），口服索瑪魯肽組心血管不良事件（因心血管原因死亡、非致命性心肌梗死或非致命性卒中）的發生率為 3.8%，并沒有特別優于安慰劑組（4.8%）[64]。提示口服索瑪魯肽對 DKD 腎臟保護作用仍需要進一步證實。另一方面，AWARD 最近的研究結果顯示在伴有中度至重度 CKD 的 T2DM 患者中，每周 1 次皮下注射杜拉魯肽，可產生與甘精胰島素類似的血糖控制作用，并能延緩 eGFR 下降[65]。提示杜拉魯肽在 T2DM 伴有中至重度 CKD 患者的血糖控制方面的有效與安全性。2019 年一項包括 24 個國家 371 個中心的杜拉魯肽臨床觀察，觀察對象為既往發生過心血管事件或心血管危險因素的 T2DM 患者，發現杜拉魯肽對伴有 CVD 或心血管危險因素的 T2DM 的中老年患者血糖控制有較好療效[66]。最新報道的 REWIND 研究結果，發現杜拉魯肽組患者新發大量蛋白尿、eGFR 下降以及腎臟替代治療的腎臟復合微血管事件較安慰劑組減少，提示杜拉魯肽在控制 T2DM 患者血糖的同時能帶來腎臟獲益[67]。
2.2.3 二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase -4，DPP-4）抑制劑
DPP-4 抑制劑也是一類新型的用于 T2DM 的口服降糖藥物。DPP-4 抑制劑抑制 DPP-4，減少 GLP-1 失活，增加 GLP-1 在體內的水平，從而發揮其調節血糖作用，發生低血糖或體重增加的風險較低，第一代藥物西格列汀（sitagliptin）于 2006 年在美國食品藥品管理局獲得批準使用[68]。目前研究表明 DPP-4 抑制劑有腎臟保護作用，并與降糖作用無關[69-70]。在全球上市的 DPP-4 抑制劑中，利格列汀（linagliptin）是唯一通過非腎途徑排泄藥物[71]，因此，在 CKD 狀態下不需要進行劑量調整[72-73]。而西格列汀、沙格列汀（saxagliptin）、阿格列汀（alogliptin）和 維格列汀（vildagliptin）主要通過腎臟排泄[72]，因此對于腎損傷患者需考慮劑量調整。最近 SAVOR-TIMI 53 研究發現，沙格列汀能明顯減少 T2DM 患者蛋白尿，但對 eGFR 或透析或腎移植等腎臟預后無明顯改善。而且沙格列汀的降蛋白作用與其對血糖控制的作用無關[74]。但類似的 TECOS 研究提示，西格列汀對 T2DM 患者蛋白尿沒有顯著性改變[75]。另外報道西格列汀不影響 T2DM 患者的腎血流動力學[76]。沙格列汀和西格列汀這兩種 DPP-4 抑制劑與 GLP-1RA，如利拉魯肽在對腎臟保護作用上呈現出不同效應，可能是因為利拉魯肽能夠誘導 GLP-1 信號達到藥理水平，而前兩者只將 GLP-1 提高到較高的生理水平[77]。另外一項有趣的研究發現，使用 DPP-4 抑制劑治療糖尿病可降低 AKI 的風險[78]。其次，與其他 DPP-4 抑制劑一樣，利格列汀在 DKD 患者中也表現出降糖效果和耐受性[79-80]，對合并高血壓和微量白蛋白尿的 T2DM 患者也同樣有效[81]。一項 meta 分析發現，利格列汀能夠顯著降低已接受了 DKD 標準治療（ARB 或 ACEI）的伴有大量蛋白尿的 DKD 患者的 UACR（32%）[82]。此外，利格列汀治療后患者腎臟不良事件的平均發生率顯著降低[83]。然而，由于這些基礎研究的目的不是評估腎臟預后，以上發現只是假設產生的。事實上，旨在研究利格列汀對降低 T2DM 早期患者蛋白尿效果的 MARLINA-T2DTM 臨床試驗結果顯示利格列汀只能使 UACR 顯著降低 6%[84]，其腎臟保護作用可能主要是通過其抗纖維化作用介導的。也有報道，利格列汀治療 4 周后可預防腎內皮功能受損[85]，改善微血管內皮功能[86]。最近的 CARMELINA 研究發現，在伴有高心血管和腎臟風險的 T2DM 患者常規治療中加用利格列汀，在減輕復合心血管結局并沒有優于安慰劑組，但利格列汀組患者蛋白尿進展（即從正常蛋白尿到微量或至大蛋白尿）較少，但是在腎臟復合終點結局方面與安慰劑組比較無明顯差別[87]。
2.3 血壓控制
糖尿病患者的血壓目標需要個體化，CVD（尤其是卒中）和蛋白尿風險較高的患者需要更嚴格的血壓控制[88-89]。最近一項研究將 ACCROD-BP 中符合 SPRINT 條件的參與者合并入 SPRINT 研究中，以討論強化血壓控制是否與 T2DM 相互作用，發現與標準治療［收縮壓<140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）］比較，對有 CVD 風險和 T2DM 患者強化血壓控制（收縮壓<120 mm Hg）后，CVD 死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、任何血管重建以及心力衰竭的綜合發生率降低，但與治療相關的不良事件也相對更高，而且強化血壓控制對 T2DM 患者和非 T2DM 患者 CVD 結局影響無差異[90]。一項包含有 45 個隨機對照試驗的 meta 分析顯示，將血壓≥140 mm Hg 的 T2DM 患者的收縮壓降至 130～140 mm Hg，全因死亡及 CVD 風險明顯減少，降至<130 mm Hg 后，卒中風險減少更為顯著。