病例介紹　患兒，女，8 月齡，因“至今 8 個月豎頭不穩”，于 2017 年 4 月 16 日收入湖北省第三人民醫院。患兒系第 1 胎第 1 產，足月剖宮產，出生時體質量 3.7 kg，產時無窒息產傷，新生兒期無持續性黃疸、驚厥等特殊病史。患兒父母非近親結婚，身體健康，無家族遺傳病史。入院時患兒反應差，不能追視，不能與人目光對視，偶有無意識發聲，頭控差，俯臥位抬頭 45° 左右，不能維持較長時間，胸部不能抬離床面，不能完成肘支撐，不會翻身，雙手無主動抓握，不能過中線活動。入院體格檢查（查體）：體溫 36.5 ℃，呼吸 32 次/min，脈搏 131 次/min，身長 73 cm，體質量 11.6 kg；神志清楚，反應遲鈍；頭圍 47.3 cm，前囟 1.5 cm×1.5 cm；雙眼斜視，有水平眼震，不能與人目光對視，不能追視；心肺腹部無異常；軀干及四肢肌張力較低，肌力Ⅲ級，手足 6 指（趾）畸形（圖1）；俯臥位抬頭 45° 左右，不會翻身，不能獨坐，雙手無主動抓握，不能過中線活動，無意識發聲，降落傘反射（+），拉起反射（+），膝反射未引出，雙踝陣攣（–）。入院診斷：Joubert 綜合征。入院后行相關檢查暫未發現心、肝、腎、眼等臟器并發癥。

圖1 患兒手足6指（趾）畸形

a. 左手；b. 右手；c. 左足；d. 右足

圖選項

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頭顱 MRI 示（圖2）：小腦蚓部發育欠佳，兩半球間見線樣裂隙，第四腦室稍擴大，后部呈尖角狀與其后裂隙相連；橋腦中腦交界處呈磨牙狀改變；枕大池稍大，向前呈尖角狀與小腦裂隙相連，與第四腦室一起形成高腳酒杯征；雙側側腦室稍大；額顳部腦外間隙稍寬；外側裂寬。

圖2 患兒頭顱MRI像

a. 軸位 T1 加權像，示雙側小腦上腳增粗延長呈“磨牙征”；b. 軸位 T2 加權像，示“磨牙征”更典型；c. 軸位 T2 加權像，示小腦蚓發育不良，小腦半球間呈“中線裂征”；d. 軸位 T2 加權像，示枕大池向前呈尖角狀與小腦半球裂隙相連，與第四腦室一起形成“高腳酒杯征”；e. 矢狀位 T1 加權像，示小腦上腳增粗，與腦干近于垂直；f. 矢狀位 T1 加權像，示第四腦室擴大變形，第四腦室上部頂凸，上帆后移

圖選項

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基因檢測結果示：受檢人 C5orf42 基因有 3 個雜合突變，分別是：① c.8852_8855del（缺失），導致氨基酸改變 p.R2952Cfs*17（移碼突變）。經家系驗證分析，受檢人之父該位點無變異，受檢人之母該位點雜合變異。② c.7351G>A（編碼區第 7351 號核苷酸由鳥嘌呤變為腺嘌呤），導致氨基酸改變 p.V24511（第 2451 號氨基酸由纈氨酸變異為異亮氨酸），為錯義突變。經家系驗證分析，受檢人之父該位雜合變異，受檢人之母該位點無變異。③ c.2315T>C（編碼區第 2315 號核苷酸由胸腺嘧啶變異為胞嘧啶），導致氨基酸改變 p.L772P（第 772 號氨基酸由亮氨酸變異為脯胺酸），為錯義突變。經家系驗證分析，受檢人之父該位雜合變異，受檢人之母該位點無變異。見表1。