另外，收縮壓每降低 10 mm Hg 與視網膜病變和蛋白尿低風險相關[91]。2019 年 ADA 指南指出對于心血管風險較高（存在動脈粥樣硬化性 CVD 或 10 年動脈粥樣性硬化 CVD 風險>15%）的糖尿病和高血壓患者血壓若能安全達到控制目標<130/80 mm Hg，是較為合適的[89]，與 2017 年中國醫師協會腎臟內分會合制定的 DKD 患者血壓控制靶標一致[92]。對于低 CVD 風險（10 年動脈粥樣硬化 CVD 風險<15%）的糖尿病和高血壓患者，血壓控制目標為<140/90 mm Hg[89]。DKD 抗高血壓治療應根據患者血壓水平合理選擇單藥或聯合藥物治療。如血壓仍未達標，當患者 GFR≥30 mL/（min·1.73 m2）時，應加用噻嗪類利尿劑，當 GFR<30 mL/（min·1.73 m2）時，應加用袢利尿劑，并注意監測腎功能和血鉀水平[89]。
ACEI 和 ARB 可阻止 CKD 患者的蛋白尿進展的作用在 Collaborative（卡托普利）、RENAAL（氯沙坦）、IRMA（厄貝沙坦）和 IDNT（厄貝沙坦）這 4 個經典研究中均得到證實[93-96]。ACEI 和 ARB 在減少早期和進展期 DKD 患者蛋白尿和腎臟保護作用上無明顯差異[97-99]。另外，適當控制無蛋白尿的糖尿病患者可以預防蛋白尿和 CKD 的發生。ROADMAP 研究結果表明，奧美沙坦可延緩 T2DM 患者微量白蛋白尿的發生[100]。在 ADVANCE 研究中，使用培哚普利和吲達帕胺治療的糖尿病患者，DKD 的新發或進展，以及微量白蛋白尿的新發都有所降低[101]。然而，最近發表的一項 meta 分析顯示，與其他抗高血壓藥物相比，用 ACEI/ARB 治療糖尿病高血壓患者（主要無蛋白尿患者）在 ESRD 進展方面沒有明顯的腎臟益處[102]。2018 年 ADA 建議，無蛋白尿的高血壓糖尿病患者的治療可采用 ACEI/ARB、二氫吡啶鈣通道阻滯劑以及噻嗪類利尿劑[103]。對于無蛋白尿、無高血壓的糖尿病患者，不推薦使用 RAS 抑制劑以預防 DKD 發生[101]。ACEI 和 ARB 的聯用在 ONTARGET 及 VA NEPHROND 研究中都顯示有發生腎功能不全、AKI 和高血鉀的風險，因此不建議聯合使用[39, 104]，另一項聯合使用阿利吉侖（一種腎素抑制劑）和 ARB 或 ACEI 的 ALTTUDE 研究結果也表明會導致主要的 CVD 和腎臟不良事件，因此也不推薦使用[105]。
2.4 調節血脂
DKD 患者存在明顯的血脂異常，包括高膽固醇與高甘油三脂（triglycerides，TG）。雖然近年來對降脂藥治療 DKD 患者有不同認識，如有觀點認為降脂藥可降低 CVD 風險，對腎臟預后有待證實[106]，但由于血脂異常與 DKD 進展密切相關，因此，調節血脂仍然是目前治療 DKD 的重要舉措[107]。2019 年 ADA 指南指出，他汀類藥物控制低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）達標是治療糖尿病并發高脂血癥的首要選擇。另外，該指南進一步明確了 DKD 高血脂治療靶標：① 糖尿病患者無論是否伴 CVD，當年齡>40 歲，并有 1 個以上 CVD 危險因素者，以及 LDL-C≥100 mg/dL 或具有多個 CVD 危險因素者，建議在生活方式干預的基礎上使用他汀類藥物。② 不伴有 CVD 的糖尿病患者，治療靶標值是 LDL-C<100 mg/dL（2.6 mmol/L），伴有 CVD 的糖尿病患者，應使用最大劑量的他汀類藥物，使 LDL-C<70 mg/dL（1.8 mmol/L）。如未達標，可考慮降低 LDL-C 水平至基線下 30%～40% 為目標。③ 降低 TG 的靶標是<150 mg/dL（1.7 mmol/L），男性 HDL-C>40 mg/dL（1.0 mmol/L），女性 HDL-C>50 mg/dL（1.3 mmol/L）[89]。
目前研究表明，對于 DKD 患者他汀類藥物治療越早越好[108]，可以改善蛋白尿和 GFR 的喪失[109]，他汀類藥物（主要是阿托伐他汀）對腎臟［GFR>30 mL/（min·1.73 m2）］和心臟（有無 CVD）都有益處[110-112]，尤其是對糖尿病患者[113]。另外，如果最大耐受劑量的他汀類藥物（阿托伐他汀或瑞舒伐他汀）治療未達標，可考慮聯用他汀和其他降脂藥物[89]。最近研究表明依折麥布和前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶9抑制劑（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitor，PCSK9-i）能夠降低 LDL-C 水平，2015 年的 IMPROVE-IT 研究顯示，與單用辛伐他汀比較，他汀和依折麥布的聯用可以降低糖尿病患者 LDL-C 水平，CVD 獲益[114]。2017 年，包括有 27 564 例高 CVD 風險的患者的 FOURIER 研究發現，evolocumab（一種 PCSK9-i）與他汀類藥物聯用時，能明顯降低糖尿病伴動脈粥樣硬化性 CVD 患者的 LDL-C 水平[115]。最近 Alirocumab 和 evolocumab 研究表明，PCSK9-i 可作為最大限度耐受他汀類藥物治療的聯合用藥，也可用于包括糖尿病患者在內的他汀類藥物耐受不良的患者[115-116]，甚至 DKD-ESRD 透析患者[117]。
另外，有研究發現瑞舒伐他汀（而非阿托伐他汀）可降低 DKD 血透患者致命性和非致命性心臟事件的風險[118]。但現有的數據表明，降低 LDL-C 有助于預防 CKD 患者和腎移植受者的主要動脈粥樣硬化事件，但不利于需要透析的患者[119]，而新型降脂藥物也仍待進一步研究。總之，對于 DKD 患者，降脂治療，特別是有效降低 LDL-C 水平對延緩 DKD 進展具有積極作用。
3 結語
DKD 是糖尿病主要并發癥，在糖尿病患者中發生率占 20%～40%，晚期 1/3 患者可進入尿毒癥，嚴重危害人們健康。近年來國內外對 DKD 發病機制與治療開展了深入研究與探討，并取得了一定成績。本文綜述了 DKD 臨床研究的最新進展，介紹了 DKD 及無蛋白尿 DKD 最新定義與機制，并重點從控制血糖、控制血壓、調節血脂 3 個公認治療 DKD 有效措施的角度，對相關的新型藥物臨床研究進展進行了詳細介紹。這些新藥物對延緩 DKD 進展提供了有益幫助，但它們對 DKD 遠期療效、副作用，特別是新型降糖藥物對 DKD 大量蛋白尿及腎臟遠期保護作用仍需要進一步循證醫學證實。
全球成年人糖尿病和糖耐量受損的患病率逐年上升，2017 年全球估計有 4.25 億人患有糖尿病，患病率約為 8.4%，到 2045 年，全球糖尿病患病人數預計將增至 6.29 億人，約為 9.9%[1]。我國 2013 年糖尿病和糖尿病前期的總體患病率分別為 10.9% 和 35.7%[2]。在發達國家，2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是導致終末期腎臟病（end stage renal disease，ESRD）的主要原因。在發展中國家，T2DM 正在迅速取代傳染病，成為腎衰竭的主要原因[3]。近期我國一項橫斷面研究表明，糖尿病相關的慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）患者居我國 CKD 住院人數的第 1 位（1.1%）[4]，同時，糖尿病腎病（diabetic kidney disease，DKD）也成為引起我國 ESRD 的主要原因之一（占 16.4%），且呈逐年增長的趨勢[5]。因此，及時診斷和治療對管理 DKD 至關重要，本文將根據最近國內外有關 DKD 診療最新進展進行評述。
1 診斷
1.1 DKD 診斷
目前 DKD 診斷仍然按照傳統的定義：糖尿病患者尿白蛋白排泄率（urinary albumin excretion rate，UAER）增加（>300 mg/d），伴或不伴腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）降低，動脈血壓升高[6-7]。其中，UAER 升高是 DKD 最常見的特征。根據美國糖尿病協會（American Diabetes Association，ADA）最新發布的指南，病程≥5 年的 1 型糖尿病（type 1diabetes mellitus，T1DM）患者和所有 T2DM 患者及所有伴有高血壓的患者，至少每年定量評估尿白蛋白排泄量，如隨機尿的尿白蛋白/肌酐比值（urinary albumin/creatinine ratio，UACR）和估算腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）[8]。同時強調 UACR 與 24 h 尿標本中的 UAER 一樣準確，但更方便。由于 UAE 生物變異性，因此要求 3～6 個月內檢測 3 次 UACR，其中有 2 次異常才能考慮患者是否有蛋白尿。另外，需要注意的是在檢測 UACR 時，下列因素可以影響 UACR 的含量：如運動、感染、發燒、充血性心力衰竭、明顯的高血糖、月經和明顯的高血壓，因為這些因素可獨立于腎臟損害而使 UACR 升高[8]。其次，評估患者 eGFR 時，建議采用公認的慢性腎臟病流行病學協作組公布的計算公式（CKD-EPI 公式）計算[8]。
1.2 正常蛋白尿糖尿病腎病診斷