表1 患兒C5orf42基因檢測結果

表選項

下載CSV

治療方法：包括常規藥物（神經營養）治療和綜合康復訓練治療，康復治療師按治療處方實施一對一的康復訓練，注意治療的強度及患兒精神情況。具體如下：① 藥物治療：單唾液酸四己神經節苷脂鈉注射液（商品名：申捷）20 mg，肌肉注射，1 次/d，每周注射 5 次，周六、周日休息（共 2 d），15 針為 1 個療程，1 個療程注射完后休息 7 d，進行下一療程注射，連續注射 6 個療程。② 頭皮針治療：取穴神庭、頭維（雙側）、百會和四神聰，以及雙側顳三針（耳尖直上 2 寸為第 1 針，在第 1 針水平前后各旁開 1 寸為第 2、3 針）和腦三針（雙腦空、腦戶）。選用 0.25 mm×25.00 mm 針灸針，百會、四神聰向前平刺，神庭、頭維向后平刺，顳三針、腦三針向下平刺，前神聰和神庭穴針刺時注意針刺深度避開前囟，針刺 1 次/d，每周 5 次，每周六、周日休息（共 2 d），每次留針 40 min，治療 6 個月。③ 運動療法：采用 Bobath 法，包括：A. 頭控訓練：仰臥位抱球姿勢訓練、仰臥位拉起頭抗重力訓練、治療師腿上坐位頭抗重力訓練、治療師腿上俯臥位抬頭訓練和 Bobath 球上俯沖促通脊柱伸展訓練。B. 翻身訓練：仰、俯臥位骨盆控制翻身訓練。以上治療 1 次/d，每周 5 次，每周六、周日休息（共 2 d），每次治療 40 min，治療 6 個月。④ 核心力量訓練：A. 滾筒刺激腰背部訓練：患兒仰臥于滾筒上，治療師通過加壓旋轉等手法對脊柱深部感受器的刺激，促進腰背部肌群的收縮。B. 患兒俯臥于 Bobath 球上，治療師用胸腹部低壓住患兒下肢，雙手托住胸腹部，輔助患兒進行主動抬頭、挺胸、伸腰，訓練患兒腰背部力量。以上治療 1 次/d，每周 5 次，每周六、周日休息（共 2 d），每次治療 15 min，治療 6 個月。⑤ 物理因子治療：A. 經顱磁治療儀治療（HX-C3，北京華星康泰科技發展有限公司）；B. 腦電仿生電刺激儀治療（KJ-10000，徐州科健醫療電子設備有限公司）：部位取兩側耳后乳突處；C. 數碼經絡導頻儀治療（KJ-9000A，徐州科健醫療電子設備有限公司）：部位取雙側曲池、手三里、血海、足三里。以上治療 1 次/d，每周 5 次，每周六、周日休息（共 2 d），每次治療 20 min，治療 6 個月。

患兒治療前粗大運動功能測試量表（Gross Motor Function Measure，GMFM-88）（A 能區）評分為 13 分，能區百分比為 25.49%。治療 6 個月后，患兒可水平追視，與親人有目光對視，頭控可，俯臥位抬頭 90°，能夠維持數分鐘，肘支撐能夠維持 10 s 左右，雙手偶可主動抓握，能過中線活動，能從仰臥位翻至俯臥位，從俯臥位翻至仰臥位，能弓背坐數秒。評價結果：GMFM-88（A 能區）為 32 分，能區百分比為 62.75%。患兒于 2017 年 10 月 25 日出院。

討論　Joubert 綜合征是一種極為罕見的顱腦先天發育畸形的常染色體隱形遺傳性疾病，男性多見，男女比例為 3∶2^[1]，發病率為 1∶800 00～1∶100 000，目前全世界報道該病例 200 余例，國內報道該病例 20 余例^[2]。本病 1969 年由 Joubert 等^[3]首次報道，因此命名為 Joubert 綜合征。1977 年由 Boltshauser 等^[4]報道該病例 3 例。隨著醫學發展以及對本病的認識提高，國內報道該病例逐漸增加。