DKD 診斷通常基于蛋白尿和/或 eGFR 減少，且缺乏其他原發性原因的腎臟損害跡象或癥狀。DKD 典型表現演變過程包括：長期的糖尿病史、視網膜病變、蛋白尿而無血尿、eGFR 逐漸進行性喪失[9-10]。然而，越來越多的證據表明，在糖尿病患者中，特別是 T2DM 患者中，正常蛋白尿糖尿病腎病（normoalbuminuric diabetic kidney disease，NA-DKD）的患病率很高。美國的一項包括 6 521 例成年糖尿病患者的國民健康和營養檢查調查（NHANES）研究顯示，CKD 的總體患病率并沒有隨著時間的推移而明顯改變，從 1988 年— 1994 年的 28.4% 到 2009 年— 2014 年的 26.2%。然而，蛋白尿從 20.8% 降到 15.9%，eGFR 的下降率從由 9.2% 升至 14.1%，且 eGFR 降至<30 mL/（min·1.73 m2）從 1.0% 增加到 2.7%[9]。另外，美國亞利桑那州皮馬印第安人糖尿病患者的 CKD 研究也顯示了類似的趨勢。在研究的第一階段（1982 年— 1988 年），837 例 T2DM 患者中有 6.5% 的 eGFR<60 mL/（min·1.73 m2）。其中大量蛋白尿患者占 83.3%，微量蛋白尿患者僅占 7.4%，UACR 正常的患者占 9.3%。在研究第二階段（2001 年— 2006 年）的 1 310 例受試者中，eGFR 降低的患病率與前相似（6.6%）。然而在 eGFR 降低的人群中，正常 UACR 患者所占比例約增長了 1 倍，達到 17.2%，微量白蛋白尿患病率達到 19.5%。同時，大量蛋白尿患者下降到 63.2%[11]。同樣的，在 1980 年美國的慢性腎功能不全隊列研究（CRIC）、英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）、ADVANCE 等大規模的糖尿病前瞻性研究中都出現了 NA-DKD 的高患病率[12-14]。這些研究結果提示盡管蛋白尿模式仍然是糖尿病患者中最常見的 CKD 表型，但在腎損害的 T2DM 患者中，NA-DKD 患者也占有相當大的比例，因此，值得引起注意。
NA-DKD 發生可能與血糖、血壓和血脂的有效控制及廣泛使用腎素-血管緊張素系統（renin - angiotensin system，RAS）阻滯劑和戒煙有關[15]。意大利的一項多中心的腎功能不全和心血管事件（RIACE）研究指出 NA-DKD 在女性中更為普遍，并且與高血壓和冠狀動脈疾病有關[16]。另外，NA-DKD 會增加糖尿病患者心肌梗死、卒中和心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）死亡的風險[15]。目前有學者認為，NA-DKD 與以蛋白尿為特征的 DKD 可能均是不同形式的糖尿病腎臟損傷。正常蛋白尿的 DKD 表型可能與大血管病變有關，而不是微血管病變，或者是反復發作和/或未解決的急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）的結果[17]。形態學研究發現 T1DM 患者正常白蛋白尿，但 GFR<90 mL/（min·1.73 m2）的患者與 GFR>90 mL/（min·1.73 m2）的患者比較，前者腎小球受累更明顯，表現為腎小球基底膜的寬度和系膜基質的體積增加[18]。而 T2DM 的 NA-DKD 患者的腎活檢顯示，腎小管間質改變和動脈硬化比較明顯，而腎小球病變較少[19-20]。
此外，近年來人們也積極開展在無蛋白尿的情況下，如何采用新的生物標志物診斷 NA-DKD，目前認為一些腎小管損傷和間質纖維化標志物、炎癥介質的評估，以及蛋白質組學方法是 NA-DKD 具有前景的診斷和預后監測指標，例如血清和尿液中中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白、胱抑素 C、轉化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）、白細胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-1 受體拮抗劑、IL-6、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、巨噬細胞集落刺激因子、C 反應蛋白等[21-24]，但是上述部分標志物對腎臟病理判定的特異性較低，其診斷價值受到限制。而 eGFR 本身可能是 NA-DKD 患者重要的預后指標。一項包括 2 533 例 T2DM 患者的回顧性觀察研究結果表明，eGFR 在 1 年下降>7.5% 是一個很好的預測腎功能衰竭的預后指標[25]。此外，一些炎癥標志物是被認為是 DKD 預測的候選項，如血清中高水平的 TNF-α 可溶性受體（sTNFR1 和 sTNFR2）與 DKD 相關，可預測 T2DM 患者心血管事件以及死亡率[26]。高靈敏度 C 反應蛋白、視黃醇結合蛋白 4、成纖維細胞生長因子-21、α-klotho 等也可作為 eGFR>60 mL/（min·1.73 m2）和正常蛋白尿的 T2DM 患者腎病進展的預測因子[27-29]。但這些指標仍然需要大量的臨床循證醫學證據。
2 治療
CKD 患者是發生心血管事件的高危人群[30]，而 CVD 又是 DKD 患者的首要死亡原因[31]。DKD 病理生理學改變的主要特征為腎小球內高濾過和高血壓、腎小球硬化和間質纖維化，臨床表現為蛋白尿和高血壓。因此控制心血管風險因素，抗蛋白尿和降壓治療是治療 DKD 的基石[32-33]。近 20 年來，人們在治療 DKD 方面積極研發了一系列新的藥物，包括 PKC- 抑制劑（魯伯斯塔）[34]、TGF-β 生成抑制劑（吡非尼酮）[35]、腎素抑制劑（阿利吉侖）[36]、Kept1-Nrf2 通路激活劑（甲基巴多索隆）[37]、內皮素拮抗劑（Avosentan）[38]、雙重血管緊張素轉化酶抑制劑/血緊張素Ⅱ受體阻滯劑（angiotensin-converting enzyme inhibitor/ angiotensin receptor antagonist，ACEI/ARB）（賴諾普利/氯沙坦）[39]等，但這些藥物在 DKD 臨床治療方面并未完全取得滿意的療效。目前仍然主要圍繞改變生活方式，控制血糖、控制血壓、調節血脂等方面對 DKD 進行干預防治，下面就最新的，較為公認的研究成果進行介紹。
2.1 調節生活方式
日常生活中應采取體育活動，主要是有氧活動，提倡健康飲食生活方式，減少鈉鹽、飽和脂肪、蛋白質和酒精的攝入等。這些因素可增加體重、導致高脂血癥和高血壓，因此健康的生活方式可降低 CVD 的風險。此外，吸煙是 CVD 的危險因素，故 DKD 患者應該戒煙[40]。
2.2 血糖控制
血糖水平是評估 DKD 治療效果的重要依據，2015 年歐洲腎臟最佳臨床實踐提出，與空腹血糖比較，糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）能更好地反映體內血糖控制狀態，提倡檢測 HbA1c 作為監控指標[41]。HbA1c 治療靶標應根據患者個體情況確定。糖尿病控制和并發癥試驗（DCCT）研究比較了強化血糖控制（HbA1c 7%）和常規治療（HbA1c 9%）對 T1DM 患者長期并發癥的影響，結果顯示強化血糖控制與微血管并發癥（視網膜病變、神經病變以及 DKD）發生和進展降低 50%～76% 有關[42]。后續的 EDIC 研究證實了這些微血管受益長期存在[43]。另外，英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）證實了強化血糖控制同樣可顯著降低 T2DM 患者微血管并發癥發生率[44-45]。嚴格控制 HbA1c<6.5%，對 T1DM 患者和新發 T2DM 且無 CVD 患者有益[31]。因此，一般來說，對于非妊娠的成人糖尿病患者 HbA1c 治療靶標為 7%（53 mmol/mol）；在不出現明顯低血糖或其他不良反應的前提下，對于糖尿病病程短、僅用生活方式或二甲雙胍治療的 T2DM 患者、預期壽命長或無明顯 CVD 的患者，HbA1c 目標值可更為嚴格（如 6.5%）[46]。然而，ACCORD 研究發現嚴格控制 T2DM 患者血糖后雖然非致死心機梗死發生率明顯降低，但是死亡率也有所增加[47]，在年輕患者組（<65 歲）CVD 及總死亡風險增加尤為明顯，而且嚴重低血糖風險在老年患者組及年輕患者組都相對增高[48]，提示強化血糖控制并不適合有高危險因素的 T2DM 患者。因此，對于有嚴重低血糖病史，壽命有限，伴有微血管或大血管并發癥，或罹患其他嚴重疾病以及盡管已實施了糖尿病自我管理教育，適當的血糖監測和有效劑量的包括胰島素在內的多種降糖藥物但仍難以達標的患者，可能 HbA1c<8% 作為靶標更為合適[46]。目前，較為有效的新型降糖藥包括：
2.2.1 鈉-葡萄糖協同轉運體 2 抑制劑（sodium - glucose cotransporter 2 inhibitor，SGLT-2i）
已知約 90% 的葡萄糖再吸收通常發生在 S1 段[49]，SGLT-2i 是一種新型的抗糖尿病藥物，對近端腎小管 S1 段的 SGLT-2 具有高度選擇性。抑制 SGLT-2 可增加尿中葡萄糖的排泄，降低血漿中的葡萄糖水平。除了降糖作用外，SGLT-2i 似乎還能降低血壓、體重和血漿尿酸水平[49]。因此，SGLT-2i 在 T2DM 患者中已被廣泛應用于二甲雙胍后的二線治療[50]。其中恩格列凈（empagliflozin）、卡格列凈（canagliflozin）和達格列凈（dapagliflozin）在歐洲和美國獲得批準。最近一項 meta 分析結果顯示，與其他 SGLT-2i 和安慰劑相比，恩格列凈在復合腎臟事件（肌酐或血尿素氮水平升高、eGFR 下降、腎功能衰竭或腎功能損害）方面的風險較低，同時導致 AKI 風險更低，而達格列凈則具有更高的復合腎臟事件風險[51]。2015 年《新英格蘭雜志》報道了達格列凈對伴有 CVD，且 eGFR≥30 mL/（min·1.73 m2）的 T2DM 患者心腎結局的影響，發現該藥物治療組非致命性卒中、非致命性心肌梗死和 CVD 死亡的主要復合終點發生率較低[52]。并發現對 eGFR≥30 mL/（min·1.73 m2）糖尿病患者有腎臟保護作用，進展至大量蛋白尿、血清肌酐水平加倍（eGFR≤45 mL/（min·1.73 m2）及腎替代治療開始風險均降低[53]。另外，CANVAS 研究顯示卡格列凈治療后能降低非致命性心肌梗死、非致命性卒中和心血管事件死亡以及蛋白尿進展風險以及腎臟復合終點（eGFR、腎臟替代治療開始和腎臟死亡）事件[54]。2019 年《新英格蘭雜志》再次報道了 T2DM 合并 CKD 患者中的腎臟事件臨床評估（CREDENCE）的研究結果，發現卡格列凈聯合 ACEI/ARB 能顯著降低腎臟復合硬終點（ESRD、血清肌酐倍增、腎臟或心血管死亡）的風險達 30%，能夠顯著降低到白蛋白尿水平（31%），延緩 eGFR 下降，并再次印證了心血管獲益，且不增加截肢風險[55]。