本例患兒目前相關檢查暫未發現心、肝、腎、眼等臟器并發癥，頭顱 MRI 顯示有典型的“磨牙征”，基因檢測顯示 C5orf42 基因有 3 個雜合突變，豎頭差、不會翻身、不能獨坐、語言、智力等發育遲緩，肌力、肌張力均降低，有眼球震顫、多指畸形，符合臨床上廣泛采取的診斷標準，故診斷為 Joubert 綜合征。已知與本病有關的基因位點有 9q34.3、11p12-q13.3 和 6q23^[5]，不排除其他有關位點，有關致病基因 19 種^[6]：NPHP1、CEP290、AHI1、TMEM67（MKS3）、RPGRIP1L、CC2D2A、ARL13B、INPPSE、OFD1、TMEM216、KIF7、TCN1、TCN2、TMEM237、CEP41、TMEM138、TMEM231、C5orf42、TCTN3。該病病理特征主要是先天性小腦蚓發育不良或缺失，腦橋、中腦連接部及延髓尾端發育不良，小腦上腳交叉異常等^[7]；臨床主要表現為新生兒期短暫發作性呼吸過度或暫停，兒童期主要表現為不同程度發育遲緩，肌張力減退，共濟失調，眼球震顫或斜視^[8]，還可合并胼胝體發育不全、小頭畸形、先天性心臟病、多指（趾）畸形、多囊腎、舌突出、腦膜膨出等疾病^[9]，合并視網膜疾病約占 50%，多囊腎約占 30%，多指（趾）畸形約占 15%^[10]。有報道提出患兒臨床表現不一致，可能是遺傳的不均一性所致。影像學特征主要表現為“磨牙征”“中線裂征”“蝙蝠翼征”“三角征”^[11]。大多數文獻報道“磨牙征”是診斷本病的必要條件，此外，該病其他表現包括大腦皮質發育不良、灰質異位等^[12]，6%～10% 存在胼胝體發育不良，6%～20% 顯示腦萎縮所致側腦室中度擴大。近年，產前超聲診斷 Joubert 綜合征的報道日漸增多，可見將產前超聲與 MRI 檢查相結合對其開展早期診斷具有重要臨床意義。

目前國內外尚未見對本病的特效治療方法，主要開展的是針對患兒的康復訓練。中醫認為本病屬于“五遲”“五軟”“痿癥”等范疇，治宜醒腦開竅，舒筋通絡。古人云“兒之初生有病，亦為胎弱、胎毒二者矣”，先天不足，后天失養，五臟精氣不能上榮元神之府導致髓海失充，病位在頭。頭皮針治療是針刺治療的重要方法之一，以上穴位的選擇是根據中醫理論結合大腦皮質功能的頭皮投射區確定的，可增強大腦皮質血供，修復受損神經元或促進其再生，進而使腦部受損區域功能得以恢復改善肢體功能；功能訓練可以對患兒僅存功能加以改善，通過反復的訓練和刺激能夠使患兒建立及發展為正常運動模式，同時糾正其異常姿勢及反射。本研究根據文獻[13]中的經驗和方法對患兒開展了相關治療，通過 6 個月的治療，綜合康復治療對該患兒有一定療效，治療前 GMFM 評分為 13 分，能區百分比為 25.49%，治療后 GMFM 評分為 32 分，能區百分比為 62.75%，GMFM 評分顯著提高，其豎頭及翻身能力明顯改善。

Joubert 綜合征的預后差異較大，平均死亡年齡為 7.2 歲，其中大部分在新生兒期由于呼吸系統并發癥死亡。Doherty^[14]建議每年進行血生化檢查、眼底檢查、心肝腎等重要臟器的彩色多普勒超聲檢查等，盡早發現并治療并發癥，根據個體需要監測阻塞性和中樞性呼吸暫停。Joubert 綜合征患兒對麻醉藥品非常敏感，甚至可能導致呼吸抑制，要慎用^[15]。羅冠君等^[16]采用針灸治療本病取得了一定效果，但仍需開展進一步研究。本例患兒經 6 個月綜合康復訓練治療，豎頭、翻身能力有所提高，但仍不具備日常活動能力，還需繼續追蹤及隨訪，并需長期監測患兒的智力、認知和生長發育情況。