其次，達格列凈抑制腎臟葡萄糖重吸收的能力隨著 GFR 的下降而降低，與腎功能正常或輕度受損的患者比較，CKD 3 期的 T2DM 患者在使用達格列凈治療后，尿糖的排泄率大約減少了 50%[56]。以往 Kohan 等[57]對 eGFR 30～60 mL/（min·1.73 m2）的中度腎功能損傷的糖尿病患者的長期研究中也發現，與安慰劑比較，達格列凈組并不能改善中度腎功能損傷的糖尿病患者血糖控制，但可減輕體重、控制血壓，而患者 GFR 在使用藥物第 1 周時出現下降，但是治療 104 周后趨于穩定，并且能夠減少患者蛋白尿。一項 2 期臨床試驗顯示，與安慰劑相比，達格列凈聯合 ACEI/ARB 治療可降低伴高血壓的 T2DM 患者蛋白尿風險，但 eGFR 呈下降趨勢[58]。使用達格列凈時，早期 eGFR 的下降可能與小劑量的降壓利尿作用及球管反饋有關[57]。以上結果提示，達格列凈對于晚期的 CKD 患者血糖影響并不明顯，而其是否能夠改善腎功能的喪失和蛋白尿的惡化仍需大規模的臨床試驗予以評估。
2.2.2 胰高血糖素樣肽-1 受體激動劑（glucagon - like peptide -1 receptor agonist，GLP-1RA）
胰高血糖素樣肽-1（glucagon - like peptide -1，GLP-1）是胃腸道黏膜 L 細胞分泌的一種腸促胰素。GLP-1 與靶器官（胰島 α 和 β 細胞、胃腸、肺、腦、腎臟、下丘腦、心血管）等特異受體相結合后發揮效應，如刺激胰島素合成和分泌，抑制 β 細胞凋亡、促進 β 細胞增殖，抑制胰高糖素的分泌等。GLP-1RA 可以促進 β 胰島細胞分泌胰島素[59]。GLP-1RA 是最新開發研制的另一類新型抗糖尿病藥物，包括利拉魯肽（liraglutide）、索瑪魯肽（sermaglutide）、阿必魯肽（albiglutide）、杜拉魯肽（dulaglutide）、艾塞那肽（exenatide）、他司魯泰（taspoglutide）、利西拉肽（lixisenatide）等[59]。2016 年 LEADER 研究顯示，利拉魯肽能夠降低伴有高 CVD 風險［eGFR 為 80 mL/（min·1.73 m2）］T2DM 患者心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中的綜合風險[60]。最近對 LEADER 研究中腎臟結局的分析顯示，利拉魯肽治療組患者腎死亡、血清肌酐水平翻倍、新發大量蛋白尿和 ESRD 的腎臟復合終點事件減少[61]。另外，SUSTAIN-6 研究提示，與安慰劑比較，索瑪魯肽治療后，伴有 CVD、CKD3 期或以上，或兩者兼有的 T2DM 患者，不僅其主要心臟不良反應的風險較低，同時新發腎病或現有腎病進展［包括大量蛋白尿、血清肌酐水平加倍、eGFR<45 mL/（min·1.73 m2）或需要腎臟替代治療］的風險也較低[62]。最近另一項研究發現，口服索瑪魯肽在降低 T2DM 患者 HbA1c 方面并不劣于皮下注射，且有降低體重的優勢，其安全性和耐受性與皮下注射利拉魯肽相似[63]。但最近有研究對索瑪魯肽口服安全性進行了一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，結果 3 183 例 T2DM 患者（年齡≥50 歲伴有 CVD 或 CKD，年齡≥60 歲伴有心血管風險），口服索瑪魯肽組心血管不良事件（因心血管原因死亡、非致命性心肌梗死或非致命性卒中）的發生率為 3.8%，并沒有特別優于安慰劑組（4.8%）[64]。提示口服索瑪魯肽對 DKD 腎臟保護作用仍需要進一步證實。另一方面，AWARD 最近的研究結果顯示在伴有中度至重度 CKD 的 T2DM 患者中，每周 1 次皮下注射杜拉魯肽，可產生與甘精胰島素類似的血糖控制作用，并能延緩 eGFR 下降[65]。提示杜拉魯肽在 T2DM 伴有中至重度 CKD 患者的血糖控制方面的有效與安全性。2019 年一項包括 24 個國家 371 個中心的杜拉魯肽臨床觀察，觀察對象為既往發生過心血管事件或心血管危險因素的 T2DM 患者，發現杜拉魯肽對伴有 CVD 或心血管危險因素的 T2DM 的中老年患者血糖控制有較好療效[66]。最新報道的 REWIND 研究結果，發現杜拉魯肽組患者新發大量蛋白尿、eGFR 下降以及腎臟替代治療的腎臟復合微血管事件較安慰劑組減少，提示杜拉魯肽在控制 T2DM 患者血糖的同時能帶來腎臟獲益[67]。
2.2.3 二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase -4，DPP-4）抑制劑