病例介紹　患兒，女，8 月齡，因“至今 8 個月豎頭不穩”，于 2017 年 4 月 16 日收入湖北省第三人民醫院。患兒系第 1 胎第 1 產，足月剖宮產，出生時體質量 3.7 kg，產時無窒息產傷，新生兒期無持續性黃疸、驚厥等特殊病史。患兒父母非近親結婚，身體健康，無家族遺傳病史。入院時患兒反應差，不能追視，不能與人目光對視，偶有無意識發聲，頭控差，俯臥位抬頭 45° 左右，不能維持較長時間，胸部不能抬離床面，不能完成肘支撐，不會翻身，雙手無主動抓握，不能過中線活動。入院體格檢查（查體）：體溫 36.5 ℃，呼吸 32 次/min，脈搏 131 次/min，身長 73 cm，體質量 11.6 kg；神志清楚，反應遲鈍；頭圍 47.3 cm，前囟 1.5 cm×1.5 cm；雙眼斜視，有水平眼震，不能與人目光對視，不能追視；心肺腹部無異常；軀干及四肢肌張力較低，肌力Ⅲ級，手足 6 指（趾）畸形（圖1）；俯臥位抬頭 45° 左右，不會翻身，不能獨坐，雙手無主動抓握，不能過中線活動，無意識發聲，降落傘反射（+），拉起反射（+），膝反射未引出，雙踝陣攣（–）。入院診斷：Joubert 綜合征。入院后行相關檢查暫未發現心、肝、腎、眼等臟器并發癥。

圖1 患兒手足6指（趾）畸形

a. 左手；b. 右手；c. 左足；d. 右足

圖選項

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頭顱 MRI 示（圖2）：小腦蚓部發育欠佳，兩半球間見線樣裂隙，第四腦室稍擴大，后部呈尖角狀與其后裂隙相連；橋腦中腦交界處呈磨牙狀改變；枕大池稍大，向前呈尖角狀與小腦裂隙相連，與第四腦室一起形成高腳酒杯征；雙側側腦室稍大；額顳部腦外間隙稍寬；外側裂寬。

圖2 患兒頭顱MRI像

a. 軸位 T1 加權像，示雙側小腦上腳增粗延長呈“磨牙征”；b. 軸位 T2 加權像，示“磨牙征”更典型；c. 軸位 T2 加權像，示小腦蚓發育不良，小腦半球間呈“中線裂征”；d. 軸位 T2 加權像，示枕大池向前呈尖角狀與小腦半球裂隙相連，與第四腦室一起形成“高腳酒杯征”；e. 矢狀位 T1 加權像，示小腦上腳增粗，與腦干近于垂直；f. 矢狀位 T1 加權像，示第四腦室擴大變形，第四腦室上部頂凸，上帆后移

圖選項

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基因檢測結果示：受檢人 C5orf42 基因有 3 個雜合突變，分別是：① c.8852_8855del（缺失），導致氨基酸改變 p.R2952Cfs*17（移碼突變）。經家系驗證分析，受檢人之父該位點無變異，受檢人之母該位點雜合變異。② c.7351G>A（編碼區第 7351 號核苷酸由鳥嘌呤變為腺嘌呤），導致氨基酸改變 p.V24511（第 2451 號氨基酸由纈氨酸變異為異亮氨酸），為錯義突變。經家系驗證分析，受檢人之父該位雜合變異，受檢人之母該位點無變異。③ c.2315T>C（編碼區第 2315 號核苷酸由胸腺嘧啶變異為胞嘧啶），導致氨基酸改變 p.L772P（第 772 號氨基酸由亮氨酸變異為脯胺酸），為錯義突變。經家系驗證分析，受檢人之父該位雜合變異，受檢人之母該位點無變異。見表1。