DPP-4 抑制劑也是一類新型的用于 T2DM 的口服降糖藥物。DPP-4 抑制劑抑制 DPP-4，減少 GLP-1 失活，增加 GLP-1 在體內的水平，從而發揮其調節血糖作用，發生低血糖或體重增加的風險較低，第一代藥物西格列汀（sitagliptin）于 2006 年在美國食品藥品管理局獲得批準使用[68]。目前研究表明 DPP-4 抑制劑有腎臟保護作用，并與降糖作用無關[69-70]。在全球上市的 DPP-4 抑制劑中，利格列汀（linagliptin）是唯一通過非腎途徑排泄藥物[71]，因此，在 CKD 狀態下不需要進行劑量調整[72-73]。而西格列汀、沙格列汀（saxagliptin）、阿格列汀（alogliptin）和 維格列汀（vildagliptin）主要通過腎臟排泄[72]，因此對于腎損傷患者需考慮劑量調整。最近 SAVOR-TIMI 53 研究發現，沙格列汀能明顯減少 T2DM 患者蛋白尿，但對 eGFR 或透析或腎移植等腎臟預后無明顯改善。而且沙格列汀的降蛋白作用與其對血糖控制的作用無關[74]。但類似的 TECOS 研究提示，西格列汀對 T2DM 患者蛋白尿沒有顯著性改變[75]。另外報道西格列汀不影響 T2DM 患者的腎血流動力學[76]。沙格列汀和西格列汀這兩種 DPP-4 抑制劑與 GLP-1RA，如利拉魯肽在對腎臟保護作用上呈現出不同效應，可能是因為利拉魯肽能夠誘導 GLP-1 信號達到藥理水平，而前兩者只將 GLP-1 提高到較高的生理水平[77]。另外一項有趣的研究發現，使用 DPP-4 抑制劑治療糖尿病可降低 AKI 的風險[78]。其次，與其他 DPP-4 抑制劑一樣，利格列汀在 DKD 患者中也表現出降糖效果和耐受性[79-80]，對合并高血壓和微量白蛋白尿的 T2DM 患者也同樣有效[81]。一項 meta 分析發現，利格列汀能夠顯著降低已接受了 DKD 標準治療（ARB 或 ACEI）的伴有大量蛋白尿的 DKD 患者的 UACR（32%）[82]。此外，利格列汀治療后患者腎臟不良事件的平均發生率顯著降低[83]。然而，由于這些基礎研究的目的不是評估腎臟預后，以上發現只是假設產生的。事實上，旨在研究利格列汀對降低 T2DM 早期患者蛋白尿效果的 MARLINA-T2DTM 臨床試驗結果顯示利格列汀只能使 UACR 顯著降低 6%[84]，其腎臟保護作用可能主要是通過其抗纖維化作用介導的。也有報道，利格列汀治療 4 周后可預防腎內皮功能受損[85]，改善微血管內皮功能[86]。最近的 CARMELINA 研究發現，在伴有高心血管和腎臟風險的 T2DM 患者常規治療中加用利格列汀，在減輕復合心血管結局并沒有優于安慰劑組，但利格列汀組患者蛋白尿進展（即從正常蛋白尿到微量或至大蛋白尿）較少，但是在腎臟復合終點結局方面與安慰劑組比較無明顯差別[87]。
2.3 血壓控制
糖尿病患者的血壓目標需要個體化，CVD（尤其是卒中）和蛋白尿風險較高的患者需要更嚴格的血壓控制[88-89]。最近一項研究將 ACCROD-BP 中符合 SPRINT 條件的參與者合并入 SPRINT 研究中，以討論強化血壓控制是否與 T2DM 相互作用，發現與標準治療［收縮壓<140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）］比較，對有 CVD 風險和 T2DM 患者強化血壓控制（收縮壓<120 mm Hg）后，CVD 死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、任何血管重建以及心力衰竭的綜合發生率降低，但與治療相關的不良事件也相對更高，而且強化血壓控制對 T2DM 患者和非 T2DM 患者 CVD 結局影響無差異[90]。一項包含有 45 個隨機對照試驗的 meta 分析顯示，將血壓≥140 mm Hg 的 T2DM 患者的收縮壓降至 130～140 mm Hg，全因死亡及 CVD 風險明顯減少，降至<130 mm Hg 后，卒中風險減少更為顯著。另外，收縮壓每降低 10 mm Hg 與視網膜病變和蛋白尿低風險相關[91]。2019 年 ADA 指南指出對于心血管風險較高（存在動脈粥樣硬化性 CVD 或 10 年動脈粥樣性硬化 CVD 風險>15%）的糖尿病和高血壓患者血壓若能安全達到控制目標<130/80 mm Hg，是較為合適的[89]，與 2017 年中國醫師協會腎臟內分會合制定的 DKD 患者血壓控制靶標一致[92]。對于低 CVD 風險（10 年動脈粥樣硬化 CVD 風險<15%）的糖尿病和高血壓患者，血壓控制目標為<140/90 mm Hg[89]。DKD 抗高血壓治療應根據患者血壓水平合理選擇單藥或聯合藥物治療。如血壓仍未達標，當患者 GFR≥30 mL/（min·1.73 m2）時，應加用噻嗪類利尿劑，當 GFR<30 mL/（min·1.73 m2）時，應加用袢利尿劑，并注意監測腎功能和血鉀水平[89]。
ACEI 和 ARB 可阻止 CKD 患者的蛋白尿進展的作用在 Collaborative（卡托普利）、RENAAL（氯沙坦）、IRMA（厄貝沙坦）和 IDNT（厄貝沙坦）這 4 個經典研究中均得到證實[93-96]。ACEI 和 ARB 在減少早期和進展期 DKD 患者蛋白尿和腎臟保護作用上無明顯差異[97-99]。另外，適當控制無蛋白尿的糖尿病患者可以預防蛋白尿和 CKD 的發生。ROADMAP 研究結果表明，奧美沙坦可延緩 T2DM 患者微量白蛋白尿的發生[100]。在 ADVANCE 研究中，使用培哚普利和吲達帕胺治療的糖尿病患者，DKD 的新發或進展，以及微量白蛋白尿的新發都有所降低[101]。然而，最近發表的一項 meta 分析顯示，與其他抗高血壓藥物相比，用 ACEI/ARB 治療糖尿病高血壓患者（主要無蛋白尿患者）在 ESRD 進展方面沒有明顯的腎臟益處[102]。2018 年 ADA 建議，無蛋白尿的高血壓糖尿病患者的治療可采用 ACEI/ARB、二氫吡啶鈣通道阻滯劑以及噻嗪類利尿劑[103]。對于無蛋白尿、無高血壓的糖尿病患者，不推薦使用 RAS 抑制劑以預防 DKD 發生[101]。ACEI 和 ARB 的聯用在 ONTARGET 及 VA NEPHROND 研究中都顯示有發生腎功能不全、AKI 和高血鉀的風險，因此不建議聯合使用[39, 104]，另一項聯合使用阿利吉侖（一種腎素抑制劑）和 ARB 或 ACEI 的 ALTTUDE 研究結果也表明會導致主要的 CVD 和腎臟不良事件，因此也不推薦使用[105]。
2.4 調節血脂
DKD 患者存在明顯的血脂異常，包括高膽固醇與高甘油三脂（triglycerides，TG）。雖然近年來對降脂藥治療 DKD 患者有不同認識，如有觀點認為降脂藥可降低 CVD 風險，對腎臟預后有待證實[106]，但由于血脂異常與 DKD 進展密切相關，因此，調節血脂仍然是目前治療 DKD 的重要舉措[107]。2019 年 ADA 指南指出，他汀類藥物控制低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）達標是治療糖尿病并發高脂血癥的首要選擇。另外，該指南進一步明確了 DKD 高血脂治療靶標：① 糖尿病患者無論是否伴 CVD，當年齡>40 歲，并有 1 個以上 CVD 危險因素者，以及 LDL-C≥100 mg/dL 或具有多個 CVD 危險因素者，建議在生活方式干預的基礎上使用他汀類藥物。② 不伴有 CVD 的糖尿病患者，治療靶標值是 LDL-C<100 mg/dL（2.6 mmol/L），伴有 CVD 的糖尿病患者，應使用最大劑量的他汀類藥物，使 LDL-C<70 mg/dL（1.8 mmol/L）。如未達標，可考慮降低 LDL-C 水平至基線下 30%～40% 為目標。③ 降低 TG 的靶標是<150 mg/dL（1.7 mmol/L），男性 HDL-C>40 mg/dL（1.0 mmol/L），女性 HDL-C>50 mg/dL（1.3 mmol/L）[89]。
目前研究表明，對于 DKD 患者他汀類藥物治療越早越好[108]，可以改善蛋白尿和 GFR 的喪失[109]，他汀類藥物（主要是阿托伐他汀）對腎臟［GFR>30 mL/（min·1.73 m2）］和心臟（有無 CVD）都有益處[110-112]，尤其是對糖尿病患者[113]。另外，如果最大耐受劑量的他汀類藥物（阿托伐他汀或瑞舒伐他汀）治療未達標，可考慮聯用他汀和其他降脂藥物[89]。最近研究表明依折麥布和前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶9抑制劑（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitor，PCSK9-i）能夠降低 LDL-C 水平，2015 年的 IMPROVE-IT 研究顯示，與單用辛伐他汀比較，他汀和依折麥布的聯用可以降低糖尿病患者 LDL-C 水平，CVD 獲益[114]。2017 年，包括有 27 564 例高 CVD 風險的患者的 FOURIER 研究發現，evolocumab（一種 PCSK9-i）與他汀類藥物聯用時，能明顯降低糖尿病伴動脈粥樣硬化性 CVD 患者的 LDL-C 水平[115]。最近 Alirocumab 和 evolocumab 研究表明，PCSK9-i 可作為最大限度耐受他汀類藥物治療的聯合用藥，也可用于包括糖尿病患者在內的他汀類藥物耐受不良的患者[115-116]，甚至 DKD-ESRD 透析患者[117]。
另外，有研究發現瑞舒伐他汀（而非阿托伐他汀）可降低 DKD 血透患者致命性和非致命性心臟事件的風險[118]。但現有的數據表明，降低 LDL-C 有助于預防 CKD 患者和腎移植受者的主要動脈粥樣硬化事件，但不利于需要透析的患者[119]，而新型降脂藥物也仍待進一步研究。總之，對于 DKD 患者，降脂治療，特別是有效降低 LDL-C 水平對延緩 DKD 進展具有積極作用。
3 結語
DKD 是糖尿病主要并發癥，在糖尿病患者中發生率占 20%～40%，晚期 1/3 患者可進入尿毒癥，嚴重危害人們健康。近年來國內外對 DKD 發病機制與治療開展了深入研究與探討，并取得了一定成績。本文綜述了 DKD 臨床研究的最新進展，介紹了 DKD 及無蛋白尿 DKD 最新定義與機制，并重點從控制血糖、控制血壓、調節血脂 3 個公認治療 DKD 有效措施的角度，對相關的新型藥物臨床研究進展進行了詳細介紹。這些新藥物對延緩 DKD 進展提供了有益幫助，但它們對 DKD 遠期療效、副作用，特別是新型降糖藥物對 DKD 大量蛋白尿及腎臟遠期保護作用仍需要進一步循證醫學證實。