表1 患兒C5orf42基因檢測結果

表選項

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治療方法：包括常規藥物（神經營養）治療和綜合康復訓練治療，康復治療師按治療處方實施一對一的康復訓練，注意治療的強度及患兒精神情況。具體如下：① 藥物治療：單唾液酸四己神經節苷脂鈉注射液（商品名：申捷）20 mg，肌肉注射，1 次/d，每周注射 5 次，周六、周日休息（共 2 d），15 針為 1 個療程，1 個療程注射完后休息 7 d，進行下一療程注射，連續注射 6 個療程。② 頭皮針治療：取穴神庭、頭維（雙側）、百會和四神聰，以及雙側顳三針（耳尖直上 2 寸為第 1 針，在第 1 針水平前后各旁開 1 寸為第 2、3 針）和腦三針（雙腦空、腦戶）。選用 0.25 mm×25.00 mm 針灸針，百會、四神聰向前平刺，神庭、頭維向后平刺，顳三針、腦三針向下平刺，前神聰和神庭穴針刺時注意針刺深度避開前囟，針刺 1 次/d，每周 5 次，每周六、周日休息（共 2 d），每次留針 40 min，治療 6 個月。③ 運動療法：采用 Bobath 法，包括：A. 頭控訓練：仰臥位抱球姿勢訓練、仰臥位拉起頭抗重力訓練、治療師腿上坐位頭抗重力訓練、治療師腿上俯臥位抬頭訓練和 Bobath 球上俯沖促通脊柱伸展訓練。B. 翻身訓練：仰、俯臥位骨盆控制翻身訓練。以上治療 1 次/d，每周 5 次，每周六、周日休息（共 2 d），每次治療 40 min，治療 6 個月。④ 核心力量訓練：A. 滾筒刺激腰背部訓練：患兒仰臥于滾筒上，治療師通過加壓旋轉等手法對脊柱深部感受器的刺激，促進腰背部肌群的收縮。B. 患兒俯臥于 Bobath 球上，治療師用胸腹部低壓住患兒下肢，雙手托住胸腹部，輔助患兒進行主動抬頭、挺胸、伸腰，訓練患兒腰背部力量。以上治療 1 次/d，每周 5 次，每周六、周日休息（共 2 d），每次治療 15 min，治療 6 個月。⑤ 物理因子治療：A. 經顱磁治療儀治療（HX-C3，北京華星康泰科技發展有限公司）；B. 腦電仿生電刺激儀治療（KJ-10000，徐州科健醫療電子設備有限公司）：部位取兩側耳后乳突處；C. 數碼經絡導頻儀治療（KJ-9000A，徐州科健醫療電子設備有限公司）：部位取雙側曲池、手三里、血海、足三里。以上治療 1 次/d，每周 5 次，每周六、周日休息（共 2 d），每次治療 20 min，治療 6 個月。

患兒治療前粗大運動功能測試量表（Gross Motor Function Measure，GMFM-88）（A 能區）評分為 13 分，能區百分比為 25.49%。治療 6 個月后，患兒可水平追視，與親人有目光對視，頭控可，俯臥位抬頭 90°，能夠維持數分鐘，肘支撐能夠維持 10 s 左右，雙手偶可主動抓握，能過中線活動，能從仰臥位翻至俯臥位，從俯臥位翻至仰臥位，能弓背坐數秒。評價結果：GMFM-88（A 能區）為 32 分，能區百分比為 62.75%。患兒于 2017 年 10 月 25 日出院。

討論　Joubert 綜合征是一種極為罕見的顱腦先天發育畸形的常染色體隱形遺傳性疾病，男性多見，男女比例為 3∶2^[1]，發病率為 1∶800 00～1∶100 000，目前全世界報道該病例 200 余例，國內報道該病例 20 余例^[2]。本病 1969 年由 Joubert 等^[3]首次報道，因此命名為 Joubert 綜合征。1977 年由 Boltshauser 等^[4]報道該病例 3 例。隨著醫學發展以及對本病的認識提高，國內報道該病例逐漸增加。

本例患兒目前相關檢查暫未發現心、肝、腎、眼等臟器并發癥，頭顱 MRI 顯示有典型的“磨牙征”，基因檢測顯示 C5orf42 基因有 3 個雜合突變，豎頭差、不會翻身、不能獨坐、語言、智力等發育遲緩，肌力、肌張力均降低，有眼球震顫、多指畸形，符合臨床上廣泛采取的診斷標準，故診斷為 Joubert 綜合征。已知與本病有關的基因位點有 9q34.3、11p12-q13.3 和 6q23^[5]，不排除其他有關位點，有關致病基因 19 種^[6]：NPHP1、CEP290、AHI1、TMEM67（MKS3）、RPGRIP1L、CC2D2A、ARL13B、INPPSE、OFD1、TMEM216、KIF7、TCN1、TCN2、TMEM237、CEP41、TMEM138、TMEM231、C5orf42、TCTN3。該病病理特征主要是先天性小腦蚓發育不良或缺失，腦橋、中腦連接部及延髓尾端發育不良，小腦上腳交叉異常等^[7]；臨床主要表現為新生兒期短暫發作性呼吸過度或暫停，兒童期主要表現為不同程度發育遲緩，肌張力減退，共濟失調，眼球震顫或斜視^[8]，還可合并胼胝體發育不全、小頭畸形、先天性心臟病、多指（趾）畸形、多囊腎、舌突出、腦膜膨出等疾病^[9]，合并視網膜疾病約占 50%，多囊腎約占 30%，多指（趾）畸形約占 15%^[10]。有報道提出患兒臨床表現不一致，可能是遺傳的不均一性所致。影像學特征主要表現為“磨牙征”“中線裂征”“蝙蝠翼征”“三角征”^[11]。大多數文獻報道“磨牙征”是診斷本病的必要條件，此外，該病其他表現包括大腦皮質發育不良、灰質異位等^[12]，6%～10% 存在胼胝體發育不良，6%～20% 顯示腦萎縮所致側腦室中度擴大。近年，產前超聲診斷 Joubert 綜合征的報道日漸增多，可見將產前超聲與 MRI 檢查相結合對其開展早期診斷具有重要臨床意義。

目前國內外尚未見對本病的特效治療方法，主要開展的是針對患兒的康復訓練。中醫認為本病屬于“五遲”“五軟”“痿癥”等范疇，治宜醒腦開竅，舒筋通絡。古人云“兒之初生有病，亦為胎弱、胎毒二者矣”，先天不足，后天失養，五臟精氣不能上榮元神之府導致髓海失充，病位在頭。頭皮針治療是針刺治療的重要方法之一，以上穴位的選擇是根據中醫理論結合大腦皮質功能的頭皮投射區確定的，可增強大腦皮質血供，修復受損神經元或促進其再生，進而使腦部受損區域功能得以恢復改善肢體功能；功能訓練可以對患兒僅存功能加以改善，通過反復的訓練和刺激能夠使患兒建立及發展為正常運動模式，同時糾正其異常姿勢及反射。本研究根據文獻[13]中的經驗和方法對患兒開展了相關治療，通過 6 個月的治療，綜合康復治療對該患兒有一定療效，治療前 GMFM 評分為 13 分，能區百分比為 25.49%，治療后 GMFM 評分為 32 分，能區百分比為 62.75%，GMFM 評分顯著提高，其豎頭及翻身能力明顯改善。

Joubert 綜合征的預后差異較大，平均死亡年齡為 7.2 歲，其中大部分在新生兒期由于呼吸系統并發癥死亡。Doherty^[14]建議每年進行血生化檢查、眼底檢查、心肝腎等重要臟器的彩色多普勒超聲檢查等，盡早發現并治療并發癥，根據個體需要監測阻塞性和中樞性呼吸暫停。Joubert 綜合征患兒對麻醉藥品非常敏感，甚至可能導致呼吸抑制，要慎用^[15]。羅冠君等^[16]采用針灸治療本病取得了一定效果，但仍需開展進一步研究。本例患兒經 6 個月綜合康復訓練治療，豎頭、翻身能力有所提高，但仍不具備日常活動能力，還需繼續追蹤及隨訪，并需長期監測患兒的智力、認知和生長發育情況。